Résumé des Caractéristiques du Produit

Estradiol ............................................................................... 50,00 microgrammes/24heures

Acétate d’estradiol..................................................................................................... 12,40 mg

Souple, flexible de couleur blanchâtre. Le diamètre externe est de 56 mm et le diamètre transversal est de 7,6 mm.

FEMRING est indiqué comme traitement hormonal substitutif pour soulager les symptômes de déficit en oestrogènes (vasomoteurs et uro-génitaux) chez la femme ménopausée et hystérectomisée.

L’expérience de ce traitement chez les femmes de plus de 65 ans est limitée.

L’anneau est à insérer dans le tiers supérieur du vagin et doit rester en place pendant trois mois.

Toutes les instructions pour la mise en place et le retrait de l’anneau sont décrites dans la notice. L’anneau peut être mis en place et retiré sans contrôle médical.

· Après lavage et séchage minutieux des mains, retirer femring de son enveloppe;

· La patiente doit être détendue et confortablement installée, debout avec un pied sur une chaise ou allongée sur le dos, les genoux fléchis et écartés;

· A l’aide du pouce et de l’index, appuyer de part et d’autre de l’anneau. Il peut être plus facile de mettre l’anneau en place en le tordant pour qu’il prenne la forme d’un huit;

· L’extrémité comprimée de l’anneau doit être placée dans l’ouverture du vagin puis poussée doucement à l’intérieur avec l’index , en haut vers l’arrière inférieur, aussi loin que possible. Si la patiente éprouve une gêne, l’anneau n’a probablement pas été introduit suffisamment loin dans le vagin. On doit alors le pousser aussi loin que possible dans le vagin avec l’index ;

La position exacte de femring n’est pas essentielle tant que celui-ci est placé dans le tiers supérieur du vagin.

· Se laver et se sécher les mains minutieusement. La patiente doit être détendue et confortablement installée, debout avec un pied sur une chaise ou allongée sur le dos, les genoux fléchis et écartés ;

· Envelopper l’anneau usagé dans un mouchoir en papier et le jeter à la poubelle ; ne pas le jeter dans les toilettes ;

Après trois mois, si la patiente oublie de retirer FEMRING, l’efficacité du produit n’est plus assurée. Il doit être retiré dès que possible et un autre anneau doit immédiatement être mis en place pour continuer le traitement.

L’anneau peut être expulsé du vagin ou bouger, en particulier lors des efforts de défécation. En cas de constipation, l’anneau peut être retiré avant la selle. L’anneau peut être également retiré avant des rapports sexuels. Dans tous les cas, il sera réinséré dès que possible.

· Antécédents d’accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou d’accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (par ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, jusqu’à normalisation des tests hépatiques ;

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptés à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant.

Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué régulièrement chez les femmes traitées par THS.

Si l’une des affections suivantes survient, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par FEMRING 50 µg/24 heures, en particulier :

· Antécédents ou présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;

· Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: hérédité au premier degré de cancer du sein) ;

Des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par des estrogènes seuls ou par des estrogéno-progestatifs (voir rubrique 4.8. Effets Indésirables). Cette augmentation du risque s’accroît avec la durée du traitement et semble revenir à la normale de manière progressive au cours des 5 années qui suivent l’arrêt du traitement.

Chez les femmes utilisant une association estro-progestative, ce risque est identique voire supérieur à celui retrouvé chez les femmes utilisant des estrogènes seuls.

Chez les patientes hystérectomisées, l’utilisation d’associations estro-progestatives n’est pas recommandée, sauf en cas d’endométriose connue.

Cette augmentation du risque a été le plus souvent observée chez des femmes minces ou ayant un poids normal plutôt que chez des femmes obèses.

Chez les femmes utilisant un THS et présentant un cancer du sein, le nombre de métastases extramammaires est moins important que chez celles n’ayant pas pris de THS. Chez ces femmes, une meilleure survie ainsi que des caractéristiques moins agressives de la tumeur ont été observées par rapport aux femmes n’ayant pas pris de THS.
L’augmentation de risque de survenue d’un cancer du sein lors de la prise d’un THS pourrait être due à un diagnostic plus précoce, un effet propre du THS ou la combinaison de ces deux facteurs.

Le THS est associé à un risque accru d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Les études ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non utilisatrices, ce qui correspond à 1 à 2 cas supplémentaires d'accidents thrombo-emboliques veineux pour 10000 années-femmes. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.

Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques sont : antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m2), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux. Les antécédents personnels ou familiaux d’accidents thrombo-emboliques ou d’avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d’éliminier toute thrombophilie sous-jascente. Chez ces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée jusqu’à ce qu’une évaluation précise des facteurs thromboemboliques soit réalisée ou qu’un traitement anticoagulant soit instauré. Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être réévalué avec précaution.

Le risque d'accident thrombo-embolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d’immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d’intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.
En cas d’immobilisation prolongée ou en cas d’intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée au moins 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé au patient de consulter immédiatement son médecin.

Chez les femmes ménopausées présentant une atteinte coronarienne, les effets à long terme des estrogènes sur l’incidence de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires ne sont pas connus.

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillés ;

Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent également être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants des principes actifs de FEMRING.

· Chez des femmes présentant une hypertriglycéridémie congénitale, de rares mais importantes élévations des triglycérides ont été observées sous estrogénothérapie, pouvant être responsables de pancréatites ou d’autres complications.

· Les estrogènes augmentent la thyroglobuline (TBG) entrainant une augmentation des hormones thyroïdiennes circulantes (mesures de la PBI ou iode protéique plasmatique, des taux de T3 et de T4 par dosages rodioimmunologiques).

· La fixation de T3 sur une résine échangeuse d’ions est diminuée, se traduisant par une augmentation de la TBG. Les concentrations plasmatiques de T3 et de T3 libres sont inchangées. Les taux d’autres protéines plasmatiques telles que la CBG (corticoïd-binding-globulin ou transcortine) ou la SHBG (sex-hormone-binding-protéin) peuvent être augmentés, entraînant respectivement une augmentation des corticoïdes et des hormones stéroïdiennes. La concentration d’hormone libre ou biologiquement active reste inchangée. D’autres protéines plasmatiques peuvent également augmenter: angiotensinogène, "-1 antitrypsine, céruloplasmine.

· Certaines femmes dont le vagin est court et étroit suite à une intervention chirurgicale, dû à un prolapsus utéro-vaginal sévère ou à une atrophie vaginale grave peuvent avoir des difficultés à conserver l’anneau en place.

L’effet estrogénique peut être diminué en cas d’association à des médicaments inducteurs des systèmes enzymatiques microsomiaux hépatiques (cytochrome P450) comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazepine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, nevirapine, efavirenz), ces médicaments accélérant en effet le métabolisme des estrogènes.

Le Ritonavir et le nelfinavir, puissants inhibiteurs enzymatiques, ont par contre des propriétés inductrices quand ils sont utilisés en association avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à la base de plantes contenant du millepertuis ou l’Hypericum Perforatum (Herbe de Saint Jean) peuvent majorer le métabolisme des estrogènes.

Par voie vaginale, l’effet de premier passage hépatique peut être évité. De ce fait, l’administration vaginale d’estrogènes pourrait être moins concerné que les hormones administrées par voie orale par les médicaments inducteurs des systèmes enzymatiques hépatiques.

L’augmentation du métabolisme des estrogènes peut entraîner une diminution de l’effet clinique.

En cas de traitement local pour une infection vaginale, l’anneau peut être laissé en place pendant toute la durée du traitement. L’anneau peut également être laissé en place en cas de traitement par voie générale pour une infection vaginale.

Sans objet. FEMRING est uniquement indiqué chez les femmes hystéréctomisées.

FEMRING n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Les effets indésirables suivants ont été observés à une fréquence supérieure à 10 % au cours des essais cliniques avec FEMRING : céphalées, tension mammaire et nausées. Ces effets indésirables peuvent être dus à l’action pharmacologique du THS. Au cours des premiers jours de traitement, il est possible que la patiente ait conscience de la présence de l’anneau.

Système	Effets indésirables fréquents > 1/100; < 1/10	Effets indésirables peu fréquents > 1/1000; < 1/100
Général	Asthénie, malaise œdème périphérique	Douleur
Gastro-intestinal	Gonflement et douleurs abdominales, diarrhées, constipation, ballonnements, vomissements
Génital	Pertes vaginales, gêne vulvo-vaginale, irritation vaginale, sécheresse vulvo-vaginale, vulvo-vaginite, candidose vaginale, infection vaginale, gonflement des seins, fibrose kystique des seins	Odeur vaginale, douleur vaginale, ulcération vaginale, infection vaginale bactérienne, cancer du sein*
Cardio-vasculaire		Augmentation de la pression artérielle
Psychiatrique	Dépression, anxiété	Nervosité
Système nerveux	Insomnie, étourdissements, migraine	Hypoesthésie, paresthésies, vertiges
Rénal/urinaire	Pollakiurie, incontinence urinaire, infection urinaire	Difficulté à la miction
Peau	Prurit génital, éruptions cutanées	Acné, odeur cutanée anormale
Métabolisme	Hyperlipidémie, prise de poids
Musculaire et squelettique	Crampes musculaires, arthrite

* Le risque de cancer du sein augmente avec le nombre d’années d’utilisation d’un traitement hormonal substitutif. Selon les données issues de 51 études épidémiologiques réalisées entre les années 1970 et le début des années 1990 et ayant fait l’objet d’une réanalyse récente, et les données d’études plus récentes, entre l’âge de 50 à 70 ans, chez les femmes n’utilisant pas de traitement hormonal de substitution, on s’attend à la survenue d’un cancer du sein chez 45 femmes pour 1000. Chez les femmes utilisant ou ayant utilisé récemment un traitement hormonal de substitution, le nombre total de cas supplémentaires au cours de la même période est estimé entre 1 et 3 (en moyenne = 2) cas pour 1000 femmes pour une durée de traitement de cinq ans, entre 3 et 9 (en moyenne = 6) cas supplémentaires pour 1000 femmes pour une durée de dix ans et entre 5 et 20 (en moyenne = 12) cas supplémentaires pour 1000 femmes pour une durée de 15 ans de traitement (cf. rubrique 4.4).

Effets indésirables rapportés lors de l’administration d’un traitement estrogènique (effets de classe) :

· La maladie thrombo-embolique veineuse (c’est-à-dire : thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire) est plus fréquente chez les femmes sous THS que chez les non utilisatrices. Pour des informations complémentaires, voir rubriques 4.3. “Contre-indications et “4.4.” Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi”;

· Anomalies cutanés et sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.

Un surdosage avec FEMRING est peu probable compte-tenu du mode d’administration. Cependant, en cas de doute, l’anneau devra être retiré.

Lorsqu’il est libéré de l’anneau, l’acétate d’estradiol se trouve rapidement hydrolysé en 17béta estradiol synthétique. Le principe actif, l’estradiol, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il remplace l’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause. L’estradiol prévient la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Un soulagement des symptômes de la ménopause a été observé au cours des premières semaines de traitement.

L’acétate d’estradiol libéré de FEMRING se transforme rapidement in vivo en estradiol, hormone active naturelle. Après la mise en place de l’anneau, le taux plasmatique maximum d’estradiol est atteint environ en une heure. Après ce pic initial rapide, la concentration plasmatique d’estradiol atteint l’état d’équilibre en deux à trois jours, soit un taux de 150 pmol/l. Aucune fluctuation significative de ces taux n’a été observée au cours de la période d’utilisation de trois mois. Un taux sérique moyen d’environ 5000 pmol/l a été observé environ une heure après la mise en place, passant en dessous de 1000 pmol/l en 24 heures.

La voie vaginale évite l’effet de premier passage hépatique. L’estradiol est principalement métabolisé dans le foie; les principaux métabolites étant l’œstrone, l’œstriol et leurs dérivés conjugués, moins actifs que l’estradiol. La transformation de l’estradiol en œstrone est diminuée après administration par voie vaginale. Le rapport estradiol/œstrone obtenu avec administration par voie vaginale est identique à celui observé chez les femmes non ménopausées. La majorité des métabolites (glycuroconjugués et sulfates) est éliminée dans les urines, même si une recirculation entéro-hépatique se produit. La demie-vie d’élimination de l’estradiol est d’environ une heure, quel que soit le mode d’administration.

Aucune donnée pré-clinique concernant la substance active et le polymère de silicium ne remet en cause la sécurité clinique; en dehors des informations déjà incluses dans d’autres rubriques du résumé des caractéristiques du produit.

Membrane contrôlant le débit : élastomère de polydiméthylsiloxane, octoate stanneux.

Noyau actif : élastomère de polydiméthylsiloxane, octoate stanneux, sulfate de baryum.

Système de diffusion vaginal en sachet (papier de qualité médicale Polyester/Polypropylène); boîte de 1 ou 2.

Pour jeter un anneau après utilisation, l’envelopper dans un mouchoir en papier et le jeter dans une poubelle. Ne pas le jeter dans les toilettes.