Résumé des Caractéristiques du Produit

Pamidronate de sodium................................................................................................ 15 mg

· Traitement palliatif des ostéolyses d'origine maligne avec ou sans hypercalcémie en complément du traitement spécifique de la tumeur.

Le patient doit être correctement hydraté avant et pendant la période de traitement, en respectant les précautions nécessaires chez l'insuffisant cardiaque.

La durée du traitement est limitée au temps nécessaire à la normalisation de la calcémie.

La dose totale de PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK pour une cure thérapeutique peut être administrée en une perfusion unique ou en plusieurs perfusions réparties sur 2 à 4 jours consécutifs.

La dose totale recommandée à utiliser pour une cure thérapeutique est fonction du chiffre de calcémie initiale. Les indications suivantes dérivent de données cliniques utilisant la calcémie non corrigée. Cependant, les posologies proposées sont également applicables pour des valeurs de calcémie corrigées en fonction de l'albuminémie ou de la protidémie chez des patients réhydratés.

Calcémie initiale		Dose totale recommandée en mg pour une cure
mmol/l	mg/l
jusqu'à 3	jusqu'à 120	15 à 30
3 à 3,5	120 à 140	30 à 60
3,5 à 4	140 à 160	60 à 90
> 4	> 160	90

Si l'hypercalcémie récidive, ou si la calcémie ne commence pas à diminuer dans les 2 jours suivant le début du traitement, on peut répéter les perfusions de PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK en suivant les mêmes indications posologiques que pour le traitement initial.

Dans l'expérience clinique actuelle, il existe une possibilité de diminution de l'efficacité thérapeutique due à l'aggravation de la maladie cancéreuse et (ou) en cas d'administration réitérée du produit.

La dose maximum par cure thérapeutique est de 90 mg, que ce soit lors d'une cure initiale ou lors des cures ultérieures. Il est recommandé d'administrer les 90 mg en 4 heures dans 500 ml.

L'utilisation de plus fortes doses ne semble pas apporter de bénéfices cliniques supplémentaires.

La dose recommandée de PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK est de 90 mg toutes les 4 semaines.

Chez les patients atteints de métastases osseuses traités par chimiothérapie toutes les 3 semaines, l'administration de PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK (90 mg) pourra être réalisée toutes les 3 semaines.

La dose recommandée est de 120 à 180 mg répartie en 2 à 3 jours consécutifs.

La surveillance clinique et biologique permet d'évaluer les effets du traitement. En cas de résultats insuffisants et/ou de reprise de l'évolutivité de la maladie de Paget, il est possible de répéter une nouvelle cure de 120 à 180 mg, six mois au moins après la première cure.

· En l'absence d'hypercalcémie : les 90 mg (qui correspondent à la dose maximale journalière ou par cure) sont dilués dans 250 ml d'une solution pour perfusion et sont perfusés pendant 2 heures.

· En cas d'hypercalcémie : il est recommandé d'administrer les 90 mg (qui correspondent à la dose maximale journalière ou par cure) en 4 heures dans 500 ml.

· PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK doit être administré en perfusion intraveineuse lente, dilué dans une solution pour perfusion (par exemple: chlorure de sodium 0,9% ou sérum glucosé 5%) sans calcium ajouté.

· La perfusion doit être posée dans une veine de taille suffisante afin de minimiser les réactions locales.

· Antécédents d'hypersensibilité au pamidronate de sodium, aux excipients ou aux bisphosphonates.

PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK ne doit généralement pas être utilisé pendant la grossesse.

· PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK ne doit jamais être perfusé en bolus car ceci peut causer des réactions locales sévères, notamment thrombophlébites au point d'injection. PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK doit toujours être dilué et administré en perfusion intraveineuse lente (cf. Posologie et Mode d'administration).

· PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK ne doit pas être dilué dans des solutions contenant du calcium (cf. Incompatibilités).

· PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK apporte 6 mg de sodium pour 15 mg de Pamidronate de sodium. Chez les patients présentant une cardiopathie, en particulier les personnes âgées, une surcharge en sel peut accélérer le développement d'une insuffisance cardiaque (ventriculaire gauche congestive). La fièvre (syndrome pseudo-grippal) peut aussi contribuer à cette aggravation.

· Il n'y a actuellement pas d'expérience clinique d'utilisation de ce produit chez l'enfant de moins de 15 ans. PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK ne doit donc être prescrit dans ce cas que lorsqu'il existe une mise en jeu du pronostic vital.

· Lors d'un traitement par PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK, surveiller régulièrement la calcémie, la phosphatémie et, éventuellement, la magnésémie.

· Une surveillance de la fonction rénale sera périodiquement effectuée chez les patients traités pour une hypercalcémie ou un myélome multiple, notamment ceux ayant une altération préalable de la fonction rénale.

· Les patients ayant subi une chirurgie thyroïdienne peuvent faire une hypocalcémie, causée par un hypoparathyroïdisme relatif.

· Les patients pagétiques doivent bénéficier d'un apport suffisant en calcium et en vitamine D. Les troubles du métabolisme calcique (hypocalcémie, déficit en vitamine D) doivent être contrôlés avant de commencer le traitement.

· Il n'a pas été pratiqué d'études systématiques avec le pamidronate ; néanmoins, ce produit a été administré avec d'autres produits antinéoplasiques sans qu'il y ait eu d'interaction.

· Ne pas administrer en même temps que d'autres bisphosphonates ou d'autres agents (en particulier la mithramycine) couramment utilisés pour traiter les hypercalcémies, en raison de la potentialisation possible de l'effet anti-résorption.

· Le pamidronate, du fait de son affinité pour l'os, peut interférer avec les scintigraphies osseuses.

· Le pamidronate a été utilisé en association avec la calcitonine chez des patients atteints d'hypercalcémie sévère, avec un effet synergique résultant d'une chute plus rapide de la calcémie.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène à doses élevées, avec des altérations osseuses touchant le squelette et les dents.

Lorsqu'il est administré pendant toute la gestation, ce médicament est à l'origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs, et se traduisant par des déformations angulaires. Le plus souvent, ces anomalies s'observent à doses élevées et sont réversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanisme d'action de la molécule, par chélation du calcium.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du pamidronate lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation du pamidronate est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument pour conseiller une interruption de grossesse, mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

L'attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les rares risques de somnolence ou de vertiges liés à l'emploi de PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK.

Fréquemment : hyperthermie (augmentation de la température corporelle de 1 à 2 °C) transitoire : elle survient en moyenne au 2e jour du traitement, dure 24 à 48 heures et semble sans conséquence clinique.

Syndrome pseudogrippal accompagné de malaise, rigidité, asthénie et réactions vasomotrices.

Rarement : réactions allergiques systémiques de type bronchospasme, dyspnée, œdème de Quincke, réactions anaphylactoïdes et, exceptionnellement, choc anaphylactique.

Occasionnellement : réactions au point d'injection (douleur, rougeur, tuméfaction, induration, phlébite, thrombophlébite).

Occasionnellement : douleurs osseuses transitoires, myalgies, arthralgies, douleurs généralisées.

Rarement : hypocalcémie symptomatique (paresthésie, tétanie), agitation, confusion, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, léthargie.

Occasionnellement : lymphocytopénie (elle dure quelques jours et semble sans conséquence clinique).

Cas isolés : insuffisance ventriculaire gauche (dyspnée, œdème pulmonaire), insuffisance cardiaque congestive (œdème) due à une surcharge hydrique.

Cas isolés : hématurie, détérioration d'une insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë.

Cas isolés : conjonctivite, uvéite (iritis, iridocyclite), sclérite, épisclérite, xanthopsie.

Cas isolés : tests anormaux de la fonction hépatique, augmentation de la créatinine et de l'urée sérique.

La survenue d'un grand nombre de ces effets indésirables peut être liée à la maladie traitée.

Il n'existe pas d'information disponible sur un surdosage en pamidronate. Une hypocalcémie légère et transitoire a été observée quand la dose administrée était trop élevée par rapport à la calcémie initiale. Cela peut entraîner des paresthésies (légères) mais, en général, il n'existe pas de symptômes pouvant être attribués à ces surdosages, et cela ne nécessite pas de traitement spécifique. Une hypocalcémie aiguë est peu probable puisque le traitement entraîne une diminution progressive sur plusieurs jours de la calcémie.

Néanmoins, une surveillance clinique attentive est recommandée, dans le cas où aurait été administrée une dose trop forte par rapport à celle nécessitée par le chiffre de calcémie. Dans les cas où surviendrait malgré tout une hypocalcémie aiguë entraînant des manifestations cliniques, celle-ci pourrait être traitée par des perfusions de calcium.

MEDICAMENTS AGISSANT SUR LA STRUCTURE OSSEUSE ET LA MINERALISATION ; code ATC : M05BA03.

Le pamidronate de sodium, substance active de PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK, est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique.

Le pamidronate de sodium inhibe in vitro la formation et la dissolution des cristaux d'apatite de calcium. L'interaction physicochimique du pamidronate de sodium avec le cristal d'apatite rend compte de sa haute affinité pour l'os, mais les mécanismes cellulaires par lesquels il entraîne une activité antiostéoclastique sont actuellement inconnus.

Le pamidronate disodique empêche l'accession des précurseurs de l'ostéoclaste à l'os, et donc leur transformation en ostéoclastes matures, capables de résorber l'os. L'effet antirésorptif local et direct du bisphosphonate lié à l'os semble cependant être le mode d'action prédominant in vitro et in vivo.

Il entraîne des modifications des paramètres biochimiques, reflétant la diminution de la résorption osseuse et la normalisation de la calcémie, notamment : diminution de l'hydroxyprolinurie, de la calciurie, de la phosphaturie et de la phosphatémie.

Chez le sujet ayant une insuffisance rénale en rapport avec une hypercalcémie, PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK peut, en normalisant la calcémie, améliorer le débit de filtration glomérulaire.

Les données cliniques chez des patients atteints de myélome multiple ou atteints de métastases osseuses ont montré que PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK retarde ou prévient des complications osseuses et leurs conséquences (hypercalcémie, fractures, recours à la chirurgie et à l'irradiation osseuse, compression médullaire) et diminue la douleur osseuse. Utilisé parallèlement avec un traitement anticancéreux, PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK a permis de retarder la progression des métastases osseuses. Par ailleurs, le traitement par PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK a entraîné la stabilisation ou la sclérose, visible à l'examen radiographique, de métastases osseuses ostéolytiques.

Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement lorsque l'on arrête la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d'environ 0,8 heure. Aussi, les niveaux d'équilibre apparent sont atteints lorsque les perfusions durent plus de 2 à 3 heures. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion de 60 mg sur 1 heure. Le pourcentage de la dose retenu dans le corps après l'administration de chaque dose de pamidronate disodique est similaire chez l'animal et chez l'homme.

L'accumulation de pamidronate dans l'os n'est donc pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée.

Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (environ 54 %) ; il augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.

Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20 à 55 % de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 heures, le restant se répartissant entre les os et les tissus mous. Le pourcentage de pamidronate restant ne dépend ni de la dose (entre 15 et 180 mg) ni de la vitesse de perfusion (entre 1,25 et 60 mg/h).

L'étude des concentrations plasmatiques ainsi que celle de l'élimination urinaire du pamidronate permettent de mettre en évidence deux phases avec des demi-vies apparentes d'environ 2 et 27 heures. La clairance rénale apparente est d'environ 54 ml/min.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, même sévère, aucune accumulation plasmatique de pamidronate susceptible d'avoir une conséquence clinique n'a été observée. Aucune réduction de posologie n'apparaît donc nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale, même sévère.

Par mesure de prudence, chez les insuffisants rénaux, le débit de perfusion de la solution de PAMIDRONATE DE SODIUM MERCK ne doit pas dépasser 20 mg/h.

Les clairances hépatique et métabolique du pamidronate sont non significatives. On ne s'attend donc pas à ce que l'insuffisance hépatique puisse avoir une influence sur la pharmacocinétique du pamidronate. De ce fait, il y a peu de risques d'interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (cf Distribution).

Aucun effet cancérogène n'a été mis en évidence au cours d'études à long terme chez la souris et le rat. Aucune activité génotoxique n'a été observée au cours des études de mutagenèse.

Le pamidronate forme des complexes avec les ions divalents. En conséquence, ne pas utiliser comme solution de perfusion des solutions contenant des ions divalents, notamment le calcium.

La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant 24 heures après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

1, 2, 4 ou 6 ml de solution à diluer pour perfusion en ampoule (verre incolore).

La concentration de pamidronate de sodium dans la solution injectable ne doit pas excéder 90 mg/250 ml.

Le pamidronate de sodium injectable est stable physiquement et chimiquement dans du chlorure de sodium à 0,9% ou du glucose à 5% pendant 24 heures.