Résumé des Caractéristiques du Produit

Furoate de mométasone.......................................................................... 200 microgrammes

La posologie sera adaptée en fonction de la sévérité de l’asthme (voir ci-dessous).

La posologie initiale recommandée pour la plupart des patients est de 400 microgrammes une fois par jour. Des données suggèrent un meilleur contrôle de l’asthme lorsque la dose journalière est administrée le soir. Certains patients seront mieux contrôlés par l’administration de 400 microgrammes en deux prises par jour (200 microgrammes matin et soir).

La posologie d’Elovent Twisthaler est individuelle et la dose minimale efficace devra toujours être recherchée. La posologie de 200 microgrammes une fois par jour administrée le soir peut être une dose d’entretien suffisante pour certains patients.

La posologie initiale recommandée est de 400 microgrammes deux fois par jour et correspond à la dose maximale recommandée. Lorsque les symptômes sont contrôlés, il conviendra de rechercher la dose minimale efficace.

Chez les patients présentant un asthme sévère et recevant une corticothérapie orale, Elovent Twisthaler sera initié en association au traitement corticoïde en cours. Après une semaine environ, la diminution progressive de la corticothérapie orale pourra être envisagée en réduisant la dose quotidienne ou en ne l’administrant qu’un jour sur deux. En fonction de la réponse du patient, cette dose sera maintenue une à deux semaines avant d’envisager le palier suivant. Dans la majorité des cas, chaque réduction de dose ne doit pas dépasser 2,5mg de prednisone par jour ou son équivalent. Toute tentative de sevrage de la corticothérapie orale ne devra être envisagée que très progressivement. Durant la période de réduction de la corticothérapie orale, il convient de rester vigilant sur le risque de déstabilisation de l’asthme (avec éventuellement des mesures objectives des fonctions ventilatoires), ou d’insuffisance surrénale (voir 4.4).

Il conviendra d’informer le patient qu’Elovent Twisthaler n’est pas destiné à être utilisé “à la demande” pour le traitement des symptômes aigus mais qu’il doit être administré en continu pour assurer le maintien du bénéfice thérapeutique lorsque les symptômes ont régressé.

Symptômesplus de 1 fois par semaine mais moins de 1 fois par jour; survenue de crises pouvant affecter l’activité et le sommeil; symptômes d’asthme nocturneplus de 2 fois par mois; DEP ou VEMS>80% des valeurs prédites, variabilité du DEP entre 20-30%

Symptômes quotidiens; crises retentissant sur l’activité et le sommeil; symptômes d’asthme nocturneplus de 1 fois par semaine; utilisation quotidienne d’un bêta-2-mimétique d’action brève; DEP ou VEMS>60% et <80% des valeurs prédites, variabilité du DEP >30%

Symptômes permanents; crises fréquentes; symptômes d’asthme nocturne fréquents; activités physiques limitées par les symptômes d’asthme; DEP ou VEMS≤60% des valeurs prédites, variabilité>30%

Pour une utilisation correcte, il conviendra d’informer le patient du mode de fonctionnement de l’inhalateur (voir ci-dessous).

Avant de retirer le capuchon de l’embout buccal, s’assurer que le compteur et le pointeur du capuchon sont alignés. L’inhalateur s’ouvre en dévissant le capuchon blanc dans le sens inverse des aiguilles d’une montre tandis que l’appareil est maintenu en position verticale (la base de couleur rose située en bas). Le compteur décomptera une unité. Il conviendra d’expliquer au patient qu’il doit d’abord placer l’inhalateur dans la bouche, en fermant les lèvres sur l’embout buccal, puis inspirer rapidement et profondément. Après avoir retiré l’inhalateur de la bouche, le patient devra retenir sa respiration pendant environ 10secondes si possible. Il ne faut pas expirer dans l’inhalateur.

Pour fermer le dispositif, replacer immédiatement le capuchon sur sa base après chaque inhalation tout en maintenant le dispositif en position verticale; la dose suivante sera chargée par vissage du capuchon dans le sens des aiguilles d’une montre et en maintenant une légère pression vers le bas jusqu’à ce qu’un déclic soit perçu et que le capuchon soit complètement fermé. La flèche sur le capuchon sera complètement alignée sur la fenêtre du compteur.

Il est conseillé de se rincer la bouche après l’inhalation en recrachant l’eau afin de réduire les risques de candidose buccale.

L’affichage digital indique le moment où la dernière dose a été délivrée; après la dose01, le compteur indique 00 et le capuchon se bloque, l’inhalateur peut alors être jeté. L’inhalateur doit rester propre et sec en permanence. L’extérieur de l’embout buccal sera nettoyé avec un tissu sec; ne pas laver l’inhalateur; éviter tout contact avec l’eau.

Hypersensibilité (allergie) à l’un des composants (voir 6.1 liste des excipients).

Au cours des essais cliniques, des cas de candidoses buccales, déjà décrites avec la corticothérapie par voie inhalée, ont été rapportés. Un traitement antifongique et l’arrêt du traitement par Elovent Twisthaler peuvent parfois être nécessaires (voir 4.8).

Des effets systémiques peuvent apparaître avec les corticoïdes inhalés, en particulier lorsqu’ils sont prescrits à forte dose ou pendant des périodes prolongées. Le risque de retentissement systémique reste moins important qu’avec les corticoïdes oraux. Les effets systémiques potentiels sont une insuffisance surrénale, un retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent, une diminution de la densité minérale osseuse, des cataractes et glaucomes. Par conséquent, il conviendra de toujours rechercher la dose minimale efficace pour le contrôle de l’asthme.

Une attention particulière est recommandée chez les patients asthmatiques recevant initialement une corticothérapie par voie systémique lors du relais par le furoate de mométasone inhalé. En effet, des cas de décès par insuffisance surrénale ont été rapportés chez des patients initialement traités par corticoïdes par voie systémique lorsqu’ils étaient transférés à la corticothérapie par voie inhalée dont le passage systémique est plus faible.

Après l’arrêt des corticoïdes systémiques, plusieurs mois sont le plus souvent nécessaires pour le rétablissement de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Pendant la période de diminution de la corticothérapie orale, les patients peuvent ressentir des symptômes liés au sevrage des corticoïdes tels que douleurs musculaires et articulaires, asthénie et état dépressif, alors que la fonction ventilatoire reste stable ou même s’améliore. Les patients devront être encouragés à continuer le traitement par le furoate de mométasone inhalé ainsi qu’à poursuivre la diminution progressive de la corticothérapie par voie systémique sauf si des signes objectifs d’insuffisance surrénale apparaissent. En cas d’insuffisance surrénale avérée, il conviendra de ré-augmenter la dose de corticoïde systémique avant de reprendre la diminution des doses par palier progressif.

En situation de stress telle que la survenue d’un traumatisme, d’une intervention chirurgicale, d’une infection, ou d’une crise d’asthme grave, les patients récemment sevrés de la corticothérapie systémique pourront nécessiter une supplémentation par une cure courte de corticoïdes administrés par voie systémique. Celle-ci sera ensuite progressivement diminuée en fonction de la réduction des symptômes.

De tels patients devront disposer de corticoïdes oraux si nécessaire et il leur sera recommandé de se munir d’une carte personnelle spécifiant leur besoin éventuel d’une supplémentation en corticoïde et le dosage recommandé en situation de stress. Le contrôle régulier de la fonction cortico-surrénale avec dosage spécifique du cortisol plasmatique matinal, est recommandé.

Chez des patients traités au préalable par voie systémique, le transfert à la corticothérapie inhalée peut parfois démasquer des allergies jusque là contrôlées par la corticothérapie systémique. Un traitement symptomatique est alors recommandé.

Le furoate de mométasone n’a pas les propriétés d’un bronchodilatateur, il n’est pas indiqué en traitement d’urgence pour soulager les symptômes aigus; il conviendra par conséquent de préciser au patient de toujours garder à disposition un médicament bronchodilatateur de courte durée d’action par voie inhalée en cas de besoin.

Il convient également d’informer les patients qu’une consultation médicale immédiate est nécessaire si le soulagement des symptômes d’asthme n’est pas obtenu avec la dose habituellement efficace de bronchodilatateur inhalé de courte durée d’action et/ou si le débit de pointe chute. Ceci peut être le signe d’une exacerbation de l’asthme. De tels épisodes peuvent nécessiter l’utilisation d’une corticothérapie par voie systémique. Chez ces patients, il convient d’envisager une augmentation de la posologie du furoate de mométasone inhalé jusqu’à la dose maximale recommandée.

L’utilisation d’Elovent Twisthaler permettra souvent de contrôler les symptômes de l’asthme avec une freination de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien moindre comparée à celle entraînée par l’administration de prednisone orale à dose équivalente. Bien que sa biodisponibilité systémique par voie inhalée soit faible à la dose recommandée, le furoate de mométasone est néanmoins absorbé et peut exercer un effet systémique lorsque des doses plus élevées sont administrées. Ainsi, pour que le retentissement sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien reste faible, il conviendra de ne pas dépasser les doses recommandées et de toujours rechercher la dose minimale efficace.

Il n’a pas été apporté d’élément démontrant une augmentation de l’effet thérapeutique aux posologies supérieures à celles recommandées.

Des précautions particulières doivent être envisagées chez les sujets atteints de tuberculose pulmonaire évolutive ou latente, chez les patients présentant une infection virale, bactérienne et/ou fongique non traitée ou un herpès ophtalmique.

Il conviendra d’informer les patients ayant reçu des corticoïdes ou d’autres médicaments immunosuppresseurs des risques encourus en cas d’exposition à certaines infections (ex : varicelle, rougeole) et de la nécessité de prendre un avis médical s’ils sont confrontés à de telles situations. Cette recommandation est d’autant plus importante chez les enfants.

Un contrôle insuffisant de l’asthme aussi bien que la corticothérapie elle même, peuvent être à l’origine d’un ralentissement de la croissance chez l’enfant ou l’adolescent. Il est recommandé de surveiller régulièrement la croissance des adolescents traités par corticoïdes quelle que soit la voie d’administration. Il conviendra également avant tout de considérer le bénéfice d’une corticothérapie et du contrôle des symptômes face à l’incertitude d’un arrêt de la croissance lorsqu'apparaît un ralentissement chez un adolescent.

Il est recommandé de régulièrement surveiller la taille des enfants et des adolescents recevant une corticothérapie inhalée prolongée. Si un ralentissement de la croissance est observé, le traitement devra être ré-évalué afin de déterminer la posologie minimale efficace pour le contrôle des symptômes. L’avis d’un pédiatre spécialisé en pneumologie est recommandé.

Une freination de l’axe corticosurrénalien cliniquement significative est possible avec les corticoïdes administrés par voie inhalée en particulier lors de traitement prolongé ou à forte dose, et ceci d’autant plus que les doses sont supérieures à celles recommandées.

Cela doit être pris en compte lors des périodes de stress ou de chirurgie facultative où des corticoïdes systémiques supplémentaires peuvent s’avérer nécessaires. Lors des essais cliniques il n’a pas été signalé d’observations de freination de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien après un traitement prolongé par le furoate de mométasone inhalé pour des doses ≤800microgrammes par jour.

En cas de non réponse au traitement ou en cas d’exacerbations sévères d’asthme, la dose d’entretien de furoate de mométasone par voie inhalée devra être augmentée. Si nécessaire, une corticothérapie par voie systémique et/ou une antibiothérapie en cas de suspicion d’infection devront être envisagées en association au traitement par bêta-2-mimétiques.

Il conviendra d’informer le patient de ne pas interrompre brutalement le traitement par Elovent Twisthaler.

En raison de la présence de lactose, ce médicament n’est pas indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

L’association de furoate de mométasone inhalé et de kétoconazole, un puissant inhibiteur de l’enzyme CYP3A4, entraîne des diminutions faibles mais légèrement significatives (p=0,09) de l’ASC_(0‑24) du cortisol plasmatique et une augmentation d’un facteur 2 environ de la concentration plasmatique de mométasone.

Il n’y a pas de donnée fiable chez la femme enceinte. Les études chez l’animal avec le furoate de mométasone, comme avec les autres glucocorticoïdes, ont montré une toxicité sur la fonction de reproduction (voir 5.3). Cependant, les risques potentiels dans la population humaine sont inconnus.

Comme les autres corticoïdes inhalés, le furoate de mométasone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement à moins que le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque éventuel pour le fœtus ou le nourrisson.

Les nourrissons nés de mères ayant reçu des corticoïdes pendant la grossesse doivent être étroitement surveillés afin de prévoir l’éventualité d’une insuffisance surrénale.

Le furoate de mométasone est excrété à de faibles doses dans le lait des rates qui allaitent. Chez l’homme le passage dans le lait n’est pas connu. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’administration de furoate de mométasone chez les femmes qui allaitent.

Le furoate de mométasone inhalé n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Au cours des essais cliniques contre placebo, une candidose buccale a été fréquemment observée (>10%) chez les patients du groupe traité par 400microgrammes deux fois par jour; les autres effets indésirables fréquents (1à 10%) liés au traitement étaient pharyngite, céphalée et dysphonie (Tableau 1).

Tableau 1 : Fréquence* (F) des effets indésirables avec Elovent Twisthaler par rapport au placebo (P), par posologie
Catégorie	Dose quotidienne administrée : une fois par jour		Dose quotidienne administrée : deux fois par jour
	200 µg (F)	400 µg (F)	200 µg (F)	400 µg (F)
*Infection et infestation* Candidose	1 % (U)	1 % (U)	5 % (C)	14 % (VC)
*Affections de la sphère ORL* Dysphonie	< P (U)	identique	1 % (C)	2 % (C)
*Affections respiratoires* Pharyngite	2 % (C)	identique	2 % (C)	6 % (C)
*Perturbation de l’état général* Maux de tête	1 % (C)	1 % (C)	identique	1 % (C)

* Fréquence (CIOMS) : rares (U) ≤1 %, fréquent (C) ≥1-10 %, très fréquents (VC) ≥ 10 %

Avec une administration en deux prises par jour, la candidose orale est apparue chez 6 % et 15 % des patients traités par 200 microgrammes et 400 microgrammes respectivement, et chez 2 % des patients traités en une prise par jour.

Avec une administration en deux prises par jour, la pharyngite liée au traitement était rapportée chez 4 % (200 microgrammes) et 8 % (400 microgrammes) des patients. Avec une administration en une prise par jour, l’incidence était de 4 % (200 microgrammes) et de 2 % (400 microgrammes).

Chez des patients cortico-dépendants (corticothérapie orale), traités par Elovent Twisthaler 400 microgrammes deux fois par jour pendant 12 semaines, une candidose buccale est survenue chez 20 % des patients et une dysphonie chez 7 %. Ces effets étaient considérés comme liés au traitement.

Les effets indésirables rapportés comme étant rares étaient bouche et gorge sèches, dyspepsie, augmentation pondérale et palpitations.

Il n’y avait pas d’indice d’augmentation du risque d’effets indésirables chez l’adolescent ou les patients de plus de 65 ans.

Comme avec d’autres médicaments inhalés pour l’asthme, un bronchospasme peut survenir avec une majoration de la gêne respiratoire immédiatement après l’administration. Si un bronchospasme survient après administration d’Elovent Twisthaler, il conviendra d’avoir immédiatement recours à un bronchodilatateur inhalé d’action rapide ; il doit être conseillé au patient de toujours garder à portée de main son médicament bronchodilatateur par voie inhalée destiné à traiter les symptômes aigus. Dans ce cas, le traitement par Elovent Twisthaler doit être immédiatement interrompu et un traitement alternatif doit être envisagé.

Des effets systémiques peuvent apparaître avec les corticoïdes inhalés, en particulier lorsqu’ils sont prescrits à forte dose ou pendant des périodes prolongées. Les effets systémiques potentiels sont insuffisance surrénale retard de croissance chez l’enfant et l’adolescent, diminution de la densité minérale osseuse, cataracte et glaucome.

De rares cas de glaucome, de pression intra-oculaire élevée et/ou de cataracte ont été rapportés lors de l’utilisation de corticoïdes inhalés.

Comme avec d’autres glucocorticoïdes, le risque de réactions d’hypersensibilité incluant rash, urticaire, prurit, érythème et œdème oculaire, de la face, des lèvres et de la gorge n’est pas exclu.

En raison de la faible biodisponibilité systémique de ce produit, un surdosage ne conduit pas à la mise en route d’un traitement particulier mais à une simple surveillance clinique. La corticothérapie sera ensuite reprise à dose adaptée. Des doses excessives de corticoïdes administrées par inhalation ou par voie orale peuvent entraîner une freination de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

La prise en charge d’un surdosage du furoate de mométasone par voie inhalée inclut la surveillance de la fonction surrénale. Le traitement par le furoate de mométasone à une dose suffisante pour contrôler l’asthme pourra ensuite être repris.

Le furoate de mométasone est un glucocorticoïde qui exerce un effet anti-inflammatoire local.

Le mécanisme d’action du furoate de mométasone est probablement lié à sa capacité à inhiber la libération des médiateurs de l’inflammation. In vitro, le furoate de mométasone inhibe la libération des leucotriènes (LT) issus des leucocytes de patients allergiques. Sur les cultures cellulaires, le furoate de mométasone exerce une puissante inhibition de la synthèse et de la libération d’IL-1, IL-5, IL-6, et TNF-alpha ; il exerce également une puissante inhibition sur la production des LT et des cytokines Th₂, IL-4 et IL-5, issues des cellules humaines T CD4+.

In vitro, il a été mis en évidence une affinité de liaison du furoate de mométasone pour le récepteur humain des glucocorticoïdes environ 12 fois supérieure à celle observée avec la déxaméthasone, 7 fois supérieure à celle de l’acétonide de triamcinolone, 5 fois celle du budésonide, et 1,5 fois celle de la fluticasone.

Lors d’un essai clinique, il a été montré que le furoate de mométasone inhalé réduisait la réactivité bronchique à l’adénosine monophosphate chez les patients présentant une hyperréactivité. Dans un autre essai, le traitement par Elovent Twisthaler pendant cinq jours a atténué de façon significative les réponses précoces et tardives après un test de provocation aux allergènes inhalés et a également entraîné une diminution de l’hyperréactivité à la méthacholine induite par un allergène.

Il a également été montré que le traitement par le furoate de mométasone inhalé atténue l’augmentation du nombre des cellules inflammatoires (éosinophiles totaux et activés) dans les crachats induits lors de tests de provocation allergénique et lors des tests à la méthacholine. La signification clinique de ces observations n’est pas établie.

Chez les patients asthmatiques, il n’a pas été mis en évidence de freination de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien après administration répétée de furoate de mométasone inhalé pendant 4 semaines à des doses allant de 200 microgrammes deux fois par jour à 1.200 microgrammes une fois par jour quelle que soit la dose utilisée. Un effet systémique n’était décelé qu’à la dose de 1.600 microgrammes par jour. Au cours des essais cliniques menés à long terme avec des doses allant jusqu’à 800 microgrammes par jour, aucune freination de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien n’a été mise en évidence par les tests à la corticotropine (ACTH) visant à rechercher une réduction du taux de cortisol plasmatique matinal ou une réponse anormale.

Dans un essai clinique sur 28 jours chez 60 patients asthmatiques, l’administration de doses d’Elovent Twisthaler à 400 microgrammes, 800 microgrammes ou 1.200microgrammes une fois par jour, ou 200 microgrammes deux fois par jour, n’a pas conduit à une diminution statistiquement significative de l’ASC du cortisol plasmatique sur 24 heures.

Les éventuels effets systémiques dus à l’administration deux fois par jour de furoate de mométasone ont été évalués lors d’une étude contrôlée contre placebo qui a comparé l’ASC du cortisol plasmatique sur 24 heures chez 64 patients asthmatiques adultes traités pendant 28 jours par du furoate de mométasone 400 microgrammes deux fois par jour, 800microgrammes deux fois par jour, ou de la prednisone 10 mg une fois par jour. Le traitement par 400 microgrammes de furoate de mométasone deux fois par jour a réduit les ASC_(0-24) de cortisol sérique de 10-25 % par rapport au placebo. Le traitement par 800microgrammes de furoate de mométasone deux fois par jour a réduit les valeurs d’ASC_(0-24) de cortisol sérique de 21-40 % par rapport au placebo.

La diminution du cortisol était significativement plus prononcée après l’administration de 10mg de prednisone une fois par jour qu’avec le placebo ou avec le furoate de mométasone quel que soit le groupe de traitement.

Des essais contrôlés contre placebo en double-aveugle d’une durée de 12 semaines ont montré que le traitement par Elovent Twisthaler aux posologies comprises entre 200 (une fois par jour, le soir) et 800 microgrammes par jour s’est traduit par une amélioration de la fonction pulmonaire déterminée par le VEMS et le DEP, une amélioration du contrôle des symptômes de l’asthme, et une diminution du besoin en bêta-2-mimétique inhalé. Chez certains patients, l’amélioration de la fonction pulmonaire a été observée dans les 24heures suivant le début du traitement, bien que le bénéfice maximum n’ait pas été atteint avant 1 à 2 semaines ou plus. L’amélioration de la fonction pulmonaire s’est maintenue pendant la durée du traitement.

La biodisponibilité systémique du furoate de mométasone après inhalation est faible chez le volontaire sain, du fait d’une faible absorption au niveau du poumon et du tractus digestif et d’un effet de premier passage important. Les concentrations plasmatiques de la mométasone après inhalation des doses recommandées de 200 microgrammes à 400microgrammes par jour étaient très variables et en général proches ou inférieures aux limites de quantification (50 pg/ml) de la méthode analytique de dosage utilisée.

Après administration d’un bolus intraveineux, le volume de distribution est de 332 litres. In vitro, la fixation du furoate de mométasone aux protéines est forte, 98 % à 99% pour des concentrations allant de 5 à 500 ng/ml.

La fraction déglutie de furoate de mométasone administré par voie inhalée est absorbée dans le tractus gastro-intestinal et subit un important métabolisme aboutissant à la formation de nombreux métabolites. Il n’y a pas de métabolites majeurs détectables dans le plasma. Sur microsomes hépatiques humains, la mométasone est métabolisée par le cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4).

Après administration d’un bolus intraveineux, la demie-vie terminale d’élimination du furoate de mométasone est d’environ 4,5 heures. L’administration d’une dose radioactive par inhalation par la bouche est excrétée en majorité dans les fécès (74%) et en moindre quantité dans les urines (8%).

Tous les effets observés dans les essais de toxicologie étaient ceux attendus avec cette classe de produits et liés à l’exacerbation des propriétés pharmacologiques des glucocorticoïdes.

Comme les autres glucocorticoïdes, le furoate de mométasone est tératogène chez le rongeur et le lapin. Les effets observés ont été l’apparition de hernies ombilicales chez le rat, de fentes palatines chez la souris, d’agénésies de la vésicule biliaire, de hernies ombilicales et de fléchissements des pattes avant chez le lapin. Le gain de poids maternel était diminué. Il a été observé un effet sur la croissance fœtale (faible poids fœtal et/ou ossification retardée) chez le rat, le lapin et la souris, ainsi qu’une baisse de la survie de la progéniture chez la souris.

Dans des études de cancérogénèse menées chez la souris et le rat, le furoate de mométasone inhalé n’a pas entraîné d’augmentation statistiquement significative de l’incidence des tumeurs.

Des batteries d’études in vitro et in vivo standardisées ont montré que le furoate de mométasone n’a pas d’effet mutagène.

L’inhalateur coloré en blanc avec une base rose, est un dispositif multi-composants constitué de copolymère de polypropylène, téréphtalate de polybutylène, polyester, acrylonitrile-butadiène-styrène, caoutchouc bromobutyle et acier inoxydable. Il contient une cartouche dessiccante à base de gel de silice à l’intérieur du capuchon protecteur en polypropylène blanc. L’inhalateur est enfermé dans un sachet constitué d’une feuille d’aluminium.