Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 05/08/2004

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

VIOXX 25 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rofécoxib.......................................................................................................................... 25 mg

pour un comprimé

Pour les excipients, cf. rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé de couleur jaune, rond marqué "MSD 110" sur une face et VIOXX sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Soulagement des symptômes dans le traitement de l'arthrose ou de la polyarthrite rhumatoïde chez l'adulte.

4.2 Posologie et mode d'administration

VIOXX est administré par voie orale.

VIOXX peut être pris avec ou sans aliments.

VIOXX ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec d'autres médicaments contenant la même substance active, le rofécoxib.

Arthrose

Chez l'adulte, la dose de départ recommandée est de 12,5 mg une fois par jour. Chez certains patients, dont les symptômes sont insuffisamment soulagés, l'augmentation de la dose à 25 mg par jour peut accroître l'efficacité. La dose quotidienne de 25 mg ne doit pas être dépassée.

Pour la posologie à 12,5 mg une fois par jour, un comprimé à 12,5 mg est également disponible.

Polyarthrite rhumatoïde

La dose recommandée est de 25 mg une fois par jour. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), aucune efficacité supplémentaire significative n'a été observée avec la dose de 50 mg une fois par jour par rapport à celle de 25 mg une fois par jour. La dose quotidienne maximum recommandée est de 25 mg.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé (> 65 ans), la dose plus faible (12,5 mg par jour) sera utilisée à l'initiation du traitement. Une attention particulière sera portée chez le sujet âgé lorsque la dose quotidienne est augmentée de 12,5 mg à 25 mg.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire pour les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9 ou albumine sérique de 25 à 35 g/l), la dose recommandée la plus faible de 12,5 mg une fois par jour ne sera pas dépassée. L'expérience clinique est particulièrement limitée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée et la prudence est recommandée (cf. rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients arthrosiques ayant une clairance de la créatinine de 30 à 80 ml/min (cf. rubriques 4.4 et 5.2). Actuellement, il n'existe que des données limitées chez les patients atteints de PR ayant une clairance de la créatinine de 30 à 80 ml/min.

Utilisation en pédiatrie

VIOXX n'est pas indiqué chez l'enfant.

4.3 Contre-indications

· Antécédents d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (cf. rubrique 6.1).

· Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal.

· Antécédents de bronchospasme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d'œdème de Quincke, d'urticaire ou de réactions de type allergique déclenchés par la prise d'acide acétylsalicylique ou la prise d'AINS y compris les inhibiteurs de la COX-2 (cyclo-oxygénase-2).

· 3^ème trimestre de la grossesse et allaitement (cf. rubriques 4.6 et 5.3 ).

· Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh ≥ 10).

· Clairance de la créatinine estimée <30 ml/min.

· Maladie inflammatoire de l'intestin.

· Insuffisance cardiaque congestive sévère (classe III-IV de la NYHA).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi

En raison de l'augmentation éventuelle des effets indésirables avec l'augmentation de la posologie de rofécoxib, des autres inhibiteurs de la COX-2 et des AINS, les patients devront être revus après augmentation de la posologie et si l'efficacité n'est pas améliorée, d'autres options thérapeutiques devront être envisagées (cf. rubrique 4.2).

Des complications gastro-intestinales hautes [perforations, ulcères ou hémorragies (PUH)], dont certaines d'issue fatale, ont été observées chez des patients traités par rofécoxib.

La prudence sera de rigueur chez les patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec les AINS : les sujets âgés, les patients également traités par d'autres AINS ou par l'acide acétylsalicylique, ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale, tels qu'ulcère et hémorragie.

Il existe un risque accru d'effets indésirables gastro-intestinaux avec le rofécoxib, les autres inhibiteurs de la COX-2 et les AINS en cas d'association avec l'acide acétylsalicylique (même à faibles posologies).

En raison de leur absence d'effet sur la fonction plaquettaire, les inhibiteurs sélectifs de la COX -2 ne peuvent se substituer à l'acide acétylsalicylique dans la prévention des maladies cardiovasculaires thrombo-emboliques. Le rofécoxib n'inhibant pas l'agrégation plaquettaire, les traitements antiagrégants plaquettaires (par exemple l'acide acétylsalicylique) ne doivent pas être arrêtés. S'ils sont indiqués, les traitements antiagrégants plaquettaires devront être envisagés chez les patients à risque ou ayant des antécédents d'accidents cardiovasculaires ou thrombotiques (infarctus du myocarde, angine de poitrine, cardiopathie ischémique, athérosclérose, AVC, ischémie cérébrale, pontage coronarien ou chirurgie vasculaire périphérique). Cependant, il convient de noter que l'utilisation concomitante de 25 mg de rofécoxib et de faibles doses d'acide acétylsalicylique (81 mg) entraîne une augmentation du taux d'ulcérations endoscopiques comparée à l'utilisation de faibles doses d'acide acétylsalicylique seul (cf. rubriques 4.5 et 5.1).

La prudence sera de rigueur chez les patients ayant des antécédents de maladie coronarienne en raison du profil pharmacodynamique des inhibiteurs sélectifs de la COX-2 mentionné ci-dessus. Des mesures appropriées seront prises et l'arrêt du traitement par rofécoxib sera envisagé s'il existe une preuve clinique de détérioration symptomatique de l'état de ces patients.

Les prostaglandines rénales peuvent jouer un rôle compensateur dans le maintien de la perfusion rénale. De ce fait, en cas d'altération de la perfusion rénale, l'administration du rofécoxib peut entraîner une diminution de la synthèse des prostaglandines et secondairement du débit sanguin rénal et altérer ainsi la fonction rénale. Les patients les plus exposés sont ceux chez lesquels préexistent une altération significative de la fonction rénale, une insuffisance cardiaque non compensée ou une cirrhose. Chez ces sujets, la fonction rénale doit être surveillée.

Chez les patients fortement déshydratés, l'instauration d'un traitement par rofécoxib sera effectuée avec prudence. Il est conseillé de réhydrater les patients avant de débuter un traitement par rofécoxib.

Une rétention liquidienne, des œdèmes et une hypertension artérielle ont été observés chez des patients traités par rofécoxib. Ces effets semblent être dose-dépendants et ont été observés avec une fréquence accrue lors de l'utilisation chronique de rofécoxib et à des doses thérapeutiques plus élevées. L'incidence des cas d'hypertension artérielle avec le rofécoxib a été identique ou, dans de rares cas légèrement supérieure à certains autres AINS, à doses comparables. Comme le traitement par rofécoxib peut entraîner une rétention liquidienne, la prudence sera de rigueur chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque, de dysfonction ventriculaire gauche, d'hypertension artérielle et chez les patients ayant des œdèmes préexistants de toute nature. Chez ces patients, le rofécoxib sera initié à la dose recommandée la plus faible (cf. rubrique 4.5).

Une surveillance médicale appropriée sera maintenue lors de l'utilisation du rofécoxib chez le sujet âgé et chez les patients ayant une insuffisance rénale, hépatique ou cardiaque.

Des réactions cutanées graves, incluant la dermatite exfoliative, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) ont été rapportées en association avec l'utilisation d'AINS dont le rofécoxib depuis la mise sur le marché du médicament (cf. rubrique 4.8). Des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie et œdème de Quincke) ont été rapportées chez des patients traités par rofécoxib (cf. rubrique 4.8). Le traitement par rofécoxib doit être arrêté dès les premiers signes d'hypersensibilité.

Le rofécoxib peut masquer une fièvre et d'autres signes d'inflammation.

La prudence sera de rigueur en cas de co-administration du rofécoxib avec la warfarine ou avec d'autres anticoagulants oraux (cf. rubrique 4.5).

L'utilisation de rofécoxib, comme celle de tout autre médicament connu pour inhiber la synthèse de la cyclo-oxygénase et des prostaglandines, n'est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse (cf. rubriques 4.6, 5.1 et 5.3).

Des élévations des transaminases ALAT et/ou ASAT (approximativement, trois fois ou plus la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez environ 1 % des patients au cours des études cliniques réalisées avec le rofécoxib.

En cas de symptômes et/ou de signes évocateurs d'atteinte hépatique ou en cas d'anomalies des tests fonctionnels hépatiques, la persistance d'anomalies des tests fonctionnels hépatiques sera recherchée. En cas de persistance de ces anomalies (trois fois la limite supérieure de la normale), le traitement par le rofécoxib devra être arrêté.

Enfants: le rofécoxib n'a pas été étudié chez l'enfant et ne sera utilisé que chez l'adulte.

VIOXX comprimé contient du lactose. En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Interactions pharmacodynamiques

Chez des sujets stabilisés traités au long cours par la warfarine, l'administration de 25 mg/jour de rofécoxib s'est accompagnée d'une augmentation d'environ 8 % du temps de Quick exprimé en INR. Des observations d'augmentation de l'INR ont été rapportées, ayant conduit à l'interruption du traitement par la warfarine et dans certains cas à prendre des mesures afin d'inverser l'effet anticoagulant, chez des patients prenant du rofécoxib à des doses utilisées en clinique simultanément avec de la warfarine. Des observations isolées d'augmentation de l'INR ont été également rapportées chez des patients prenant du rofécoxib et l'anticoagulant, la fluindione. Par conséquent, le temps de Quick exprimé en INR des patients recevant des anticoagulants oraux sera étroitement surveillé, particulièrement pendant les tout premiers jours lors de l'instauration du traitement par le rofécoxib ou d'un changement de dose (cf. rubrique 4.4).

Chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée, l'administration de 25 mg/jour de rofécoxib avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion (bénazépril, 10 mg à 40 mg/jour) pendant 4 semaines a été associée à une légère diminution de l'effet antihypertenseur (augmentation de la pression artérielle moyenne d'environ 2,8 mmHg) comparé à l'IEC administré seul. Comme pour les autres médicaments inhibant la cyclo-oxygénase, chez certains patients présentant une insuffisance rénale, la co-administration d'un IEC et de rofécoxib peut entraîner une détérioration supplémentaire de la fonction rénale, habituellement réversible. Ces interactions doivent être prises en compte chez les patients prenant de façon concomitante du rofécoxib et un IEC.

L'utilisation concomitante d'AINS peut également réduire l'effet antihypertenseur des bêta-bloquants et des diurétiques ainsi que les autres effets des diurétiques. Il n'existe pas de données sur une possible interaction entre le rofécoxib et les bêta-bloquants ou les diurétiques.

A l'état d'équilibre, le rofécoxib à la posologie de 50 mg une fois par jour n'a pas eu d'effet sur l'activité antiplaquettaire d'une faible dose d'acide acétylsalicylique. L'administration concomitante de rofécoxib et de doses plus élevées d'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS sera évitée.

L'utilisation concomitante de 25 mg de rofécoxib et de faibles doses d'acide acétylsalicylique (81 mg) entraîne une augmentation du taux d'ulcérations endoscopiques, par rapport à l'utilisation de faibles doses d'acide acétylsalicylique seul (cf. rubrique 5.1).

La co-administration de ciclosporine ou de tacrolimus et d'AINS peut augmenter l'effet néphrotoxique de la ciclosporine ou du tacrolimus. La fonction rénale devra être surveillée en cas d'utilisation concomitante du rofécoxib avec l'un de ces médicaments.

Interactions pharmacocinétiques

Effet du rofécoxib sur les paramètres pharmacocinétiques d'autres médicaments :

Les concentrations plasmatiques de lithium peuvent être augmentées par les AINS. Depuis la mise sur le marché du rofécoxib, il y a eu des cas d'augmentation des concentrations plasmatiques du lithium.

VIOXX, à la dose de 12,5, 25 et 50 mg, administré une fois par jour pendant 7 jours, n'a pas eu d'effet significatif sur les concentrations plasmatiques du méthotrexate mesurées par l'ASC_(0-24h)chez des patients recevant 7,5 à 20 mg de méthotrexate pour une polyarthrite rhumatoïde, une fois par semaine. Le rofécoxib à la posologie de 75 mg (soit une dose 3 à 6 fois plus élevée que celle recommandée dans l'arthrose) administré une fois par jour pendant 10 jours, a augmenté les concentrations plasmatiques du méthotrexate (ASC_(0-24h)) de 23 % chez des patients atteints de PR et recevant 7,5 mg à 15 mg par semaine de méthotrexate. Une surveillance adéquate de la toxicité du méthotrexate sera envisagée lorsque le rofécoxib et le méthotrexate seront administrés de façon concomitante.

Aucune interaction n'a été observée avec la digoxine dans les études de pharmacocinétique. Cependant, les patients à haut risque de toxicité par la digoxine seront surveillés lorsque le rofécoxib et la digoxine sont administrés de façon concomitante.

Des données in vivo concernant les interactions rofécoxib/warfarine et rofécoxib/théophylline suggèrent que le rofécoxib puisse entraîner une inhibition modeste du CYP1A2. Une attention particulière sera portée en cas d'administration concomitante de rofécoxib et d'autres médicaments métabolisés principalement par le CYP1A2 (par exemple, la tacrine, le zileuton, l'olanzapine et la clozapine). Le rofécoxib 12,5, 25 et 50 mg administré une fois par jour pendant 7 jours a augmenté les concentrations plasmatiques de la théophylline ^(ASC(0-µ)⁾de 38 % à 60 % chez des sujets sains ayant reçu une dose unique de 300 mg de théophylline. Une surveillance adéquate des concentrations plasmatiques de la théophylline sera envisagée lors de l'instauration ou d'un changement de traitement par le rofécoxib chez des patients recevant de la théophylline.

Le potentiel d'inhibition ou d'induction du CYP3A4 par le rofécoxib a été évalué dans des études chez l'homme en utilisant le test au midazolam par voie orale et le test respiratoire à l'érythromycine par voie intraveineuse. Le rofécoxib (25 mg par jour pendant 12 jours) a entraîné une induction modeste du métabolisme du midazolam catalysé par le CYP3A4, réduisant ainsi de 30 % l'aire sous la courbe du midazolam. Cette réduction est plus probablement due à une augmentation de l'effet de premier passage par induction de l'activité du CYP3A4 intestinal par le rofécoxib. Comparativement au placebo, le rofécoxib (75 mg par jour pendant 14 jours) n'a entraîné aucun effet significatif sur la déméthylation de l'érythromycine, indiquant l'absence d'induction de l'activité du CYP3A4 hépatique.

Bien que le rofécoxib entraîne une induction modeste du CYP3A4 intestinal, les paramètres pharmacocinétiques des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 ne devraient pas être modifiés de façon cliniquement significative. Cependant, une attention particulière sera portée en cas de co-prescription avec des substrats du CYP3A4.

Dans les études d'interactions médicamenteuses, le rofécoxib n'a pas eu d'effet cliniquement important sur les paramètres pharmacocinétiques de la prednisone/prednisolone ou des contraceptifs oraux (éthinylestradiol/noréthindrone 35/1).

Sur la base d'études in vitro, une inhibition des cytochromes P450, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1 par le rofécoxib n'est pas attendue mais des données in vivo ne sont pas disponibles.

Effets d'autres médicaments sur les paramètres pharmacocinétiques du rofécoxib

La voie métabolique principale du rofécoxib est une réduction en cis- et trans-dihydro rofécoxib (hydroxy acides). En l'absence d'inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP), le métabolisme par ce cytochrome n'est pas la voie métabolique prédominante du rofécoxib.

Cependant, l'administration concomitante de rofécoxib et de rifampicine, puissant inducteur du cytochrome P450, a entraîné une diminution d'environ 50 % des concentrations plasmatiques de rofécoxib. Par conséquent, l'utilisation de la dose de 25 mg de rofécoxib sera envisagée lorsque le rofécoxib sera co-administré avec des inducteurs puissants du métabolisme hépatique.

L'administration de kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du rofécoxib. La cimétidine ou les anti-acides n'ont pas entraîné de modifications cliniquement pertinentes des paramètres pharmacocinétiques du rofécoxib.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation du rofécoxib, comme tout médicament connu pour inhiber la COX-2, n'est pas recommandée chez les femmes désirant une grossesse (cf. rubrique 5.1).

L'utilisation du rofécoxib est contre-indiquée pendant le dernier trimestre de la grossesse, car, comme avec les autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, elle peut provoquer une inertie utérine et la fermeture prématurée du canal artériel (cf. rubrique 4.3).

L'utilisation du rofécoxib n'a pas été étudiée chez la femme enceinte au cours d'études cliniques contrôlées appropriées et par conséquent, il ne sera administré au cours des deux premiers trimestres de la grossesse que si le bénéfice potentiel pour la patiente justifie le risque potentiel pour le fœtus (cf. rubrique 5.3).

Allaitement

On ne sait pas si le rofécoxib est excrété dans le lait maternel humain, mais il est excrété dans le lait de rates allaitantes. Les femmes qui prennent du rofécoxib ne doivent pas allaiter (cf. rubriques 4.3 et 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients présentant des étourdissements, des vertiges ou une somnolence au cours du traitement par rofécoxib doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Dans les essais cliniques, la sécurité d'emploi du rofécoxib a été évaluée chez environ 11 600 sujets, dont environ 1 000 patients traités pendant un an ou plus.

Au cours des études cliniques dans l'arthrose et la polyarthrite rhumatoïde, chez des patients traités par rofécoxib 12,5 mg ou 25 mg pendant une période allant jusqu'à 6 mois ou depuis la mise sur le marché du médicament, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence supérieure à celle du placebo :

[Très fréquent (>1/10), Fréquent (>1/100, <1/10), Peu fréquent (>1/1 000, <1/100), Rare (>1/10 000, <1/1 000), Très rare (<1/10 000) y compris les cas isolés].

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique :

Fréquent : diminution de l'hématocrite.

Peu fréquent : diminution du taux d'hémoglobine, des érythrocytes, des leucocytes.

Très rare : aplasie médullaire, pancytopénie, thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire :

Très rare : réactions d'hypersensibilité dont angio-œdème, réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : prise de poids.

Troubles psychiatriques :

Peu fréquent : dépression, diminution de l'acuité intellectuelle.

Très rare : anxiété, confusion, hallucinations.

Troubles du système nerveux :

Fréquent : étourdissements, céphalées.

Peu fréquent : insomnie, somnolence, vertiges.

Très rare : aggravation de l'épilepsie, paresthésies, méningite aseptique.

Troubles oculaires :

Très rare : vision trouble.

Troubles de l'oreille et du conduit auditif :

Peu fréquent : acouphènes.

Troubles cardiaques :

Rare : insuffisance cardiaque congestive.

Très rare : palpitations, infarctus du myocarde, œdème pulmonaire.

Troubles vasculaires :

Fréquent : hypertension.

Très rare : accident vasculaire cérébral, crise hypertensive, vascularite.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Rare : dyspnée.

Très rare : bronchospasme.

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquent : douleur abdominale, brûlures d'estomac, gêne épigastrique, diarrhée, nausées, dyspepsie.

Peu fréquent : ballonnement abdominal, constipation, ulcération buccale, vomissements, gaz, reflux acide.

Rare : ulcère gastro-duodénal, perforation gastro-intestinale et hémorragie (surtout chez le sujet âgé), gastrite.

Très rare : aggravation de la maladie inflammatoire de l'intestin, colite, pancréatite.

Troubles hépato-biliaires :

Fréquent : élévation de l'alanine aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase.

Peu fréquent : élévation des phosphatases alcalines.

Très rare : hépatotoxicité y compris hépatite avec ou sans ictère, insuffisance hépatique (cf. rubrique 4.4).

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :

Fréquent : prurit, rash.

Peu fréquent : dermite atopique.

Très rare : alopécie, réactions de photosensibilité, urticaire, effets indésirables cutanéo-muqueux et réactions cutanées sévères y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os :

Peu fréquent : crampes musculaires.

Troubles rénaux et urinaires :

Peu fréquent : élévation de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, protéinurie.

Très rare : hyperkaliémie, insuffisance rénale y compris défaillance rénale, généralement réversible après l'arrêt du traitement (cf. rubrique 4.4), néphrite interstitielle.

Troubles de la reproduction et de la lactation :

Très rare : troubles menstruels.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration :

Fréquent : œdème/rétention hydrique.

Peu fréquent : asthénie/fatigue, douleur thoracique.

Au cours des études cliniques, le profil des effets indésirables a été similaire chez les patients traités par rofécoxib pendant 1 an ou plus.

Un syndrome néphrotoxique a été rapporté en association avec l'utilisation d'autres AINS et ne peut être exclu pour le rofécoxib.

4.9 Surdosage

Dans les études cliniques, l'administration de doses uniques de rofécoxib allant jusqu'à 1 000 mg et de doses multiples allant jusqu'à 250 mg/jour pendant 14 jours n'a pas entraîné de toxicité significative.

En cas de surdosage, il est raisonnable de recourir aux mesures de prise en charge habituelle, par exemple évacuation gastrique de la substance non absorbée, surveillance clinique et, si nécessaire, traitement symptomatique.

Le rofécoxib n'est pas dialysable par hémodialyse ; on ne sait pas si le rofécoxib est dialysable par dialyse péritonéale.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : anti-inflammatoires et antirhumatismaux, non stéroïdiens, coxibs.

Code ATC : MO1 AH02

Le rofécoxib par voie orale est un inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) aux doses utilisées en clinique.

La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes, la COX-1 et la COX-2 ont été identifiées. La COX-2 est l'isoforme de l'enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires, et est supposée être principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait jouer également un rôle dans la cicatrisation de l'ulcère. La COX-2 a été identifiée dans les tissus situés autour de l'ulcère gastrique chez l'homme, mais son implication dans la cicatrisation de l'ulcère n'a pas été établie.

Aucune inhibition statistiquement significative de la COX-1 n'a été documentée chez l'homme avec le rofécoxib quelle que soit la dose. Sur la base de données in vitro, l'inhibition de la COX-1 pourrait se produire lors de l'administration chronique du rofécoxib à une dose supérieure à 250 mg par jour.

Les effets anti-inflammatoires du rofécoxib ont été démontrés sur des modèles animaux standards utilisés pour l'évaluation des AINS.

Au cours des études de pharmacologie clinique, comparativement au placebo, le rofécoxib a entraîné une inhibition dose-dépendante de la COX-2 à des posologies de 12,5 mg et 25 mg par jour en inhibant la COX-2 d'environ 70 %, alors que des doses quotidiennes de 375 mg ou une dose unique de 1 000 mg de rofécoxib ont inhibé la COX-2 d'environ 95 %. Il n'y a pas eu d'inhibition dose-dépendante de la COX-1 comparativement au placebo. Le rofécoxib n'a pas inhibé la synthèse des prostaglandines gastriques et n'a pas eu d'effet sur la fonction plaquettaire.

Une grande étude clinique (environ 8 000 patients) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a comparé la sécurité d'emploi à long terme du rofécoxib 50 mg une fois par jour (2 fois la dose maximum recommandée) et du naproxène 500 mg deux fois par jour. L'incidence des événements indésirables cardiovasculaires thrombo-emboliques graves a été significativement plus faible chez les patients recevant du naproxène que chez les patients traités avec le rofécoxib : 0,70 événement pour 100 années-patients comparé à 1,67 pour 100 années-patients. La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez des patients ayant un risque de réactions thrombo-emboliques (cf. rubrique 4.4). Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et par conséquent possiblement endothéliale) sans altérer le thromboxane plaquettaire. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

Le rofécoxib a été étudié dans le traitement symptomatique de l'arthrose. Les critères primaires d'efficacité ont porté uniquement sur les articulations de la hanche ou du genou ; cependant, la population étudiée comprenait 33 % de patients ayant une arthrose concomitante des articulations interphalangiennes, 21 % une arthrose du pouce et 35 % une arthrose rachidienne. Après une semaine de traitement (première date d'évaluation de l'efficacité), le rofécoxib a entraîné une diminution significative de la douleur chez les patients arthrosiques. Il n'y a pas eu d'évaluation antérieure à une semaine. De ce fait, le T_maxdu rofécoxib (2 à 4 h) devra être pris en compte lorsqu'une action immédiate est recherchée.

Le rofécoxib 25 mg une fois par jour a été étudié dans le traitement symptomatique de la PR. Chez les patients atteints de PR, le rofécoxib 25 mg une fois par jour a entraîné une amélioration significative des critères de réponse de la maladie, incluant l'évaluation de la douleur et de l'état fonctionnel. Les effets bénéfiques se sont maintenus pendant les 12 semaines des essais versus placebo. Aucune efficacité supplémentaire significative n'a été observée avec la dose de 50 mg une fois par jour par rapport à celle de 25 mg une fois par jour.

Dans une analyse combinée prédéfinie de deux études endoscopiques d'une durée de 24 semaines chez des patients arthrosiques, les pourcentages de patients ayant un ulcère gastro-duodénal détecté à l'endoscopie ont été similaires sous placebo et sous rofécoxib à la dose de 25 mg et 50 mg par jour à 12 semaines. Dans chacune de ces études, l'incidence cumulée des ulcères gastro-duodénaux sur 12 et 24 semaines a été significativement inférieure chez les patients traités par rofécoxib comparativement à ceux traités par ibuprofène à la dose de 2 400 mg/jour. Dans une étude endoscopique supplémentaire d'une durée de 12 semaines chez des patients arthrosiques, l'incidence cumulée des ulcères gastro-duodénaux détectés par endoscopie a été significativement supérieure chez les patients traités par de faibles doses d'acide acétylsalicylique, 81 mg par jour et par du rofécoxib à la dose de 25 mg par jour, par rapport aux patients traités par de faibles doses d'acide acétylsalicylique, 81 mg seul, et a été similaire à celle des patients traités par ibuprofène à la dose de 2 400 mg par jour, seul. Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, la fréquence des ulcères endoscopiques a été 2 fois plus élevée que chez les patients plus jeunes dans le groupe rofécoxib associé à de faibles doses d'acide acétylsalicylique. Les patients prenant de l'acide acétylsalicylique à faibles doses et de l'ibuprofène n'ont pas été étudiés.

Dans une étude endoscopique d'une durée de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo et traitement actif chez des patients atteints de PR, l'incidence cumulée des ulcères gastro-duodénaux a été significativement inférieure sur 12 semaines chez les patients traités par rofécoxib à la dose de 50 mg une fois par jour (2 fois la dose maximum recommandée) comparativement à ceux traités par naproxène à la dose de 500 mg deux fois par jour.

Dans une analyse combinée prédéfinie de huit essais cliniques, l'incidence cumulée des effets gastro-intestinaux hauts : perforations, ulcères, hémorragies (PUH) confirmés chez les patients traités par rofécoxib a été significativement inférieure à l'incidence combinée cumulée observée chez les patients traités par des AINS utilisés comme comparateurs (diclofénac 50 mg trois fois par jour, ibuprofène 800 mg trois fois par jour et nabumétone 1 500 mg par jour. Ces résultats ont été principalement influencés par les données de l'ibuprofène 800 mg trois fois par jour). A la dose de 50 mg, l'incidence des PUH a été numériquement supérieure à celle observée avec 25 mg, cependant, elle est restée inférieure au risque objectivé par les données combinées des AINS utilisés dans ces études. Sur une période de 12 mois, l'incidence des arrêts de traitement suite à des événements indésirables gastro-intestinaux a été moindre avec le rofécoxib. L'incidence d'un ensemble prédéfini d'événements indésirables gastro-intestinaux imputés au médicament a été inférieure avec le rofécoxib, sur une période de 12 mois ; cet effet a été plus marqué sur les 6 premiers mois.

Une réduction similaire de l'incidence des PUH a été observée dans un essai clinique de grande taille (approximativement 8 000 patients) réalisé chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les patients nécessitant de l'acide acétylsalicylique en prévention cardiovasculaire ont été exclus de l'étude. L'utilisation de rofécoxib 50 mg une fois par jour (deux fois la dose maximum recommandée) comparée à celle de naproxène 500 mg deux fois par jour s'est accompagnée de réductions significatives des taux d'événements gastro-intestinaux : PUH (2,08 événements pour 100 années-patients versus 4,49 événements pour 100 années-patients), complications de PUH (0,59 pour 100 années-patients versus 1,37 pour 100 années-patients) et hémorragies gastro-intestinales hautes ou basses (1,15 pour 100 années-patients versus 3,04 pour 100 années-patients).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Administré par voie orale, le rofécoxib est bien absorbé aux doses recommandées de 12,5 mg et 25 mg. La biodisponibilité moyenne orale est d'environ 93%. Après administration de doses de 25 mg une fois par jour jusqu'à obtention de l'état d'équilibre, le pic de concentration plasmatique (moyenne géométrique Cmax = 0,305 µg/ml) a été observé environ 2 à 4 heures (Tmax) après administration chez des adultes à jeun. La moyenne géométrique de l'aire sous la courbe (ASC_{24 hr}) a été de 3,87 µg.h/ml.

VIOXX comprimé et VIOXX suspension buvable sont bioéquivalents.

La prise concomitante d'aliments ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques du rofécoxib.

Distribution

La liaison du rofécoxib aux protéines plasmatiques chez l'homme est d'environ 85 % à des concentrations de 0,05 µg/ml à 25 µg/ml. Le volume de distribution (Vd) est d'environ 100 litres (environ 1,55 l/kg) chez l'homme.

Le rofécoxib traverse la barrière placentaire chez le rat et le lapin, ainsi que la barrière hémato-encéphalique chez le rat.

Métabolisme

Le rofécoxib est largement métabolisé, environ 1% de la dose est retrouvée sous forme inchangée dans les urines. La principale voie métabolique est une réduction hépatique en cis et trans-dihydro rofécoxib (hydroxy acides), et non une oxydation par les enzymes du cytochrome P450 (CYP).

Six métabolites ont été identifiés chez l'homme. Les principaux métabolites étaient les cis et trans-dihydro rofécoxib (hydroxy acides) représentant environ 56 % de la radioactivité retrouvée dans les urines, et le métabolite 5-hydroxy glucuronide représentant 9 % de plus. Ces principaux métabolites soit n'avaient aucune activité mesurable en tant qu'inhibiteurs de la cyclo-oxygénase, soit n'étaient que de faibles inhibiteurs de la COX-2.

Elimination

Après administration d'une dose orale radio-marquée de 125 mg de rofécoxib à des sujets sains, 72 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 14 % dans les fèces.

Le rofécoxib est presque exclusivement éliminé sous forme de métabolites par voie rénale. Les concentrations à l'état d'équilibre du rofécoxib sont atteintes en 4 jours après administration de 25 mg une fois par jour avec un rapport d'accumulation d'environ 1,7 correspondant à une demi-vie d'accumulation d'environ 17 heures. La clairance plasmatique est estimée à 120 ml/mn environ pour une dose de 25 mg.

Caractéristiques des patients

Sujets âgés : les paramètres pharmacocinétiques chez le sujet âgé (65 ans et plus) sont similaires à ceux du sujet jeune. L'exposition systémique est d'environ 30 % supérieure chez le sujet âgé par rapport au sujet jeune (cf. rubrique 4.2).

Sexe : les paramètres pharmacocinétiques du rofécoxib sont comparables entre hommes et femmes.

Insuffisance hépatique : les patients cirrhotiques avec une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6) ayant reçu une dose unique de 25 mg de rofécoxib ont eu une ASC moyenne similaire à celle de sujets sains ayant reçu la même dose. Les patients avec une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) ayant reçu 12,5 mg par jour pendant 10 jours ont eu à l'état d'équilibre une ASC moyenne d'environ 55 % supérieure à celle de sujets sains ayant reçu la même dose. Pour les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9 ou albumine sérique de 25 à 35 g/l), la dose quotidienne maximum sera 12,5 mg. Il n'y a pas de données pharmacocinétiques ou cliniques chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9 ou albumine sérique < 25 g/l) (cf. rubriques 4.2 et 4.3).

Insuffisance rénale : les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de 50 mg de rofécoxib chez des patients ayant une maladie rénale au stade terminal sous hémodialyse n'ont pas été significativement différents de ceux des sujets sains. L'hémodialyse a contribué de façon négligeable à l'élimination (clairance sous dialyse d'environ 40 ml/mn) (cf. rubriques 4.3 et 4.4).

Enfants: les paramètres pharmacocinétiques du rofécoxib n'ont pas été étudiés chez l'enfant.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études précliniques, le rofécoxib ne s'est avéré ni génotoxique, ni mutagène, ni carcinogène.

Dans une étude de toxicité chronique chez le rat, le rofécoxib a provoqué des ulcères intestinaux à des doses comparables et légèrement supérieures à la dose thérapeutique chez l'homme, sur la base d'une exposition systémique. A des niveaux d'exposition plusieurs fois supérieurs au niveau thérapeutique chez l'homme, une basophilie rénale tubulaire et, à des doses plus élevées, une nécrose papillaire rénale ont été induites chez le rat. A des niveaux d'exposition élevés, des anomalies rénales et gastro-intestinales ont été également observées chez le chien.

Les études de reproduction et de développement ont montré que le rofécoxib (à des doses ≥ 2 fois la dose quotidienne recommandée chez l'homme, sur la base de l'exposition systémique) a diminué la fertilité et la survie embryo-fœtale chez le rat. Une diminution du diamètre du canal artériel liée au traitement a également été observée, résultat connu avec les AINS. Les études de reproduction et de développement effectuées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'anomalies du développement pour des doses allant jusqu'à 50 mg/kg/jour (chez le rat, cela représente environ 29 fois la posologie quotidienne recommandée chez l'homme, sur la base de l'exposition systémique) (cf. rubriques 4.3 et 4.6). Toutefois, le profil métabolique n'a pas été déterminé chez le lapin, rendant ainsi la pertinence clinique du modèle chez le lapin difficile à évaluer.

Les données d'une étude d'allaitement croisée ont révélé une toxicité chez le chien nouveau-né, due probablement à une exposition par l'intermédiaire du lait des mères traitées (cf. rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium et oxyde de fer jaune (E 172).

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium) de 2, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 ou 98 comprimés.

Plaquettes thermoformées (PVC/aluminium) (doses unitaires) de 50 ou 500 comprimés.