Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 29/07/2003

XYNERTEC, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Maléate d'énalapril........................................................................................................ 20,00 mg

Hydrochlorothiazide........................................................................................................ 6,00 mg

Pour un comprimé

Pour les excipients, voir 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé bleu de forme triangulaire aux bords arrondis avec MSD 734 gravé sur une face et un triangle en creux sur l'autre face.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle essentielle, lorsqu'une monothérapie avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion est insuffisante.

4.2 Posologie et mode d'administration

Hypertension

La dose recommandée est de 1 comprimé par jour.

En cas de traitement diurétique préalable:

Une hypotension symptomatique peut survenir après la première dose de XYNERTEC, en particulier chez les patients ayant une diminution de la volémie ou étant en déplétion hydrosodée en raison d'un traitement diurétique préalable. Il conviendra d'arrêter le diurétique 2 à 3 jours avant de débuter le traitement avec XYNERTEC.

Posologie chez l'insuffisant rénal

Dans l'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/mn et inférieure à 80 ml/mn), la posologie initiale de l'énalapril est de 5 - 10 mg.

XYNERTEC n'est pas recommandé chez ces patients en première intention (cf. Rubrique 4.4 Mises en garde et Précautions particulières d'emploi).

XYNERTEC est contre-indiqué chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/mn.

Enfant

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été établies chez l'enfant.

4.3 Contre-indications

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤30 ml/mn) ;

· Anurie ;

· Hypersensibilité à l'un des composants du médicament ;

· Antécédent d'œdème angioneurotique dû à un traitement antérieur avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion et angio-œdème héréditaire ou idiopathique ;

· Hypersensibilité aux dérivés sulfamidés ;

· Sténose des artères rénales ;

· Grossesse (cf. Rubrique 4.6 Grossesse et allaitement) ;

· Allaitement (cf. Rubrique 4.6 Grossesse et allaitement) ;

· Insuffisance hépatique sévère ;

· Déséquilibres électrolytiques cliniquement significatifs (hypokalémie, hypercalcémie, hyponatrémie).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi

Hypotension et déséquilibre hydroélectrique

Comme avec tout traitement antihypertenseur, une hypotension symptomatique peut survenir chez certains patients. Des signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique devront être recherchés. Une surveillance régulière du taux des électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés chez ces patients.

Une attention particulière devra être apportée quand le traitement est administré à des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

En cas d'hypotension, le patient sera placé en position allongée et recevra, si besoin, une perfusion intraveineuse de sérum physiologique isotonique. Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. En cas d'hypotension, le traitement peut être poursuivi avec de l'hydrochlorothiazide ou de l'énalapril seul.

Sténose aortique/Cardiomyopathie hypertrophique

Comme tous les vasodilatateurs, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une obstruction à l'éjection du ventricule gauche.

Insuffisance rénale

XYNERTEC ne doit pas être administré à des patients ayant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 mL/min et > 30 mL/min) sauf si après ajustement posologique, la dose d'énalapril présente dans la formulation est nécessaire (cf. Rubrique 4.2 Posologie et Mode d'administration). Il est possible que les thiazides ne soient pas appropriés chez les patients ayant une insuffisance rénale, ils sont inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 30 mL/min (c'est à dire en cas d'insuffisance rénale modérée ou sévère).

Une augmentation habituellement légère et transitoire de l'urée sanguine et de la créatinine a été observée chez certains patients hypertendus, sans pathologie rénale préexistante connue, traités par de l'énalapril associé à un diurétique. Une telle éventualité impose l'arrêt de XYNERTEC.

Une augmentation de l'urée sanguine ou de la créatinine plasmatique, habituellement réversible à l'arrêt du traitement a été observée chez certains patients ayant une sténose artérielle rénale bilatérale ou une sténose artérielle rénale sur rein unique traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion, (cf. rubrique 4.3 Contre-indications).

Modifications de la kaliémie

L'association de l'énalapril à une faible dose de diurétique peut entraîner une hyperkaliémie.

Patients hypertendus ayant une insuffisance cardiaque

Chez des patients hypertendus et ayant une insuffisance cardiaque, XYNERTEC ne doit pas être administré en début de traitement. Chez ces patients, une posologie plus faible d'énalapril est recommandée.

Atteinte hépatique

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec prudence ; en effet, des altérations de l'équilibre hydroélectrolytique même minimes peuvent précipiter la survenue d'une encéphalopathie hépatique.

Réactions métaboliques et endocriniennes

Des doses thérapeutiques d'hydrochlorothiazide supérieures à celles contenues dans XYNERTEC peuvent entraîner une intolérance au glucose, une hyopercholestérolémie et une hypertriglycéridémie, diminuer la natrémie, la magnésémie et la kaliémie. Cependant, aucun effet cliniquement significatif sur la glycémie, la cholestérolémie, la triglycéridémie, la natrémie, la magnésémie ou la kaliémie n'a été rapporté, dans les études cliniques à la posologie de 6 mg d'hydrochlorothiazide..

Chez certains patients, les diurétiques thiazidiques ont été associés à une hyperuricémie et/ou une crise de goutte. Cet effet sur l'hyperuricémie est dose-dépendant, mais n'est pas cliniquement significatif à la dose de 6 mg contenue dans XYNERTEC. L'énalapril peut également augmenter l'uraturie et atténuer ainsi l'effet hyperuricémiant de l'hydrochlorothiazide.

Bien qu'il n'y ait pas de données disponibles avec XYNERTEC, les thiazides peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement par les thiazides avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Hypersensibilité/Oedème angioneurotique

De rares cas isolés d'oedème angioneurotique du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés lors de traitements par les I.E.C., y compris le maléate d'énalapril, survenant à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, le maléate d'énalapril sera arrêté immédiatement et une surveillance appropriée du patient sera effectuée jusqu'à disparition complète des symptômes. En cas d'œdème limité à la face et aux lèvres, la disparition spontanée des symptômes est habituelle, parfois accélérée par l'utilisation d'antihistaminiques.

L'oedème angioneurotique avec œdème laryngé peut être fatal. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx susceptible d'obstruer les voies aériennes, un traitement approprié pouvant inclure une injection sous-cutanée de 0,3 ml à 0,5 ml d'adrénaline diluée au 1/1000e et/ou d'autres traitements visant à assurer la liberté des voies aériennes seront immédiatement administrés.

Chez les patients de race noire recevant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, une incidence plus importante d'angio-œdème par rapport aux patients de race blanche. Cependant, il semble qu'en général les patients de race noire ont un risque majoré d'angio-œdème.

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème de Quincke sous IEC (voir également Rubrique 4.3 Contre-Indications).

Les patients recevant des thiazides, qu'ils aient ou non des antécédents d'allergie ou d'asthme, ont pu présenter des réactions d'hypersensibilité. Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux ont été rapportés avec les thiazides.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux piqûres d'hyménoptères

De rares cas de réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales ont été observées chez les patients recevant des IEC et étant en désensibilisation avec du venin d'hyménoptères.

Réactions anaphylactoïdes lors d'aphérèses des LDL

Des réactions anaphylactoïdes peuvent également survenir lors d'aphérèses des LDL.

Patients hémodialysés

L'utilisation de XYNERTEC n'est pas recommandée chez les patients dialysés pour insuffisance rénale. Des réactions anaphylactoïdes ont été observées au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (par exemple de type AN69) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Chez ces patients, un type différent de membrane de dialyse ou une classe différente d'antihypertenseurs devront être envisagés.

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, sa non-productivité ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. En présence de ce symptôme, le caractère iatrogénique doit être envisagé.

Chirurgie/anesthésie

L'énalapril inhibe la formation d'angiotensine II et peut diminuer l'action -compensatrice du système rénine-angiotensine en cas d'anesthésie pour intervention majeure ou lors d'anesthésie réalisée avec des molécules pouvant potentiellement entraîner une hypotension. Une hypotension en rapport avec ce mécanisme peut être corrigée par une expansion volémique.

Enfant

La tolérance et l'efficacité de l'énalapril chez l'enfant n'ont pas été établies.

Sujet âgé

Des études cliniques ont montré que l'efficacité et la tolérance de l'énalapril et de l'hydrochlorothiazide, administrés simultanément, sont identiques chez les sujets âgés et chez les patients jeunes hypertendus.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

+ Autres agents antihypertenseurs

Des effets additifs peuvent se produire lorsque XYNERTEC est utilisé simultanément avec d'autres agents antihypertenseurs.

+ Kaliémie

La kaliémie reste habituellement dans les limites des valeurs normales.

L'utilisation de sels de potassium, de médicaments d'épargne potassique ou des sels diététiques contenant du potassium, en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale, peut entraîner une augmentation significative de la kaliémie.

+ Lithium

Les diurétiques et les IEC diminuent l'excrétion rénale du lithium et entraînent un risque élevé de toxicité du lithium ; la co-administration n'est pas recommandée.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

L'administration d'un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire l'effet antihypertenseur d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

La co-administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut entraîner une détérioration de la fonction rénale, en particulier chez certains patients ayant une fonction rénale altérée ou chez des patients ayant une diminution de la volémie traités par des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Ces effets sont habituellement réversibles.

Les interactions médicamenteuses suivantes ont été rapportées avec l'hydrochlorothiazide :

+ Myorelaxants non dépolarisant

Les thiazides peuvent augmenter la réactivité à la tubocurarine.

+ Inhibiteurs de synthèse des prostaglandines

Les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines peuvent diminuer les effets diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques.

+ Alcool, barbituriques, ou narcotiques

Potentialisation possible d'une hypotension orthostatique.

+ Antidiabétiques (oraux et insuline)

Un ajustement de la posologie de l'antidiabétique peut être nécessaire.

+ Cholestyramine et résines de colestipol

L'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée par la présence des résines échangeuses d'anions. Des doses uniques soit de cholestyramine ou de résine de colestipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption par le tube digestif jusqu'à 85 et 43 %, respectivement.

+ Médicaments augmentant l'intervalle QT

Risque accru de torsade de pointes.

+ Glucosides digitaliques

L'hypokalémie peut sensibiliser ou exacerber la réponse du cœur aux effets toxiques des digitaliques (par exemple, irritabilité ventriculaire accrue).

+ Corticoïdes, ACTH

Déplétion électrolytique intensifiée, particulièrement hypokalémie.

+ Diurétiques kaliurétiques (par exemple, furosémide), carbénoxolone, ou abus de laxatifs

L'hydrochlorothiazide peut augmenter la perte de potassium et/ou de magnésium.

+ Amines pressives (par exemple, noradrénaline)

L'effet des amines pressives peut être diminué.

+ Cytostatiques (par exemple, cyclophosphamide, méthotrexate)

Les thiazides peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélodépressifs.

4.6 Grossesse et allaitement

Utilisation pendant la grossesse

L'utilisation de XYNERTEC est contre-indiquée pendant la grossesse sauf si ce traitement est vital pour la mère.

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent entraîner une morbidité et une mortalité foetales et néonatales lorsqu'ils sont administrés chez la femme enceinte pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse. Pendant cette période, l'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion a été associée à des effets nocifs fœtaux et néonataux incluant une hypotension, une insuffisance rénale, une hyperkaliémie, et/ou une hypoplasie crânienne chez le nouveau-né. Un oligoamnios, présumé lié à une diminution de la fonction rénale fœtale a été décrit et peut entraîner des contractures des membres, des déformations cranio-faciales et une hypoplasie pulmonaire.

Les données sur la sécurité d'emploi de XYNERTEC sont insuffisantes concernant la période de développement de l'embryon (premier trimestre). A ce jour, les effets secondaires observés chez le fœtus et l'embryon ne semblent pas avoir été provoqués par une exposition intrautérine à un inhibiteur de l'enzyme de conversion lorsque celle-ci a été limitée au premier trimestre de la grossesse.

D'autre part, l'utilisation usuelle de diurétiques chez des patientes enceintes en bonne santé n'est pas recommandée car elle expose la mère et le fœtus à des risques non justifiés tels que : ictère fœtal ou néonatal, thrombocytopénie, et autres effets indésirables éventuels qui sont survenus chez l'adulte.

Si XYNERTEC est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus. Dans les rares cas où l'utilisation est jugée indispensable pendant la grossesse, des échographies périodiques doivent être réalisées pour évaluer le liquide amniotique. Si un oligoamnios est suspecté, XYNERTEC doit être interrompu sauf si le traitement est vital pour la mère. Cependant les patients et les médecins doivent être avertis qu'il est possible qu'un oligoamnios n'apparaisse qu'après la survenue de lésions irréversibles chez le fœtus.

Une hypotension, une oligurie et une hyperkaliémie doivent être attentivement recherchées chez les nourrissons dont les mères ont été traitées par XYNERTEC. L'énalapril qui passe dans le placenta, a été éliminé de la circulation sanguine néonatale par dialyse péritonéale avec une certaine amélioration clinique, et pourrait en théorie être éliminé par exsanguinotransfusion. Il n'existe pas de données sur l'élimination de l'hydrochlorothiazide de la circulation sanguine néonatale qui passe également dans le placenta.

Utilisation pendant l'allaitement

En raison du passage des thiazides ainsi que de l'énalapril dans le lait maternel, l'utilisation de XYNERTEC est contre-indiquée au cours de l'allaitement. Si l'utilisation de XYNERTEC est jugée indispensable, la patiente devra arrêter l'allaitement.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les réponses individuelles au traitement peuvent varier. Des effets indésirables rapportés avec XYNERTEC peuvent altérer chez certains patients leur aptitude à conduire ou à utiliser des machines (Voir Rubrique 4.8 Effets indésirables).

4.8 Effets indésirables

Au cours des études cliniques, les effets indésirables ont été généralement bénins et transitoires et dans la plupart des cas n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés au cours des études cliniques avec XYNERTEC ont été céphalées et toux.

Au cours des études cliniques ou après sa mise sur le marché, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec l'énalapril utilisé seul ou l'hydrochlorothiazide utilisé seul :

Généraux : fatigue, asthénie

Cardiovasculaires : infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, peut-être secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (cf. Rubrique 4.4 Mises en garde et précautions particulières d'emploi), douleurs thoraciques, palpitations, troubles du rythme, angor, phénomène de Raynaud , hypotension, hypotension orthostatique, syncope.

Gastro-intestinaux : iléus, pancréatite, hépatite - soit cytolytique ou cholestatique, ictère, douleurs abdominales, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, stomatite, nausée, diarrhée, nécrose hépatique (pouvant être fatale), sécheresse de la bouche, cholécystite (en particulier chez les patients ayant une lithiase biliaire pré-existante).

Neuropsychiques : dépression, confusion, somnolence, insomnie, nervosité, paresthésies, vertiges, anomalie des rêves, étourdissements.

Respiratoires : bronchospasme/asthme, dyspnée, rhinorrhée, mal de gorge et enrouement, infiltrat pulmonaire, détresse respiratoire (y compris pneumonie et œdème pulmonaire).

Dermatologiques : sueurs, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, syndrome de Stevens Johnson, épidermolyse toxique, prurit, urticaire, alopécie, rash (exanthème), purpura, lupus érythémateux cutané.

Sensoriels : altération du goût, acouphènes, vision trouble

Urogénitaux : dysfonction rénale, insuffisance rénale, oligurie, impuissance, néphrite interstitielle.

Autres : bouffées vasomotrices, glossite, crampes musculaires, parésie (due à l'hypokalémie). Une association de symptômes pouvant comprendre certains ou tous les effets suivants a été décrite : fièvre, inflammation des séreuses, vascularite, myalgies, arthralgies/arthrite, la présence d'anticorps antinucléaires, une élévation de la vitesse de sédimentation, une hyperéosinophilie, et une hyperleucocytose. Un rash, une photosensibilité ou d'autres manifestations cutanées ont été rapportés.

Hypersensibilité/oedème angioneurotique

De rares cas d'œdème angioneurotique du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été observés avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (cf. Rubrique 4.4 Mises en garde et Précautions particulières d'emploi).

Examens biologiques

Au cours des études cliniques, aucune modification importante des examens biologiques usuels n'a été associée à l'utilisation de XYNERTEC.

Les anomalies biologiques suivantes, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été rapportées avec l'énalapril administré seul : augmentation de la créatininémie et de l'urée sanguine et augmentations des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine. Une hyperkaliémie, une hyponatrémie et une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées.

Depuis la commercialisation de l'énalapril, quelques cas de neutropénie, thrombocytopénie, hypoplasie médullaire, agranulocytose ont été rapportés; une relation de cause à effet liée au traitement n'a pu être exclue.

Hématologiques : anémie, anémie hémolytique, leucopénie, anémie aplastique, agranulocytose.

Métaboliques : déséquilibre électrolytique (hypokalémie, hypomagnésémie, hypochlorémie, hypercalcémie), augmentation de la glycémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, triglycérides, hyperuricémie.

4.9 Surdosage

Il n'existe aucune donnée spécifique sur le traitement d'un surdosage avec XYNERTEC. Le traitement est symptomatique. XYNERTEC doit être arrêté et le malade doit être surveillé attentivement. Les mesures suggérées comportent des vomissements forcés, l'administration de charbon activé, l'administration d'un laxatif si l'ingestion est récente, la correction de la déshydratation, du déséquilibre électrolytique et de l'hypotension par les moyens habituellement recommandés.

Maléate d'énalapril

Les signes les plus importants de surdosage rapportés à ce jour sont une hypotension importante débutant environ 6 heures après l'ingestion des comprimés, en rapport avec l'inhibition du système rénine-angiotensine, ainsi qu'une stupeur.

Des concentrations sériques d'énalaprilate 100 et 200 fois supérieures aux concentrations habituelles observées avec des doses thérapeutiques ont été rapportées après l'ingestion de 300 et 440 mg de maléate d'énalapril, respectivement.

Le traitement recommandé du surdosage est la perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium. Lorsqu'elle est disponible, une perfusion d'angiotensine II peut être nécessaire. L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse (cf. Rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et Précautions particulières d'emploi - Patients hémodialysés).

Hydrochlorothiazide

Les signes et symptômes les plus fréquents sont ceux de la déplétion hydroélectrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et ceux d'une déshydratation dus à une diurèse excessive. En cas d'administration simultanée d'un digitalique, une hypokaliémie peut accentuer les troubles du rythme cardiaque.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC) EN ASSOCIATION

Code ATC : C09 BA 02.

XYNERTEC (maléate d'énalapril et hydrochlorothiazide, MSD) est un médicament contenant un inhibiteur de l'enzyme de conversion (le maléate d'énalapril) et un diurétique (l'hydrochlorothiazide), efficace dans le traitement de l'hypertension. L'enzyme de conversion de l'angiotensine est une peptidyl dipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, agent vasopresseur. Après absorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l'enzyme de conversion de l'angiotensine. L'inhibition de l'enzyme de conversion entraîne une réduction de la secrétion d'aldostérone et une augmentation de l'activité rénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la secrétion de rénine). L'hydrochlorothiazide est un diurétique et un agent antihypertenseur qui augmente l'activité rénine plasmatique. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des thiazides est inconnu. Habituellement l'hydrochlorothiazide n'a pas d'effet sur la pression artérielle normale.

XYNERTEC a une action antihypertensive et diurétique. Le maléate d'énalapril et l'hydrochlorothiazide ont été utilisés séparément et simultanément dans le traitement de l'hypertension. Bien qu'une dose de 6 mg d'hydrochlorothiazide administré seul n'entraîne pas d'effet antihypertenseur cliniquement significatif comparé au placebo, l'association de 6 mg d'hydrochlorothiazide à l'énalapril permet d'obtenir un effet clinique synergique sur la pression artérielle. L'effet sur la réduction de la pression artérielle est significativement plus grand que celui observé avec l'énalapril seul. En outre, l'action antihypertensive de XYNERTEC se maintient au moins 24 heures.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine est identique à la kininase II. Par conséquent, l'énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un agent peptidique vasodépresseur puissant. Cependant, son rôle dans les effets thérapeutiques de l'énalapril reste à éclaircir.

Bien que le mécanisme de l'action antihypertensive de l'énalapril semble essentiellement en rapport avec l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle majeur dans la régulation de la pression artérielle, l'action antihypertensive se manifeste également en cas d'hypertension à rénine basse.

L'administration d'énalapril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle à la fois en décubitus et en orthostatisme sans augmentation significative de la fréquence cardiaque.

Une hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, plusieurs semaines de traitement peuvent être nécessaires pour obtenir une diminution optimale de la pression artérielle. L'arrêt brutal de l'énalapril ne s'accompagne pas d'un rebond de la pression artérielle.

L'inhibition effective de l'activité de l'enzyme de conversion de l'angiotensine se produit généralement 2 à 4 heures après la prise orale d'une dose d'énalapril. L'action antihypertensive débute habituellement dès la première heure, est maximale 4 à 6 heures après la prise. La durée de l'action est en rapport avec la dose administrée. Cependant, aux doses recommandées, l'action antihypertensive et les effets hémodynamiques se maintiennent au moins 24 heures.

Au cours des études hémodynamiques avec l'énalapril chez des patients ayant une hypertension artérielle essentielle, la diminution de la pression artérielle s'est accompagnée d'une baisse des résistances vasculaires périphériques avec une augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque. Après l'administration de maléate d'énalapril, il y a eu une augmentation du débit sanguin rénal; le taux de filtration glomérulaire n'étant pas modifié. Aucun signe de rétention hydrosodée n'a été mis en évidence. Cependant, chez les patients ayant des taux de filtration glomérulaire faibles avant traitement, ces taux ont été habituellement augmentés.

Le traitement de l'hypertension artérielle par l'énalapril entraîne une régression significative de l'hypertrophie ventriculaire gauche, tout en maintenant les performances systoliques du ventricule gauche.

L'effet de l'association à dose fixe d'énalapril et d'hydrochlorothiazide n'a pas été étudié sur la morbidité et la mortalité.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé (pic sanguin atteint dans la première heure). La quantité d'énalapril absorbée représente environ 60 % de la dose administrée par voie orale d'après les quantités retrouvées dans les urines. Après absorption, l'énalapril est hydrolysé rapidement et largement en énalaprilate, inhibiteur puissant de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentration plasmatique d'énalaprilate est atteint en 3 à 4 h après une dose orale de maléate d'énalapril.

L'élimination se fait essentiellement par voie rénale. Les principaux composés dans les urines sont l'énalaprilate (environ 40 % de la dose administrée) et l'énalapril sous forme inchangée. Hormis la conversion en énalaprilate, on n'a pas mis en évidence de transformation métabolique appréciable de l'énalapril. Le profil des taux sériques de l'énalaprilate présente une phase finale prolongée, associée apparemment à la liaison à l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Chez des sujets à fonction rénale normale, l'état d'équilibre pour l'énalaprilate a été obtenu avant le 4ème jour d'administration de maléate d'énalapril. La demi-vie effective permettant d'évaluer les risques d'accumulation de l'énalaprilate après administrations répétées de maléate d'énalapril par voie orale est de 11 heures. L'absorption de l'énalapril n'est pas modifiée par la présence d'aliments dans le tube digestif.

L'absorption et l'hydrolyse de l'énalapril ne varient pas en fonction de la posologie, aux doses thérapeutiques recommandées.

Distribution

Les études réalisées chez le chien montrent que l'énalapril passe difficilement ou pas du tout la barrière hémato-méningée; l'énalaprilate ne pénètre pas dans le cerveau. L'hydrochlorothiazide franchit la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-méningée.

Biotransformation

En dehors de la conversion en énalaprilate, aucune transformation métabolique significative de l'énalapril n'a été mise en évidence. L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé mais est éliminé rapidement par voie rénale.

Elimination

L'élimination de l'énalaprilate est essentiellement rénale. Les principaux composés dans les urines sont l'énalaprilate (environ 40 % de la dose administrée) et l'énalapril sous forme inchangée. La demi-vie effective permettant d'évaluer les risques d'accumulation de l'énalaprilate après administrations répétées de maléate d'énalapril par voie orale est de 11 heures. Lorsque les concentrations plasmatiques ont été suivies pendant au moins 24 heures, la demi-vie plasmatique variait entre 5,6 et 14,8 heures.

L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé mais est éliminé rapidement par voie rénale. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les urines en 24 heures.

Données cliniques

L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) entraînent des effets secondaires lorsqu'ils sont administrés pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Sur la base des études conventionnelles de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de pharmacologie et les études de validation de pharmacocinétique et du métabolisme, aucun risque particulier supplémentaire chez l'Homme n'a été mis en évidence.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Bicarbonate de sodium, lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, carmin d'indigo (E 132), stéarate de magnésium.

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Blisters aluminium contenant 10,14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 ou 300 comprimés.

28 comprimés sous blister aluminium en doses unitaires.