RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 30/07/2003
UMATROPE 5,3 mg/8 ml, poudre et solvant pour solution injectable en multidose
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Somatropine*................................................................................................................. 5,33 mg
par flacon de poudre
*obtenue par la technique dite de l'ADN recombinant sur souche d'Escherichia coli
Poudre et solvant pour solution injectable.
La somatropine est une poudre blanche à blanchâtre. Le solvant est une solution transparente.
4.1 Indications thérapeutiques
Chez l'enfant :
Traitement à long terme des enfants atteints d'un retard de croissance lié à un déficit en hormone de croissance normale endogène.
Traitement de la petite taille chez les enfants atteints du syndrome de Turner, confirmé par analyse chromosomique.
Traitement du retard de croissance chez l'enfant pré-pubère atteint d'une insuffisance rénale chronique.
Chez l'adulte :
Umatrope est indiqué dans le traitement substitutif chez le sujet adulte présentant un déficit en hormone de croissance sévère.
Ces patients sont définis comme présentant un déficit somatotrope sévère acquis à l'âge adulte, secondaire à une pathologie hypothalamo-hypophysaire connue et associé au minimum à un autre déficit hormonal hypophysaire (excepté le déficit en prolactine). Un seul test dynamique sera pratiqué pour affirmer ou exclure un déficit en hormone de croissance.
Chez les patients présentant un déficit somatotrope acquis dans l'enfance (sans maladie hypothalamo-hypophysaire ni antécédent d'irradiation crânienne), deux tests dynamiques sont recommandés, sauf en cas de taux bas d'IGF-I (<2SDS)) ce qui peut être considéré comme un test. Les valeurs limites des tests dynamiques doivent être strictement définies.
4.2 Posologie et mode d'administration
Umatrope en flacon doit être administré par voie sous-cutanée ou intra-musculaire après reconstitution.
Le schéma posologique et d'administration doit être personnalisé pour chaque patient ; cependant, pour :
· les enfants atteints d'un déficit somatotrope :
la posologie recommandée est de 0,025 à 0,035 mg/kg de poids corporel et par jour, en injection sous-cutanée ou intramusculaire, soit environ 0,7 à 1,0 mg/m² par jour.
· les adultes atteints d'un déficit somatotrope :
La posologie recommandée à l'initiation du traitement est de 0,15 à 0,30 mg/jour. Une dose de départ plus faible peut être préférable chez les patients âgés et /ou obèses.
La dose doit être augmentée progressivement suivant les besoins du patient, en fonction de la réponse clinique et le taux sérique d'IGF-I. La dose journalière ne doit généralement pas dépasser 1 mg. La concentration en IGF-I doit être maintenue à des valeurs ne dépassant pas la limite normale supérieur en fonction de l'âge.
La dose minimale efficace devra être utilisée ; les besoins peuvent diminuer avec l'âge.
La dose de somatropine devra être réduite en cas d'oedème persistant ou de paresthésies sévères, pour éviter un syndrome du canal carpien.
· les patientes atteintes du syndrome de Turner :
la posologie recommandée est de 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel et par jour, administrée en injection sous cutanée de préférence le soir, soit environ 1,4 mg/m² par jour.
· chez l'enfant pré-pubère atteint d'insuffisance rénale chronique :
La posologie recommandée est de 0,045 à 0,050 mg/kg de poids corporel et par jour administrée en injection sous-cutanée.
Afin d'éviter des lipoatrophies les sites d'injection sous-cutanée doivent varier.
4.3 Contre-indications
· Umatrope ne doit pas être utilisé en cas de processus tumoral évolutif. Les lésions intracrâniennes doivent être stables et le traitement antitumoral terminé avant d'instituer le traitement par hormone de croissance. Le traitement par Umatrope doit être interrompu en cas de mise en évidence d'une poussée tumorale.
· Umatrope ne doit pas être reconstitué avec le solvant joint chez les sujets ayant une hypersensibilité au méta-crésol ou au glycérol.
· Umatrope ne doit pas être utilisé pour favoriser la croissance chez les enfants dont les épiphyses sont soudées.
· Le traitement par hormone de croissance ne doit pas être entrepris chez les patients présentant un état critique aigu du fait de complications d'interventions chirurgicales à cœur ouvert ou abdominales, d'un polytraumatisme, ou chez les patients en insuffisance respiratoire aiguë (voir Mises en garde spéciales et Précautions particulières d'emploi).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi
· Le déficit somatotrope des sujets ayant été traités pendant l'enfance et jusqu'à leur taille finale par l'hormone de croissance doit être réévalué après la soudure des cartilages de conjugaison avant l'instauration du traitement substitutif aux doses recommandées pour l'adulte.
· Si une hypersensibilité au solvant apparaît, les flacons peuvent être reconstitués avec de l'eau pour préparations injectables. Lorsque Umatrope est reconstituée de cette façon, 1) n'utiliser qu'une dose reconstituée par flacon, 2) maintenir la solution à une température comprise entre + 2°C et + 8°C si elle ne doit pas être utilisée immédiatement après reconstitution, 3) utiliser la dose reconstituée dans les 24 heures et 4) jeter toute solution de produit non utilisée.
· Le diagnostic et le traitement par Umatrope doivent être réalisés et suivis par un médecin spécialisé et expérimenté dans le diagnostic et le traitement de patients atteints d'un déficit en hormone de croissance.
· A ce jour, il n'a pas été montré que la substitution en hormone de croissance influence le taux de récidive ou la progression des néoplasies intracrâniennes ; cependant en pratique clinique, des contrôles réguliers d'imagerie hypophysaire sont nécessaires chez les patients ayant des antécédents de pathologie hypophysaire. Une imagerie de base est recommandée chez ces patients avant d'instaurer le traitement substitutif par hormone de croissance.
· En cas de céphalées sévères ou récidivantes, de problèmes visuels, de nausées et/ou vomissements, il est conseillé de pratiquer un examen du fond de l'oeil à la recherche d'un oedème papillaire. En cas d'oedème papillaire confirmé, il faut envisager un diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne et le cas échéant, le traitement par hormone de croissance doit être interrompu.
L'état actuel des connaissances ne permet pas de recommander la poursuite du traitement chez des patients ayant une hypertension intracrânienne résolue. Si le traitement par hormone de croissance est réinstitué, une surveillance rapprochée à la recherche de signes d'hypertension intracrânienne s'impose.
· Les patients atteints de pathologies endocriniennes, dont le déficit en hormone de croissance, peuvent présenter plus fréquemment une épiphysiolyse de hanche. Tout enfant présentant une claudication au cours du traitement par l'hormone de croissance devra être examiné.
· L'hormone de croissance augmente la conversion périphérique de T4 en T3 et peut ainsi révéler une hypothyroïdie débutante. C'est pourquoi la surveillance thyroïdienne devrait être effectuée chez tous les patients.
Chez les patients présentant un hypopituitarisme, les autres traitements substitutifs doivent être adaptés étroitement lors de l'introduction du traitement par l'hormone de croissance.
· Chez les enfants, le traitement doit être poursuivi jusqu'à l'achèvement de la croissance. Il est conseillé de ne pas dépasser la posologie recommandée étant donné les risques potentiels d'acromégalie, d'hyperglycémie et de glycosurie.
· Avant d'instaurer le traitement par de la somatropine pour le retard de croissance secondaire à une insuffisance rénale chronique, les patients doivent avoir été suivis pendant un an afin de confirmer ce retard.
Un traitement conservateur de l'insuffisance rénale (incluant le contrôle de l'acidose, de l'hyperparathyroïdie et de l'état nutritionnel pendant l'année précédant l'instauration du traitement) doit avoir été établi et doit être maintenu pendant toute la durée de traitement.
Le traitement par la somatropine doit être arrêté au moment de la transplantation rénale.
· Une hypoglycémie peut survenir après injection intramusculaire du produit. Toujours vérifier la posologie recommandée avant de faire une injection intramusculaire.
· Les effets de l'hormone de croissance sur l'évolution d'un état critique ont été étudiés dans deux essais contrôlés versus placebo chez 522 adultes présentant des complications secondaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert ou abdominale, un polytraumatisme, ou une insuffisance respiratoire aiguë. La mortalité a été plus élevée dans le groupe de patients traités par l'hormone de croissance (doses de GH : 5,3-8 mg/jour) que dans le groupe sous placebo (41,9 % vs 19,3 %).
La sécurité d'emploi sur la poursuite du traitement par l'hormone de croissance chez les patients recevant des doses substitutives dans les indications validées et qui développeraient parallèlement ces pathologies n'a pas été établie. En conséquence, le bénéfice potentiel de la poursuite du traitement chez les patients en état critique aigu doit être évalué au regard de ce risque potentiel.
· Pour obtenir un même résultat thérapeutique, la dose est parfois plus faible chez l'homme que chez la femme. Chez la femme, l'administration orale d'œstrogènes nécessite une augmentation de la posologie. Une augmentation de la sensibilité à l'hormone de croissance (exprimée par un changement du taux d'IGF-I à la même dose d'hormone de croissance) peut apparaître notamment chez l'homme. L'adaptation de la posologie de l'hormone de croissance devra être effectuée tous les 6 mois.
· Les patients diabétiques doivent être étroitement surveillés lors de la prise d'Umatrope. Il peut être nécessaire d'ajuster la dose d'insuline.
· Il n'y a pas de données chez les patients de plus de 60 ans.
· Il n'y a pas de recul suffisant de traitement prolongé chez l'adulte.
4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
· L'hormone de croissance humaine pouvant induire un état de résistance à l'insuline, les patients doivent être surveillés à la recherche d'une intolérance au glucose.
· Un traitement excessif aux glucocorticoïdes entraîne une inhibition de l'effet attendu de l'hormone de croissance humaine. Chez les patients atteints d'un déficit en ACTH associé, l'apport de glucocorticoïdes devra être ajusté avec précision pour éviter toute inhibition de la croissance.
· Chez les femmes ayant un traitement oral substitutif par estrogènes, une dose plus élevée d'hormone de croissance est parfois nécessaire pour obtenir le résultat escompté.
4.6 Grossesse et allaitement
Aucune étude de reproduction animale n'a été réalisée avec Umatrope. L'éventualité d'un effet nocif d'Umatrope sur le foetus lors de l'administration chez la femme enceinte ou sur la capacité de reproduction n'est pas connue. Umatrope ne doit être administré à la femme enceinte qu'en cas de nécessité.
Aucune étude n'a été réalisée avec Umatrope chez la femme en période de lactation. Il n'existe aucune donnée sur la sécrétion du produit dans le lait. Etant donné le grand nombre de médicaments sécrétés dans le lait, la prudence s'impose lorsque Umatrope est administré chez la femme en période de lactation.
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Umatrope n'a aucun effet connu sur la capacité de conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
La liste suivante détaille les effets indésirables ainsi que leur fréquence basée sur les essais cliniques et rapports spontané de post-marketing :
Troubles du système immunitaire
Hypersensibilité aux solvants (métacresol/glycérol): 1%-10%
Troubles endocriniens
Hypothyroïdisme : 1%-10%
Troubles du système de reproduction et mammaires
Gynécomastie : <0.01% enfants ; 0.1%-1% adultes
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hyperglycémie modérée : 1% enfants ; 1%-10% adultes
Résistance à l'Insuline
Troubles du système nerveux
Hypertension intracrânienne bénigne: 0.01%-0.1%
Maux de tête : >10% adultes
Insomnie: <0.01% enfants ; 1%-10% adultes
Paresthésie: 0.01%-0.1% enfants ; >10% adultes
Troubles vasculaires
Hypertension: <0.01% enfants ; 1%-10% adultes
Troubles des tissus musclosquelettique, collagène et osseux
Douleur musculaire localisée (myalgie) : 1%-10% adultes
Douleur et trouble articulaire (arthralgie): >10% adultes
Troubles généraux et conditions d'administration
Faiblesse : 0.1% -1%
Douleur au niveau du site d'injection (réaction): 1%-10%
Oedème (local et généralisé) : 1%-10% enfants ; 10% adultes
Explorations
Glycosurie: <0.01% enfants ; 0.01-0.1% adultes
Chez l'enfant :
Dans les études cliniques réalisées chez des patients ayant un déficit en hormone de croissance, environ 2 % des patients ont développé des anticorps contre l'hormone de croissance. Dans les études réalisées dans le cas de syndrome de Turner et comportant l'administration de fortes doses, jusqu'à 8 % des patients ont développé des anticorps contre l'hormone de croissance.
La capacité de fixation de ces anticorps était faible et la vitesse de croissance n'était pas perturbée. La présence d'anticorps contre l'hormone de croissance doit être recherchée chez tout patient qui ne répond pas au traitement.
Un léger œdème transitoire précoce a été observé au cours du traitement.
Des cas de leucémies ont été rapportés chez un petit nombre d'enfants traités par l'hormone de croissance. Cependant, il n'y a pas de preuve de l'augmentation de l'incidence de leucémies chez les patients traités par l'hormone de croissance.
Chez l'adulte :
Chez les adultes qui ont un déficit en hormone de croissance, des phénomènes d'oedème, de douleur musculaire, de douleur et d'affection articulaires ont été rapportés en début de traitement et étaient le plus souvent transitoires.
La fréquence des effets indésirables est plus faible chez les adultes traités par hormone de croissance qui ont un déficit somatotrope depuis l'enfance que ceux ayant un déficit acquis à l'âge adulte.
4.9 Surdosage
Un surdosage aigu provoquera d'abord une hypoglycémie, suivie d'une hyperglycémie. Un surdosage chronique entraînerait une symptomatologie d'acromégalie concordant avec les effets connus d'un excès d'hormone de croissance.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
SOMATROPINE ET ANALOGUES
Code ATC : H01AC01 (hormones de l'anté-hypophyse et analogues)
Umatrope est une hormone polypeptidique obtenue par recombinaison génétique. Elle est formée de 191 résidus d'acides aminés et a un poids moléculaire de 22 125 daltons.
La séquence d'acides aminés du produit est identique à celle de l'hormone de croissance humaine d'origine hypophysaire. Umatrope est synthétisée à partir d'une souche d'Escherichia coli modifiée par l'insertion du gène codant pour l'hormone de croissance humaine.
Les effets biologiques d'Umatrope sont équivalents à ceux de l'hormone de croissance d'origine hypophysaire.
L'effet principal d'Umatrope est la stimulation des cartilages de conjugaison des os longs.
Elle facilite la synthèse protéique et la rétention d'azote.
Umatrope stimule le métabolisme lipidique, elle augmente le taux d'acides gras et d'HDL cholestérol et diminue le cholestérol total.
Un traitement par Umatrope a un effet bénéfique sur la composition corporelle des patients qui ont un déficit en hormone de croissance en diminuant l'accumulation des graisses et en augmentant la masse maigre.
Un traitement à long terme chez les sujets déficitaires en hormone de croissance augmente la densité minérale osseuse.
Umatrope peut induire un état de résistance à l'insuline. De fortes doses d'hormone de croissance humaine peuvent perturber la tolérance au glucose.
Les données disponibles à partir des études cliniques réalisées chez les patients ayant un syndrome de Turner montrent, alors que certains patients peuvent ne pas répondre à ce traitement, qu'une augmentation de la taille prédite a été observée, le gain moyen étant de 3,3 ± 3,9 cm.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité d'Umatrope est identique qu'elle soit présentée en flacon ou en cartouche. Une dose de 100 µg/kg chez le volontaire sain de sexe masculin entraîne un pic de concentration sérique (C max ) d'environ 55 ng/ml, une demi-vie (t½) de presque 4 heures et une absorption maximale (AUC (0 à ∞)) d'environ 475 ng.h/ml.
5.3 Données de sécurité précliniques
Umatrope est une hormone de croissance humaine obtenue par génie génétique.
Aucun événement indésirable grave n'a été rapporté dans les études de toxicologie subchronique. Aucune étude de carcinogénicité et de fertilité à long terme chez l'animal n'a été réalisée avec cette hormone de croissance humaine.
Il n'y a à ce jour aucun argument en faveur d'un effet mutagène d'Umatrope.
6.1 Liste des excipients
· Poudre : mannitol, glycine, phosphate disodique, acide phosphorique et hydroxyde de sodium
· Solvant :
glycérol, métacrésol, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium
6.2 Incompatibilités
Il n'y pas d'incompatibilités connues avec Umatrope.
6.3 Durée de conservation
Avant reconstitution :
2 ans.
Après reconstitution, le produit peut être conservé jusqu'à 14 jours à une température comprise entre +2°C et +8°C.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).
Ne pas congeler.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Poudre en flacon (verre de type I) + 8 ml de solvant en flacon; boîte de 1,5 et 10.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Instructions pour l'utilisation et la manipulation
Reconstitution :
Le solvant doit être injecté dans le flacon d'Umatrope en faisant couler la solution contre la paroi du verre. Après reconstitution, mélanger en tournant DOUCEMENT le flacon jusqu'à dissolution complète. NE PAS AGITER.
La solution obtenue doit être claire et exempte de particules. Si la solution est trouble ou contient des particules, le contenu NE DOIT PAS être injecté.
Avant et après injection, nettoyer le bouchon du flacon avec de l'alcool afin d'éviter la contamination du contenu par des prélèvements répétés.
Utiliser des seringues et des aiguilles stériles jetables pour administrer Umatrope. Le volume
de la seringue doit être suffisamment petit pour permettre de retirer du flacon la dose prescrite avec une précision satisfaisante.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
LILLY FRANCE SAS
13, rue Pagès
92158 SURESNES Cedex
8. PRÉSENTATION ET NUMÉRO D'IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE
· 342 157-0 : poudre en flacon (verre de type I) + 8 ml de solvant en flacon; boîte de 1, 5 et 10.
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Sans objet.
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Sans objet.
Liste I.
Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques exerçant dans les services spécialisés en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques.