Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 29/09/2003

NISIS 160 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Valsartan.................................................................................................................... 160,00 mg

Pour une gélule

Pour les excipients voir 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indication thérapeutique

Hypertension artérielle essentielle.

4.2 Posologie et mode d'administration

La posologie usuelle recommandée est de 80 mg par jour en une prise.

La posologie de 40 mg par jour en une prise peut toutefois contrôler l'hypertension artérielle de certains patients.

Chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par valsartan 80 mg par jour, l'association à un diurétique à faible dose sera privilégiée (effet additifs) par rapport à l'augmentation de la dose à 160 mg par jour.

L'effet antihypertenseur est nettement perceptible en l'espace de 2 semaines, mais le maximum est atteint 4 semaines après l'instauration du traitement.

La posologie est inchangée chez les sujets âgés et les insuffisants rénaux, sous réserve d'une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie.

La tolérance et l'efficacité de NISIS chez l'enfant n'ont pas été étudiées.

En cas de réduction de la volémie (due par exemple à un traitement diurétique préalable), il faut prendre des précautions particulières (cf. rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

NISIS sera administré en une prise quotidienne le matin.

Le repas peut diminuer l'absorption médicamenteuse chez certains patients et de ce fait augmenter la variabilité de la concentration plasmatique ; la prise médicamenteuse doit se faire toujours dans les mêmes conditions chez un patient donné (soit à jeun soit au cours du repas).

4.3 Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas :

· d'hypersensibilité à l'un des composants de NISIS,

· d'insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase,

· à partir du 2^èmetrimestre de la grossesse (cf 4.6 grossesse et allaitement).

Ce médicament est généralement déconseillé :

· en cas de sténose bilatérale rénale ou de sténose artérielle sur rein fonctionnellement unique ; comme pour les autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine, le valsartan risque d'entraîner une élévation de l'urée sanguine et de la créatinine plasmatique ; ceci survient notamment en cas d'association avec les diurétiques ;

· en cas d'association avec les diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium et le lithium ;

· en cas d'allaitement.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi

Mise en garde

Comme pour les autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine, le valsartan risque d'entraîner une élévation de l'urée sanguine et de la créatinine plasmatique.

Précautions d'emploi

Déplétion sodée et/ou volémique

Une hypotension symptomatique peut apparaître comme avec d'autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensine après l'instauration du traitement chez des patients présentant une déplétion sodée et/ou volémique importante par exemple chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques. C'est pourquoi il convient de corriger cette déplétion sodée et/ou volémique en arrêtant le diurétique 3 jours avant de débuter le traitement par valsartan.

Lors d'hypotension, placer le patient en position couchée et perfuser au besoin du soluté physiologique en i.v. Le traitement peut être repris, une fois la pression artérielle stabilisée.

Insuffisance cardiaque congestive avec ou sans insuffisance rénale

Il existe, comme pour les autres médicaments antagonisant le système rénine-angiotensine, un risque d'hypotension artérielle brutale et d'insuffisance rénale parfois aiguë. Les données disponibles sont insuffisantes pour proposer un traitement par valsartan.

Une attention particulière devra être apportée quand le traitement est administré à des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébrovasculaire chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Insuffisance rénale légère à modérée

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors d'insuffisance rénale légère à modérée. Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine est recommandé.

Chez l'hypertendu hémodialysé

En l'absence de données actuellement disponibles chez les insuffisants rénaux hémodialysés, l'utilisation de valsartan ne peut être recommandée chez ces patients

Insuffisance hépatique

Le valsartan est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie biliaire.

On a observé que la clairance du valsartan était plus faible chez les sujets présentant des troubles dus à l'obstruction des voies biliaires (voir 5.2. Propriétés pharmacocinétiques). Une surveillance particulière devra être réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments suscités.

Associations déconseillées

+ Diurétiques épargneurs de potassium

seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène)

Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Cette association est déconseillée sauf s'il existe une hypokaliémie.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium)

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

+ Potassium (sels)

Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants.

Cette association est déconseillée sauf s'il existe une hypokaliémie.

Associations nécessitant des précautions d'emploi

+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de COX-2 et acide acétylsalicylique (aspirine) ≥ 3 g/j.

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'aspirine).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un IEC ou un antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle : lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par L'IEC ou l'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétique hypokaliémie si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'IEC ou d'antagoniste de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive : traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'IEC ou d'antagoniste de l'angiotensine II, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'IEC ou l'antagoniste de l'angiotensine II.

Associations à prendre en compte

+ Alphabloquants à visée urologique

alfuzosine, doxazosine, prazosine tamsulosine, térazosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

1er trimestre

Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le valsartan pendant le 1er trimestre de la grossesse. En effet, bien que les données animales n'aient pas mis en évidence un effet tératogène, les données cliniques sont insuffisantes.

La découverte d'une grossesse sous valsartan impose l'arrêt immédiat de ce traitement.

2^èmeet 3^èmetrimestre

L'utilisation des antagonistes de l'angiotensine II est contre-indiquée pendant le 2^ème et le 3^èmetrimestres de la grossesse. En effet, en clinique une toxicité rénale fœtale est décrite lors d'utilisation au cours du 2^èmeet/ou 3^èmetrimestre : oligoamnios voire anamnios parfois réversibles, mort fœtale in utero, insuffisance rénale néo-natale transitoire voire définitive. Quelques cas de retard d'ossification des os du crâne sont rapportés.

En cas de découverte d'une grossesse pendant cette période le traitement devra être arrêté et une surveillance de la fonction rénale fœtale devra être envisagée.

Allaitement

L'allaitement lors d'un traitement par valsartan est déconseillé en raison du risque d'effets indésirables sur le nourrisson.

On ne sait pas si le valsartan est excrété dans le lait maternel. Cependant, les études chez la rate ont montré des concentrations significatives de valsartan et de son métabolite actif dans le lait.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges.

4.8 Effets indésirables

Dans des essais cliniques contrôlés dans l'hypertension, on a observé quelques effets secondaires :

· céphalées, vertiges,

· hypotension orthostatique symptomatique,

· de rares cas de détérioration de la fonction rénale, en particulier en cas d'hypertension artérielle traitée par les diurétiques ou avec insuffisance rénale,

· de très rares cas d'angio-oedèmes et des cas isolés de réactions d'hypersensibilité (maladie sérique, vascularite) ont été rapportés,

· hyperkaliémie.
Les autres effets indésirables signalés comme étant liés au traitement et dont la fréquence a été inférieure à 1 % sont : oedèmes, asthénie, insomnie, éruption cutanée, baisse de la libido, baisse significative du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite. On ne sait pas s'il existe une relation de cause à effet entre ces manifestations et la prise du valsartan.

4.9 Surdosage

Aucun surdosage n'est survenu sous valsartan. Le tableau clinique serait vraisemblablement dominé par une hypotension avec tachycardie ; une bradycardie secondaire à une activation parasympathique (vagale) pourrait apparaître. En cas d'hypotension symptomatique, il faut instituer un traitement adapté, comportant notamment une correction de la volémie.

Il est peu probable que le valsartan puisse être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

ANTIHYPERTENSEUR

Code ATC : C09CA03

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (type AT₁) actif par voie orale.

L'hormone active du système rénine-angiotensine est l'angiotensine II. Elle est formée à partir de l'angiotensine I par l'intermédiaire de l'enzyme de conversion.

L'angiotensine II se lie à des récepteurs spécifiques situés dans les membranes cellulaires de divers tissus. Ses effets physiologiques sont variés, avec notamment une action directe et indirecte sur la régulation de la pression artérielle. L'angiotensine II est un vasoconstricteur puissant qui fait directement augmenter la pression artérielle.

Elle favorise en outre la rétention sodée et stimule la sécrétion d'aldostérone.

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant et spécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le récepteur AT₁ responsable des effets connus de l'angiotensine II.

En cas d'administration de valsartan, la suppression de l'effet rétro-actif négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine est responsable d'une augmentation de l'activité rénine plasmatique. Cette augmentation entraîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l'action antihypertensive et la diminution de l'aldostérone plasmatique se maintiennent. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux, dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC de l'angiotensine ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p<0,05) sous valsartan que sous IEC de l'angiotensine (2,6% contre 7,9% respectivement).

Au cours d'une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5% des sujets sous valsartan et chez 19,0% de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5% de ceux sous IEC de l'angiotensine (p<0,05).

Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.

L'administration de NISIS à des patients hypertendus permet d'obtenir une baisse tensionnelle sans modification de la fréquence cardiaque.

L'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures chez la plupart des patients après une dose orale unique, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4-6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise. Lors d'administration itérative, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2-4 semaines, quelle que soit la dose choisie, et elle se maintient pendant le traitement au long cours.

L'association de valsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle. Dans une étude clinique menée chez des patients hypertendus non contrôlés par 80 mg/jour de valsartan, l'association à une faible dose de diurétique (hydrochlorothiazide à la dose de 12,5 mg/jour) a permis d'obtenir une baisse tensionnelle systolique de 5,9 mmHg et diastolique de 3,1 mmHg alors que, dans le groupe ayant eu une augmentation de la dose à 160 mg/jour, la baisse tensionnelle supplémentaire observée était de 2,7 et 1,1 mmHg respectivement pour la systolique et la diastolique.

L'interruption subite du traitement avec NISIS n'a pas été associée à un effet rebond ou à d'autres événements indésirables.

Les études à doses multiples ont montré que, chez des hypertendus, le valsartan n'avait pas d'influence notable sur le cholestérol total, les triglycérides à jeun, la glycémie à jeun ou l'acide urique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L'absorption du valsartan est rapide après administration orale mais les variations quantitatives sont importantes. La biodisponibilité absolue moyenne de NISIS est de 23%. Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multiexponentielle (t½α <1h et t½β environ 9 h).

La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans l'éventail des doses testées.

L'administration répétée ne modifie pas la cinétique du valsartan et l'accumulation est faible, avec une prise par jour. Les concentrations plasmatiques ont été similaires chez les hommes et chez les femmes.

Les surfaces sous les courbes de concentration plasmatique (AUC) diminuent de 48 % si le valsartan est administré au cours d'un repas mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après la prise, que le patient ait été à jeun ou non.

Distribution

La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94-97%); il se lie principalement à l'albumine. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est faible (17 l environ). La clairance plasmatique est relativement lente (2l/h environ) par rapport au débit sanguin hépatique (30l/h environ).

Elimination

L'excrétion de la dose absorbée se fait à 70% dans les fécès et à 30% dans les urines, essentiellement sous forme inchangée.

Groupes de population spécifiques

Patients âgés

Les concentrations sanguines du valsartan ont été légèrement plus élevées chez certaines personnes âgées par rapport aux sujets jeunes, sans toutefois que cela ait une signification clinique.

Altération de la fonction rénale

On n'a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et les concentrations sanguines du valsartan, ce qui est assez logique pour une substance dont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatique totale. Aucune étude n'a été conduite chez les dialysés.

Insuffisance hépatique

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante; il n'existe aucune corrélation entre les concentrations sanguines du valsartan et la gravité du dysfonctionnement hépatique. On a observé que les AUC étaient pratiquement doublées chez des patients présentant une cirrhose biliaire ou une obstruction des voies biliaires (cf. Mises en garde, Précautions particulières d'emploi).

5.3 Données de sécurité précliniques

Sans objet

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline, povidone K30, laurilsulfate de sodium, crospovidone, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule :

tête : oxyde de fer noir, dioxyde de titane, gélatine.

corps : oxyde de fer rouge, dioxyde de titane, gélatine

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans