Résumé des Caractéristiques du Produit

Ximelagatran........................................................................................................................................ 24 mg

Comprimé jaune clair, ovale, biconvexe, gravé «AZ» et «E» sur une face et «24» sur l’autre.

Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie programmée pour prothèse de hanche ou de genou.

Le traitement par mélagatran puis ximélagatran doit être initié seulement après l’intervention chirurgicale par voie injectable (mélagatran) et poursuivi par voie orale (ximélagatran). Le ximélagatran est une pro-drogue du mélagatran.

Une dose post-opératoire de 3 mg (0,3ml) de mélagatran sera administrée par voie sous-cutanée au minimum 4 heures et au maximum 8 heures après la fin de l'intervention, et après obtention d'une hémostase correcte. L’heure d’administration de la première injection de mélagatran doit être strictement respectée. Cette dose doit être poursuivie à raison de 2 injections par jour pendant 1 à 2 jours, jusqu'à ce que le patient puisse prendre le traitement par voie orale.

Le traitement par ximélagatran (EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé) peut être débuté en relais de la forme injectable dès le lendemain de l'intervention, à la posologie d'un comprimé, 2 fois par jour. Les comprimés peuvent être pris au cours ou à distance des repas.

La durée totale de traitement recommandée est de 8 à 11 jours. Aucune donnée n’étant actuellement disponible concernant l’efficacité et la sécurité d’une prophylaxie prolongée au-delà de 11 jours, la durée du traitement par mélagatran puis ximélagatran ne doit pas être prolongée au-delà de 11 jours.

Si un traitement anticoagulant plus prolongé est nécessaire, le relais peut être pris par un traitement pour lequel il existe une expérience dans la prophylaxie prolongée (cf. paragraphe Relais entre ce traitement et les autres anticoagulants et rubrique 4.5).

EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (ClCr) < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min), peu de données cliniques sont disponibles à la posologie préconisée. Compte tenu des données de cinétique disponibles (voir rubrique 5.2),EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé sera utilisé avec précaution et une surveillance étroite s’impose (voir rubrique 4.4).

Chez les patients âgés de plus de 75 ans, peu de données cliniques sont disponibles à la posologie préconisée. Compte tenu des données de cinétique disponibles (voir rubrique 5.2), EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé sera utilisé avec précaution et une surveillance étroite s’impose (voir rubrique 4.4).

EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué en cas de maladie hépatique et/ou si le taux d'ALAT est supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale avant traitement. Un dosage des ALAT doit être effectué avant l'intervention chirurgicale (voir rubrique 4.3).

Peu de données cliniques sont disponibles concernant l'utilisation d'EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé chez les patients de moins de 50 kg (voir rubrique 4.4).

Les données cliniques disponibles concernant l'utilisation d'EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé chez les patients ayant BMI supérieur à 35 kg/m²sont limitées et ne permettent pas d’écarter totalement la possibilité d’une diminution d’efficacité de ce traitement chez ces patients (voir rubrique 5.2).

La tolérance et l’efficacité d'EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé chez les patients de moins de 18 ans n’ayant pas été étudiées, l’utilisation de ce traitement est déconseillée chez l’enfant et l’adolescent.

· Patients traités par héparine/HBPM avant administration de mélagatran puis ximélagatran: le traitement par mélagatran puis ximélagatran peut débuter 12 heures après la dernière dose d'héparine/ HBPM.

· Relais par héparine/HBPM après administration de mélagatran puis ximélagatran: si le traitement prophylactique doit être poursuivi avec une héparine ou une HBPM, la première injection d’héparine ou d’HBPM sera faite 12 heures après la dernière prise d'EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé.

· Patients ayant une indication aux antivitamines K au long cours avant administration de mélagatranpuis ximélagatran: en l’absence de données cliniques et en raison du risque hémorragique potentiel, si le traitement anticoagulant ne peut être interrompu avant l'intervention, le relais sera pris par un autre anticoagulant.

· Relais par antivitamines K après administration de mélagatran puis ximélagatran: en l’absence de données concernant l’association d'EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé avec les antivitamines K, un relais est nécessaire par héparine/HBPM; ce traitement devra être poursuivi jusqu’à l’obtention de l’INR cible sous antivitamines K.

· Hypersensibilité connue au mélagatran ou au ximélagatran ou à l'un des excipients ;

· Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de la coagulation héréditaires ou acquis ;

· Maladie hépatique ou ALAT > 2 fois la limite supérieure de la normale avant le début du traitement; ce dosage doit être effectué avant l'intervention chirurgicale.

Il est impératif de respecter le schéma posologique et la durée de traitement préconisés.

La durée totale de traitement recommandée est de 8 à 11 jours. Le traitement par ximélagatran ne doit pas être prolongé au-delà de 11 jours, en raison d'une hépatotoxicité, pouvant être temps-dépendante, décrite lors du traitement au long cours dans d'autres situations cliniques (voir rubrique 4.8).

Lorsqu'un traitement anticoagulant prolongé est nécessaire, le relais sera pris par un traitement pour lequel un rapport bénéfice/risque positif a été démontré en prophylaxie prolongée (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Une incidence plus élevée de thromboses veineuses profondes (TVP) distales a été observée sous mélagatran puis ximélagatran lorsque la première dose était administrée 8 à 12 heures après la fin de l'intervention par rapport à l'énoxaparine. Une possible tendance négative en terme de TVP distales a été également observée lorsque le mélagatran puis ximélagatran était administré 4 à 8 heures après la fin de l'intervention mais la pertinence clinique de cette observation n'est pas connue (voir rubrique 5.1).

Il n'existe pas d'antidote connu pour le ximélagatran (EXANTA 24 mg) (voir rubrique 4.9).

L'efficacité et la tolérance du mélagatran/ximélagatran n'ont pas été étudiées chez les patients opérés pour fracture de la hanche.

Un dosage des ALAT doit être effectué avant l’intervention chirurgicale (voir rubrique 4.3).

Les traitements suivants ne doivent pas être administrés en association avec EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé: antivitamines K, héparines non fractionnées et apparentés, héparines de bas poids moléculaire (HBPM), fondaparinux, desirudine, thrombolytiques, antagonistes du récepteur GP IIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidine, aspirine à dose supérieure à 500 mg par jour, dipyridamole, sulfinpyrazone.

Une surveillance clinique étroite (à la recherche de signes d’hémorragies et/ou d’anémie) et un dosage de l’hémoglobine s’imposent pendant et après l'intervention et pendant toute la durée du traitement, en particulier dans les situations particulières mentionnées ci-dessous, ces situations pouvant majorer le risque hémorragique:

· Pathologies avec un risque accru de saignement, notamment troubles congénitaux ou acquis de la coagulation, thrombocytopénie ou anomalies fonctionnelles des plaquettes, maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive, biopsie récente, traumatisme majeur récent, hémorragie intracrânienne récente ou intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique récente.

· L’aspirine à visée antiagrégante à dose inférieure ou égale à 500 mg par jour, ainsi que les AINS et le dextran doivent être utilisés avec précaution en raison de l’augmentation potentielle du risque hémorragique en cas d’association avec EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé. Si l’association ne peut être évitée, une surveillance étroite s’impose.

· Une augmentation de l'exposition au mélagatran ayant été observée après administration orale de ximélagatran et d'érythromycine, il existe une augmentation potentielle du risque hémorragique lors de cette association (voir rubrique 4.5).

L’élimination du mélagatran est essentiellement rénale (voir rubrique 5.2). Les patients insuffisants rénaux exposés au mélagatran présentent un risque accru de saignement.

Le ximélagatran est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Peu de données cliniques sont disponibles concernant l'utilisation du ximélagatran selon la posologie et le schéma d'administration préconisés chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (ClCr comprise entre 30 et 50 ml/min). Le ximélagatran sera utilisé avec précaution chez ces patients et une surveillance clinique étroite (recherche des signes de saignement et/ou d'anémie) ainsi qu'une surveillance de la fonction rénale sont recommandées pendant toute la durée du traitement (voir rubrique 4.2).

Peu de données cliniques sont disponibles concernant l'utilisation du ximélagatran selon la posologie et le schéma d'administration préconisés chez les patients âgés. Une altération de la fonction rénale étant associée à l'âge, les patients âgés peuvent présenter une réduction de l’élimination et un accroissement de l'exposition au mélagatran, en particulier en période post-opératoire (voir rubrique 5.2).

Compte tenu des données de pharmacocinétique disponibles, le ximélagatran sera utilisé avec précaution chez les patients de plus de 75 ans.

Une surveillance clinique étroite (recherche des signes de saignement et/ou d’anémie) et une surveillance de la fonction rénale sont recommandés pendant toute la durée du traitement par ximélagatran, en particulier en cas d’antécédents ou de présence d’autres facteurs de risque hémorragique (voir rubrique 4.2).

Peu de données cliniques sont disponibles concernant l'utilisation du ximélagatran selon la posologie et le schéma d'administration préconisés chez les patients de moins de 50 kg. Ces patients peuvent présenter un risque accru de saignement. Chez ces patients, EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé doit être utilisé avec précaution (voir rubrique 4.2).

Des hématomes rachidiens ou périduraux, susceptibles d’induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors de l’administration de mélagatran puis ximélagatran en cas de rachianesthésie/anesthésie péridurale ou de ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l’utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l’administration concomitante d’autres médicaments agissant sur l’hémostase. Ce risque semble également augmenté en cas de ponction traumatique ou répétée.

Si un cathéter est en place, un délai d'au moins 8 heures doit être respecté entre la dernière dose de ce traitement et le retrait du cathéter. Une fois le retrait du cathéter effectué, un délai d'au moins 1 à 2 heures doit être respecté avant administration de la dose suivante de ce traitement.

Ces patients doivent être fréquemment surveillés pour rechercher des signes ou symptômes d'atteinte neurologique.

L’association d’EXANTA 24 mg, comprimé pelliculéavec des traitements agissant sur l’hémostase ou la coagulation est susceptible d’accroître fortement le risque hémorragique (voir rubrique 4.4).

Par conséquent, les traitements suivants ne doivent pas être administrés en association avec EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé : antivitamines K, héparines non fractionnées et apparentés, héparines de bas poids moléculaire (HBPM), fondaparinux, desirudine, thrombolytiques, antagonistes du récepteur GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidine, aspirine à dose supérieure à 500 mg par jour, dipyridamole, sulfinpyrazone.

L’aspirine à visée antiagrégante à dose inférieure ou égale à 500 mg par jour, ainsi que les AINS et le dextran doivent être utilisés avec précaution en raison de l’augmentation potentielle du risque hémorragique en cas d’association avec EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé. Si l’association ne peut être évitée, une surveillance étroite s’impose (voir rubrique 4.4).

Les études d'interaction in vitro n'ont montré aucune inhibition des principaux isoenzymes du cytochrome P450, responsables du métabolisme de nombreux médicaments (voir rubrique 5.2). Ceci a été confirmé par des études in vivo chez le volontaire sain, qui n'ont révélé aucune interaction entre le ximelagatran et les produits suivants : nifédipine (CYP3A4), diazépam (CYP2C19 et CYP3A4), diclofenac (CYP2C9).

En raison de l’augmentation de l’aire sous la courbe (82%) et de la concentration maximale (74%) du melagatran observées dans une étude d'interaction après administration orale de ximelagatran et d’érythromycine, une majoration du risque hémorragique est possible lors de cette association. Le mécanisme de cette interaction pourrait être lié à une inhibition des protéines de transport, notamment de la glycoprotéine P (P-gp). Il existe donc une possibilité d'interaction pharmacocinétique avec les inhibiteurs de la P-gp (ex. érythromycine, azithromycine, clarithromycine, cyclosporine) pouvant induire une augmentation de l'exposition au melagatran ainsi qu'avec les inducteurs de la P-gp (ex. rifampicine) pouvant induire une diminution de l'exposition au melagatran. Une surveillance clinique étroite (recherche des signes de saignement et/ou d'anémie) est recommandée lors de l'association de ces médicaments avec le ximelagatran.

L’association d’EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé avec les antivitamines K, les héparines non fractionnées et les HBPM n’a pas été évaluée.

Il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation du ximelagatran au cours de la grossesse. Les études conduites chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses entraînant des hémorragies chez la mère (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.

EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité.

Des traces de melagatran, forme active du ximelagatran, sont excrétées dans le lait maternel. Par mesure de prudence, l'allaitement doit être interrompu lors du traitement par EXANTA 24 mg.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets d’EXANTA 24 mg, comprimé pelliculé sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Les événements indésirables observés chez 1406 patients traités par mélagatran puis ximélagatran dans l’étude METHRO III (voir rubrique 5.1) (avec une fréquence supérieure à 2 % pour les événements non liés à un saignement) et indépendamment de leur lien de causalité avec le traitement sont présentés par classe organe et par groupe de fréquence de survenue.

La plupart des événements indésirables signalés peuvent s’expliquer par la nature même des interventions chirurgicales et par le mécanisme d’action de ce médicament.

Classe-organe	Fréquence	Effets indésirables
Anomalie du sang et du système lymphatique	Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥ 1/100 - <1/10) Peu fréquent (≥1/1000 - <1/100)	Anémie post-opératoire Saignement ou hématome au niveau du foyer opératoire Saignement gastro-intestinal Saignement urinaire Saignement au niveau des voies respiratoires ou epistaxis Saignement vaginal
Blessure, intoxication et complications liées à une intervention	Très fréquent (≥1/10)	Collection séreuse post-opératoire
Troubles du système nerveux central et périphérique	Fréquent (≥1/100 - <1/10)	Sensation vertigineuse, céphalées
Troubles gastro-intestinaux	Très fréquent (≥1/10) Fréquent (≥1/100 - <1/10)	Nausées, vomissements Diarrhée, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales
Troubles rénaux et urologiques	Fréquent (≥1/100 - <1/10)	Infection du tractus urinaire
Troubles hépatiques et biliaires	Fréquent (≥1/100 - <1/10)	Anomalie des tests hépatiques

La tolérance du mélagatran puis ximélagatran à une posologie journalière au moins égale à celle préconisée a été évaluée en chirurgie orthopédique majeure programmée des membres inférieurs chez 5735 patients traités pendant une durée allant jusqu'à 11 jours au cours des études contrôlées contre HBPM. Lors des études utilisant un schéma d'administration pré-opératoire, l'incidence des saignements était plus élevée que lors de l'étude Methro III, dans laquelle le traitement était initié en post-opératoire. Tous les autres événements indésirables non liés à des saignements ont été observés avec une fréquence comparable dans l'ensemble des études.

Au cours des études cliniques, l'utilisation prolongée de ximélagatran par voie orale a été associée à la survenue de lésions hépatocellulaires aiguës (élévation des transaminases). Ces réactions ont été observées typiquement entre 1 et 6 mois après instauration du traitement et ont été le plus souvent asymptomatiques et souvent transitoires.

Il n'existe aucune donnée en faveur d'une réaction d'hypersensibilité. Le mécanisme demeure inconnu.

Lors des études à court terme en chirurgie orthopédique contre HBPM, 17/5735 (0,30%) infarctus du myocarde ont été observés dans le groupe mélagatran/ximélagatran contre 8/4231 (0,19%) dans le groupe HBPM (RR1,57; IC95% 0,68-3,63). La pertinence de ce signal demeure incertaine.

L'administration de doses de ce traitement supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Un surdosage accompagné de complications hémorragiques doit conduire à l'interruption immédiate du traitement et à la recherche d’une cause sous jacente.

Le melagatran étant essentiellement excrété par voie rénale (voir rubrique 5.2), une diurèse suffisante doit être maintenue. La demi-vie du melagatran après administration orale est courte (4-5 heures). Un allongement du TCA indique la persistance d'un effet anticoagulant. Le melagatran est dialysable.

L’instauration d’un traitement approprié tel que l’hémostase chirurgicale ou la transfusion de sang et/ou de dérivés sanguins doit être envisagée.

Le mélagatran est un inhibiteur puissant, direct, compétitif et réversible de l'α- thrombine, de faible poids moléculaire. La thrombine (sérine protéase) permet la transformation du fibrinogène en fibrine au cours de la cascade de la coagulation. Son inhibition empêche donc le développement du thrombus. Le mélagatran inhibe à la fois la thrombine libre et la thrombine liée à la fibrine, ainsi que l'agrégation plaquettaire induite par la thrombine.

Lors de l'administration aux doses préventives recommandées, les tests de coagulation utilisés en routine tels que temps de prothrombine (TP) et temps de céphaline activée (TCA) sont relativement peu sensibles de l'activité du mélagatran. Ils sont donc inadaptés pour évaluer le niveau de coagulation. Un test expérimental, le temps de coagulation avec écarine (ECT), a été testé. Une relation linéaire entre les concentrations plasmatiques de mélagatran et l’ECT a été observée, mais les concentrations plasmatiques observées pour un patient donné ne permettent pas de prévoir de façon fiable le risque de saignement.

L’étude METHRO III a comparé l’efficacité et la tolérance d'un traitement par mélagatran puis ximélagatran (mélagatran administré en post opératoire par voie sous-cutanée à la dose de 3 mg/0,3 ml à partir de la 4^ème heure suivant la fin de l’intervention et continué pendant 1-2 jours à la dose de 3 mg, 2 fois par jour, avec un relais par ximélagatran administré par voie orale à la dose de 24 mg, 2 fois par jour dès que le patient le pouvait) et de l’énoxaparine (par voie sous-cutanée à la dose de 40 mg/jour en 1 prise, la 1^ère dose étant administrée la veille de l’intervention) dans la prévention des événements thromboemboliques (ETE), thrombose veineuse profonde (TVP) proximale et distale et embolie pulmonaire (EP), chez 2874 patients (1439 mélagatran puis ximélagatran /1435 énoxaparine) âgés d’au moins 18 ans devant subir une intervention de chirurgie orthopédique majeure programmée(prothèse totale de hanche ou de genou).

Les traitements ont été administrés sur une durée totale de 8 à 11 jours sans adaptation de la posologie en fonction des tests de coagulation.

Lorsque la première dose de mélagatran était administrée à partir de la 4^ème heure suivant la fin de l'intervention (le délai médian de 1^èreadministration était de 8 heures suivant la fin de l'intervention), la non-infériorité du traitement par mélagatran puis ximélagatran par rapport à l’énoxaparine a été obtenue sur les évènements thromboemboliques proximaux avec respectivement 5,7 % (IC 95 % 4,3-7,1 %) et 6,2 % (IC 95 % 4,7 –7,7 %) d’événements dans les 2 groupes de traitement.

L'incidence des événements thromboemboliques totaux observés sous mélagatran puis ximélagatran était de 31,0% (IC 95% 28,3- 33,7%) contre 27,3% (IC 95% 24,6-29,9%) sous énoxaparine; cette différence n'était pas statistiquement significative (p=0,052). La fréquence des événements thromboemboliques symptomatiques pendant la durée totale de l'étude a été comparable entre les 2 groupes (respectivement 1,8 % et 2,2%). Une incidence plus élevée des TVP distales (4,1%; IC 95% 0,8-7,5%) a été observée sous mélagatran puis ximélagatran que sous énoxaparine, mais la pertinence clinique de cette observation n'est pas connue. L'incidence des saignements sévères était de 1,4% (IC 95% 0,88-2,2%) dans le groupe mélagatran puis ximélagatran, contre 1,7% (IC 95% 1,05-2,47%) dans le groupe énoxaparine. Le taux de transfusion homologue était significativement plus faible au plan statistique (p=0,001) dans le groupe mélagatran puis ximélagatran (33,3%; IC 95% 30,8-35,8%) que dans le groupe énoxaparine (39,3%; IC95% 36,7-41,9%).

Lorsque la première dose de mélagatran était administrée 4 à 8 heures après la fin de l'intervention, le risque de TVP proximale/EP était de 5,6% (611 patients, IC 95% 3,88-7,69%) et le risque d'événements thromboemboliques totaux était de 27,2% (613 patients, IC 95% 23,8-31,0%), démontrant la non-infériorité par rapport à l'énoxaparine sur ces 2 critères. Un taux légèrement plus élevé de TVP distales (0,5%; IC 95% -3,4 - 4,4%) a été observé sous mélagatran puis ximélagatran que sous énoxaparine, la pertinence clinique de cette observation n'étant pas connue. Un taux numériquement plus élevé de saignements sévères a été observé chez les patients ayant reçu la première dose de mélagatran 4 à 8 heures après la fin de l'intervention (1,6% IC 95% 0,83-2,78%), par rapport à ceux ayant reçu la première dose plus de 8 heures après l'intervention (1,23%; IC 95% 0,53-2,41%). Cette légère augmentation ne s'est pas traduite dans le recours aux transfusions homologues, qui a été numériquement moins fréquent lorsque la première dose de mélagatran était administrée 4 à 8 heures après l'intervention (31,8%; IC 95% 28,5-35,2%) que quand elle était administrée plus de 8 heures après l'intervention (35%; IC95% 31,4-38,8%).

Indépendamment du délai d'administration de la première dose, un taux comparable de saignements sévères a été observé dans les 2 groupes de traitement et un taux plus faible de transfusions homologues, statistiquement significatif, a été observé sous mélagatran puis ximélagatran que sous énoxaparine.

Le ximélagatran est transformé dans l'organisme en sa forme active, le mélagatran.

Après administration orale chez des patients, le ximélagatran est rapidement absorbé et transformé en mélagatran,par dé-estérification et réduction. La dé-estérification est catalysée par des estérases; l'enzyme qui catalyse la réduction n'a pas été identifié, mais il ne s'agit pas d'un isoenzyme du CYP450.

La concentration plasmatique maximale du mélagatran est atteinte environ 2 heures après administration. La biodisponibilité est de 23% et n'est pas influencée par la prise d'aliments, bien que celle-ci entraîne un retard d'environ 1 heure dans l'absorption du ximélagatran.

L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques du mélagatran est atteint dans les 24 heures.

La demi-vie du mélagatran après administration orale sous forme de ximélagatran est plus longue qu'après administration par voie sous-cutanée, en raison d'un volume de distribution du mélagatran environ 2 fois supérieur (30-40 litres). Ceci suggère que la distribution du ximélagatran, plus lipophile, s'effectue vers des tissus non accessibles au mélagatran, dans lesquels le ximélagatran est transformé en mélagatran. Ceci conduit à une augmentation du volume de distribution du mélagatran.

Le mélagatran se fixe peu aux protéines plasmatiques (<15%); aucune interaction médicamenteuse par déplacement de la liaison protéique n'est donc attendue.

Le ximélagatran est rapidement transformé en mélagatran qui est la principale forme active au niveau plasmatique.

Deux métabolites intermédiaires sont formés. L'un possède une activité inhibitrice de la thrombine similaire à celle du mélagatran, l'autre est un dérivé inactif. Ils sont présents à faibles concentrations et sont rapidement transformés en mélagatran. Le ximélagatran est métabolisé dans plusieurs organes, parmi lesquels le foie, les poumons, les intestins et les reins.

Le mélagatran n'est pas transformé et est éliminé essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire, à un débit correspondant à celui de la filtration glomérulaire. L'exposition au mélagatran après administration orale de ximélagatran est reproductible et corrélée avec la fonction rénale.

La pharmacocinétique du ximélagatran n'est pas influencée par la prise concomitante d'alcool.

Les études in vitro n'ont pas montré d'inhibition du CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4.

La biodisponibilité du mélagatran après administration orale de ximélagatran est plus élevée chez les patients insuffisants rénaux (21,5 %) que chez les sujets sans insuffisance rénale (15,8 %). Il y a une relation linéaire entre la fonction rénale et la clairance du mélagatran.

En cas d'insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min), l'exposition (AUC) au ximélagatran (administré par voie orale) est environ 6 fois supérieure (4 fois supérieure pour le mélagatran administré par voie sous-cutanée) et la demi-vie environ 3 fois supérieure à celle observée dans une population sans insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Les études spécifiques de cinétique chez le sujet âgé ont été réalisées après prise unique de mélagatran ou ximélagatran chez un total de 24 sujets âgés de 56 à 71 ans. Elles ont montré une augmentation de 50 à 60 % de l’AUC et de plus de 20 % de la Cmax chez les sujets âgés de 56 à 71 ans par rapport aux sujets jeunes.

Des études de cinétique de population ont évalué la cinétique du mélagatran après prise répétée chez des patients plus âgés (jusqu’à 90 ans) et ayant une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min. La diminution observée de la clairance du mélagatran était corrélée à la diminution de la clairance de la créatinine.

Après administration orale de ximélagatran, l'exposition au mélagatran n'a pas été modifiée de façon significative chez 12 sujets ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport à 12 témoins, après ajustement avec la clairance de la créatinine.

Après administration orale de ximélagatran, il n’a pas été observé de différence significative des paramètres de cinétique du mélagatran entre les sujets obèses (BMI de 32 à 39 kg/m²) et non obèses à l’exception d’une diminution de l’AUC en relation avec une augmentation de la clairance rénale.

Après ajustement du poids, il n’y a pas d’influence du sexe sur la cinétique du mélagatran.

Il n’y a pas d’influence de l’origine ethnique sur la cinétique du ximélagatran.

Les données précliniques issues des études classiques de pharmacologie, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, et de cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Chez la rate gravide, le ximelagatran a provoqué une légère augmentation des malformations fœtales qui n’était pas dose-dépendante et qui est survenue en présence d'une toxicité chez la mère (hémorragie). Chez la lapine gravide, le ximelagatran a provoqué une diminution dose-dépendante de la taille des nouveaux-nés ainsi qu'une augmentation des pertes pré et post implantatoires, des avortements et des anomalies fœtales, associés à une toxicité chez la mère (hémorragie) (voir rubrique 4.6).

Le melagatran a montré un résultat positif sur un modèle de dermatite de contact allergique chez le cochon d'inde.

Une réaction transitoire similaire à une réaction allergique a été observée au décours d'une vaccination standard chez le chien recevant du melagatran par voie orale. Une relation directe avec le melagatran est incertaine.

Cellulose microcristalline, mannitol, povidone K 90, carboxyméthylamidon sodique (type A), fumarate de stéaryle sodique.

Pelliculage : hypromellose, oxyde de fer jaune (E172), macrogol 6000, dioxyde de titane (E171).

10, 10 x 1 (conditionnement unitaire), 14, 20, 20 x 1 (conditionnement unitaire), 28, 30, 30x1 (conditionnement unitaire), 50, 50 x 1 (conditionnement unitaire), 56, 60, 60 x 1 (conditionnement unitaire), 70 x 1 (conditionnement unitaire), 90 x 1 (conditionnement unitaire), 98, 100, 100 x 1 (conditionnement unitaire) comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 363 532-5 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 564 991-7 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

Troubles cardiovasculaires	Fréquent (≥1/100 - <1/10)	Hypotension, hypertension, tachycardie, bradycardie
Peau et tissus sous cutanés	Fréquent (≥1/100 - <1/10)	Rash, rash érythémateux, éruption bulleuse, prurit
Troubles généraux	Fréquent (≥1/100 - <1/10)	Fièvre, œdème périphérique, rétention d’urine, douleurs, douleurs dorsales.