Résumé des Caractéristiques du Produit

Facteur VIII de coagulation humain...................................................................................................... 500 UI*

Hemofil M 500 UI se présente sous la forme d'une poudre et d'un solvant pour solution injectable.

Après reconstitution avec 10 ml de solvant (Eau pour préparations injectables), le produit contient environ 50 UI/ml de facteur VIII humain de coagulation.

* L'activité spécifique d'Hemofil M est d'environ 2,0 à 4,0 UI/mg de protéine.

Le titre (UI) est déterminé par le dosage chromogénique de la Pharmacopée européenne en utilisant le standard international de l'Organisation Mondiale de la santé (OMS).

Le Facteur VIII de coagulation humain est une poudre lyophilisée pour solution injectable, blanche légèrement teintée à jaune pâle . Après reconstitution avec le solvant (Eau stérile pour préparations injectables, Ph. Eur.), la solution est administrée par voie intraveineuse.

Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients hémophiles A (déficit congénital en facteur VIII).

Ce produit ne contient pas de facteur von Willebrand en quantité pharmacologiquement active et n'est donc pas indiqué pour le traitement de la maladie de Willebrand.

Le début du traitement doit être supervisé par un médecin spécialisé dans le traitement de l'hémophilie.

La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'étendue de l'hémorragie et de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de facteur VIII administrées est exprimé en Unités Internationales (UI), par rapport au standard actuel de l'OMS pour les facteurs VIII. L'activité en facteur VIII dans le plasma est exprimée en pourcentage (par rapport au plasma normal) ou en Unités Internationales (par rapport au standard international pour le facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d'activité de facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII présente dans un ml de plasma humain normal. Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le fait qu'1 Unité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique en facteur VIII de 2% par rapport à l'activité normale (2UI/dl). La dose nécessaire est déterminée en utilisant la formule suivante :

Unités nécessaires(UI) = poids corporel (kg) x augmentation désirée en facteur VIII (%) (UI/dl) x 0,5

La dose à administrer et la fréquence d'administration doivent toujours être orientées par l'efficacité clinique pour chaque cas particulier. Dans le cas des épisodes hémorragiques suivants, l'activité en facteur VIII ne doit pas être inférieure à l'activité plasmatique indiquée (spécifiée dans le tableau suivant) pendant la période correspondante ;

Le tableau suivant peut être utilisé à titre indicatif pour la posologie lors des épisodes hémorragiques et en chirurgie.

Degré de l'accident hémorragique/Type d'intervention chirurgicale	Taux nécessaire de FVIII (%) (UI/dl)	Fréquence des perfusions (heures)/Durée du traitement (jours)
ACCIDENT HEMORRAGIQUE
Début d'hémarthrose ou de saignement musculaire ou oral	20-40	Perfuser toutes les 12 à 24 heures pendant 1 jour minimum, jusqu'à l'arrêt de l'épisode hémorragique constaté par la disparition de la douleur ou par la cicatrisation.
Hémarthrose, hémorragie musculaire ou hématome plus important	30-60	Répéter les perfusions toutes les 12-24 heures pendant 3-4 jours ou plus, jusqu'à disparition de la douleur et de l'invalidité.
Accident hémorragique mettant en jeu le pronostic vital telles que blessures à la tête, hémorragie de la gorge, hémorragie abdominale sévère.	60-100	Répéter les perfusions toutes les 8 à 24 heures, jusqu'à disparition du risque vital.
INTERVENTION CHIRURGICALE
TYPE D'INTERVENTION
Intervention chirurgicale mineure, incluant les extractions dentaires	30-60	Toutes les 24 heures pendant 1 jour minimum, jusqu'à la cicatrisation.
Intervention chirurgicale majeure	80-100 (pré et postopératoire)	Répéter les perfusions toutes les 8-24 heures jusqu'à la cicatrisation, puis le traitement doit être prolongé de 7 jours minimum afin de maintenir une activité en FVIII de 30 à 60 % (UI/dl).

Dans certaines circonstances, des doses plus importantes que celles calculées peuvent être nécessaires, particulièrement pour la dose initiale.

Pendant toute la période du traitement, le dosage du taux de facteur VIII est recommandé pour déterminer la dose à administrer et la fréquence des perfusions. Dans le cas d'interventions chirurgicales majeures en particulier, un suivi rigoureux du traitement substitutif par des tests d'hémostase (activité plasmatique en facteur VIII) est indispensable. La réponse au facteur VIII peut varier d'un patient à un autre, ce qui aboutit à des taux de récupération in vivo et des demi-vies différentes.

Pour la prophylaxie à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A sévère, des doses de 20 à 60 UI de facteur VIII par kg de poids corporel doivent être données à des intervalles de 2 à 3 jours. Dans certains cas, spécialement chez les patients plus jeunes, des intervalles plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

L'apparition des inhibiteurs doit être surveillée. Si le taux de facteur VIII désiré ne peut être atteint ou si le saignement n'est pas jugulé avec une dose apparemment adéquate, la présence d'un inhibiteur doit être recherchée à l'aide d'un test biologique. Si le taux d'inhibiteur est inférieur à 10 Unités Bethesda (UB) par ml, l'administration de doses supplémentaires de facteur VIII humain peut neutraliser l'inhibiteur. Chez les patients avec des taux d'inhibiteur supérieurs à 10 UB ou présentant une réponse anamnestique importante, l'utilisation de préparations de complexe prothrombinique activé ou de facteur VII recombinant activé (rFVIIa) doit être prise en considération. Ces traitements doivent être pris en charge par des médecins spécialisés dans le traitement de l'hémophilie.

Un étude clinique avec Hemofil M a été réalisée chez 43 patients non précédemment traités (PUPs) (âge compris entre 2 jours et 8 ans) et chez 10 enfants ayant été peu exposés aux autres produits sanguins. Il a été démontré qu'Hemofil M était efficace sur le plan hémostatique aux doses couramment recommandées. Voir également paragraphe 4.4 (Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

La préparation doit être administrée par voie intraveineuse après reconstitution avec l'eau pour préparations injectables fournie (voir sections "Reconstitution" et "Administration" dans le paragraphe 6.6). La seringue en plastique à usage unique fournie avec le produit doit être utilisée.

Il est recommandé de commencer l'administration dans l'heure qui suit la reconstitution. Le matériel reconstitué ne peut être réfrigéré. La préparation peut être administrée à une vitesse de 1-4 ml/minute (voir sections "Reconstitution" et "Administration" dans le paragraphe 6.6).

Le pouls doit être contrôlé avant et pendant l'administration d'Hemofil M. Si le pouls s'accélère de façon importante, la diminution de la vitesse d'administration ou l'arrêt temporaire de l'administration permet généralement la disparition rapide des symptômes.

Une hypersensibilité au principe actif ou à l'un des constituants de la préparation peut être une contre-indication. En particulier, une hypersensibilité connue aux protéines de souris est une contre-indication à l'utilisation de facteur VIII humain de coagulation. Voir ci-dessous paragraphe 4.4.

Comme avec toutes les préparations de protéines à usage parentéral, l'apparition de réactions d'hypersensibilité de type allergique est possible. Hemofil M contient des traces de protéines de souris, bovines et de protéines humaines autres que le FVIII.

Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité tels qu'éruptions urticariennes, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie. Ils doivent être avertis si ces symptômes apparaissent, d'arrêter l'utilisation du produit et de contacter immédiatement leur médecin.

En cas de choc, le traitement symptomatique de l'état de choc doit être instauré.

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d’agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d’infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d’étapes efficaces pour l’inactivation/élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d’agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s’applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d’agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.

Les mesures prises peuvent être d’efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19. L’infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez le fœtus et chez les personnes atteintes de certains types d’anémies ou d’un déficit immunitaire.

Une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant des facteurs de coagulation est recommandée.

La formation d'anticorps neutralisants anti-facteur VIII, inhibiteurs, est une complication connue du traitement des hémophiles A. Le taux de ces inhibiteurs, qui sont toujours des IgG dirigées contre l'activité procoagulante du facteur VIII, peut être quantifié en unités Bethesda (UB) par ml de plasma. Le risque d'apparition d'un inhibiteur est corrélé à l'exposition au facteur VIII antihémophilique, le risque étant majeur pendant les 20 premiers jours d'exposition. Les inhibiteurs se développent rarement après les 100 premiers jours d'exposition. L'apparition d'inhibiteur chez les patients traités par du facteur VIII doit être étroitement surveillée par un examen clinique et des tests biologiques appropriés. Voir également paragraphe 4.8 Effets indésirables.

Le produit doit être administré avec précaution chez les enfants de moins de 6 ans qui ont été exposés de façon limitée aux facteurs VIII.

Aucune interaction médicamenteuse avec les facteurs VIII humains n'est connue à ce jour.

Il n'a pas été effectué d'étude de reproduction chez l'animal avec Hemofil M. L'innocuité d'Hemofil M chez la femme enceinte n'a pas été établie. Hemofil M ne doit donc être administré à une femme au cours de la grossesse ou de l'allaitement qu'en cas d'absolue nécessité et de rapport bénéfice/risque favorable.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rien ne suggère que ce médicament diminue l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des réactions allergiques ou d'hypersensibilité (pouvant inclure anaphylaxie, brûlure et picotements au point d'injection, frissons, rougeur, urticaire généralisée, céphalées, éruptions urticariennes, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements, respiration sifflante) ont été observées de façon peu fréquente. Le traitement nécessaire dépend de la nature et de la sévérité de la réaction.

Les patients atteints d'hémophilie A peuvent développer des inhibiteurs anti-facteur VIII. L'apparition de tels inhibiteurs se manifestera par une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans le traitement de l'hémophilie.

L'apparition d' anticorps neutralisants (inhibiteurs) est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Deux des 43 (4,7 %) patients non traités précédemment (PUPs) ont développé un inhibiteur : 1 des 43 patients (2,3 %) avait un titre supérieur à 10 UB et l'autre (2,3 %) avait un titre inférieur à 10 UB.

Des réactions d'hypersensibilité liées au développement d'anticorps anti-protéines de souris peuvent apparaître.

Aucun symptôme de surdosage n'a été rapporté avec le facteur VIII humain de coagulation.

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques ; facteur VIII de coagulation sanguin.

Ce produit est un facteur VIII de coagulation humain, dérivé du plasma humain, utilisé comme traitement substitutif chez les patients atteints d'hémophilie A. De ce fait, le mode d'action de ce facteur antihémophilique est supposé être identique à celui du facteur VIII endogène.

Lorsque le facteur VIII est administré à un patient hémophile, celui-ci se lie au facteur von Willebrand (vW) circulant. Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé et accélère la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit le fibrinogène en fibrine et un caillot peut se former. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à une diminution du taux de facteur VIII :C provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Grâce à un traitement substitutif, le taux plasmatique de facteur VIII est augmenté ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur et les tendances hémorragiques.

En se basant sur l'étude pharmacocinétique réalisée sur 5 patients hémophiles A traités par Hemofil M, les paramètres suivants de pharmacocinétiques ont été calculés :

Paramètres calculés de pharmacocinétique pour Hemofil M
Paramètre	Moyenne	Ecart type	Minimum	Maximum
Demi-vie (heures)	14,8	3,0	11,2	18,6
Récupération (15 min) (% de la normale)	76,8	6,7	69	86
SSC 24 h (UI heure* /dl)	1980	572	1325	2780
SSC extrapolée UI heure*/dl)	915	167	739	1167
Temps moyen de résidence (heures)	44,8	13,2	28,8	61
Clairance (dl/heure)	162	58	107	226

Il a été démontré que le facteur VIII de coagulation humain était efficace dans le modèle canin d'hémophilie A humaine et que le produit pouvait normaliser un test in vivo d'hémostase (temps de saignement de la cuticule) chez ce modèle.

Seuls les nécessaires de perfusion/injection fournis peuvent être utilisés car l'adsorption du facteur VIII de coagulation humain sur la surface interne de certains nécessaires de perfusion peut rendre le traitement inefficace.

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant une heure à une température ne dépassant pas + 25°C.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être retiré du réfrigérateur et placé à une température ne dépassant pas + 25°C pendant 6 mois maximum sans être réfrigéré durant cette période, et doit être jeté s'il n'a pas été utilisé.

500 UI de poudre pour solution injectable en flacon (verre type I) avec un bouchon (bromobutyle) et 10 ml de solvant en flacon (verre de type I) avec un bouchon (bromobutyle).

Chaque coffret contient également une double aiguille stérile, une aiguille filtre stérile, une seringue en plastique de 10 ml et un nécessaire de perfusion.

Ne pas utiliser le produit après la date de péremption figurant sur l'étiquette. Tout produit non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation vigueur.

N'utiliser la solution que si elle est claire ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solutions troubles ou avec un dépôt.

1. Amener le facteur VIII humain (poudre) et l'eau stérile pour préparations injectables (solvant) à température ambiante (20-30°C). Maintenir cette température jusqu'à dissolution complète.

Attention: si un bain-marie est utilisé, le bouchon et les capsules ne doivent pas venir en contact avec l'eau.

2- Retirer les capsules protectrices des flacons de poudre et de solvant pour découvrir la partie centrale des bouchons.

4- Retirer le capuchon protecteur de l'une des extrémités de la double aiguille sans toucher la partie découverte de l'aiguille. Puis percer le bouchon du flacon de solvant.

Attention : afin de vider complètement le flacon, enfoncer l'aiguille de telle façon que l'extrémité soit juste à la limite du bouchon.

5. Avec la même technique d'asepsie que ci-dessus, retirer le capuchon protecteur de l'autre extrémité de la double aiguille. Retourner le flacon de solvant en le plaçant verticalement au-dessus du flacon de poudre et enfoncer rapidement l'extrémité libre de la double aiguille au centre du bouchon du flacon de poudre. Le vide dans le flacon de poudre permet d'aspirer la solution de reconstitution.

6. Séparer les deux flacons en retirant l'aiguille du flacon de poudre. Agiter doucement par un mouvement de rotation jusqu'à dissolution. La poudre doit être complètement dissoute, sinon une partie du principe actif sera retenue sur le filtre.

Note: ne pas réfrigérer après reconstitution. Voir paragraphe Administration.

Administrer à température ambiante (20-30°C). Hemofil M doit être administré dans l'heure qui suit la reconstitution.

1. Après reconstitution de la poudre, fixer l'aiguille-filtre sur la seringue en plastique jetable et tirer sur le piston pour faire rentrer de l'air dans la seringue.

4. Enlever la seringue et administrer la solution par voie intraveineuse avec le nécessaire de perfusion. Voir paragraphe Vitesse d'administration.

5. Si un patient doit recevoir plus d'un flacon d'HEMOFIL M, la même seringue peut être utilisée. Cependant, une nouvelle aiguille-filtre doit être utilisée pour chaque flacon d'HEMOFIL M.

Les préparations de facteur VIII de coagulation humain peuvent être administrées à une vitesse maximale de 10 ml/min sans apparition de réactions significatives.

Le pouls doit être contrôlé avant et pendant l'administration de Facteur VIII de coagulation humain. Si le pouls s'accélère de façon importante, il est recommandé de diminuer la vitesse d'administration ou d'arrêter temporairement l'administration, ce qui entraîne généralement la disparition rapide des symptômes.

· 559 372-0 : 500 UI de poudre pour solution injectable en flacon (verre type I) avec un bouchon (bromobutyle) et 10 ml de solvant en flacon (verre de type I) avec un bouchon (bromobutyle).

Chaque coffret contient également une double aiguille stérile, une aiguille filtre stérile, une seringue en plastique de 10 ml et un nécessaire de perfusion.

Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière de six mois (les établissements de transfusion sanguine autorisés à dispenser des médicaments dérivés du sang aux malades qui y sont traités, inclus).

La délivrance est réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé ou aux établissements de transfusion sanguine pour les malades qui y sont traités.