Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 08/08/2006

Gabapentine GNR 400mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gabapentine................................................................................................................. 400 mg

Pour une gélule.

Pour les excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Epilepsie

Chez l’adulte :

· soit en monothérapie (1^ère intention ou après échec d’une monothérapie antérieure),

· soit en association à un autre traitement antiépileptique :

traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l’enfant de plus de 12 ans :

· soit en monothérapie (1^ère intention ou après échec d’une monothérapie antérieure),

· soit en association à un autre traitement antiépileptique :

traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Chez l’enfant à partir de 3 ans :

· en association à un autre traitement antiépileptique :

traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Douleurs post-zostériennes de l’adulte

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Le traitement doit être administré en 2 ou 3 prises par jour (excepté pour les doses quotidiennes inférieures à 300 mg (cf. Insuffisant rénal).

La gélule est à avaler sans la croquer, avec un peu d’eau, par exemple au moment du repas. Dans les cas où le patient présente des difficultés pour avaler la gélule ou chez l’enfant de moins de 6 ans afin d’éviter des risques de fausse route, celle-ci peut être ouverte et son contenu mélangé à un aliment afin de cacher l’amertume de la gabapentine.

4.2.1 Instauration du traitement

Dans l’épilepsie

Adultes et enfants de plus de 12 ans :

Les posologies initiales permettant d’obtenir une efficacité sont de 900 mg par jour en monothérapie et de 1200 mg par jour en association, avec un maximum de 3600 mg/jour (répartis en 3 prises quotidiennes). On peut d’emblée administrer 300 mg 3fois par jour dès le 1^er jour de traitement ou selon le schéma posologique suivant :

le 1^er jour	1 gélule à 300 mg,
le 2^ème jour	1 gélule à 300 mg deux fois par jour,
le 3^ème jour	1 gélule à 300 mg trois fois par jour (ne pas dépasser 12 heures entre les administrations afin de prévenir l’apparition de crises convulsives),
le 4^ème jour	1 gélule à 400 mg trois fois par jour.

Selon la situation, l’instauration du traitement peut se faire plus rapidement ou par paliers plus progressifs en fonction de la tolérance.

Enfants de 3 à 12 ans :

La dose minimale efficace de gabapentine se situe entre 25 à 35 mg/kg/jour, répartis en 3doses équivalentes.

La dose initiale permettant d’atteindre la posologie efficace peut être instaurée sur 3 jours comme suit :

le 1^er jour	10 mg/kg/jour (soit de 8 à 18 mg/kg/jour),
le 2^ème jour	20 mg/kg/jour (soit 12 mg à 24 mg/kg/jour),
le 3^ème jour	30 à 40 mg/kg/jour en trois prises (cf. tableau 1).

Les doses peuvent ensuite être augmentées à 35 mg/kg/jour maximum en restant réparties en 3 prises équivalentes.

Tableau 1: Schéma posologique pédiatrique - Posologie initiale des 3 premiers jours

Poids (kg)	Dose à atteindre à J3	J1	J2	J3
17-25	600 mg	200 mg 1 fois/jour	200 mg 2 fois/jour	200 mg 3 fois/jour
≥ 26	900 mg	300 mg 1 fois/jour	300 mg 2 fois/jour	300 mg 3 fois/jour

Dans les douleurs post-zostériennes de l’adulte

La posologie quotidienne de 900 mg peut être atteinte en une semaine, celle de

1200 mg en une semaine supplémentaire, soit :

du 1^er au 3^ème jour	1 gélule à 300 mg,
du 4^ème au 6^ème jour	1 gélule à 300 mg deux fois par jour,
du 7^ème au 13^ème jour	1 gélule à 300 mg trois fois par jour
à partir du 14^ème jour	1 gélule à 400 mg trois fois par jour.

si nécessaire, la dose de 1200 mg peut être atteinte en 1 semaine.

4.2.2 Adaptation de la posologie

Dans l’épilepsie

Adultes et enfants de plus de 12 ans (posologie d’entretien) :

La posologie sera adaptée en fonction du contrôle des crises et de la tolérance au traitement.

Si le contrôle des crises est satisfaisant : continuer à la posologie obtenue :

· soit 900 mg/jour : une gélule à 300 mg trois fois par jour,

· soit 1200 mg/jour : une gélule à 400 mg trois fois par jour.

Si le contrôle des crises est insuffisant : la posologie pourra être augmentée par paliers, à 1800 mg/jour (3 comprimés de 600 mg) puis à 2400 mg/jour (3 comprimés de 800 mg) sans dépasser la dose maximale de 3600 mg/jour.

Enfants de 3 à 12 ans (posologie d’entretien) :

La posologie sera adaptée en fonction du contrôle des crises et de la tolérance au traitement.

La dose efficace moyenne est de 35 mg/kg/jour.

Des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour ont été bien tolérées dans les études cliniques à long terme. Des doses de 60 mg/kg/jour ont également été administrées à un petit nombre d’enfants.

Chez l’insuffisant rénal :

La posologie sera adaptée à la clairance de la créatinine (cf. Propriétés pharmacocinétiques).

Clairance de la créatinine (ml/min.)	Fourchette de dose (mg/jour)
> 80	900-3600
50-79	600-1800
30-49	300-900
15-29	150*-600
< 15	150*-300

* A administrer à la dose de 300 mg un jour sur deux.

Dans l’insuffisance rénale, la surveillance des taux sanguins de la gabapentine peut être justifiée.

Patient sous hémodialyse :

Pour les patients hémodialysés qui n’ont jamais été traités par la gabapentine, il est recommandé de commencer par une dose de charge de 300 à 400 mg, puis administrer 200 à 300 mg de gabapentine après chaque période d’hémodialyse de 4 heures.

Dans les douleurs post-zostériennes chez l’adulte

La posologie moyenne est de 1200 mg/jour. En fonction de la réponse individuelle au traitement, la posologie pourra être augmentée à 1800 mg (3 comprimés de 600 mg) en une semaine puis à 2400 mg (3 comprimés de 800 mg) et jusqu’à une posologie de 3600mg.

Chez l’insuffisant rénal :

La posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (fourchettes de doses ci-dessus dans l’adaptation posologique du traitement antiépileptique).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité connue à la gabapentine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi

Mises en garde

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Lors d’un traitement antiépileptique :

La gabapentine n’est pas efficace dans les absences qui peuvent parfois être aggravées.

L’introduction d’un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d’une recrudescence des crises ou de l’apparition d’un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la gabapentine, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d’autre explication qu’une réaction paradoxale.

L’interruption brutale de l’administration d’antiépileptique peut se traduire par un état de mal épileptique. Si le clinicien considère que la posologie doit être réduite, que le traitement doit être interrompu ou que la gabapentine doit être remplacée par un autre antiépileptique, la phase de transition devra être progressive, d'une durée minimale d'une semaine.

Précautions d'emploi

En l’absence de données cliniques suffisantes, la gabapentine ne doit pas être prescrite en monothérapie antiépileptique chez l’enfant de moins de 12 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune interaction n'a été décrite entre la gabapentine et la phénytoïne, l'acide valproïque, la carbamazépine et le phénobarbital. Les paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine à l'état d'équilibre sont similaires chez les sujets sains et chez les épileptiques recevant des antiépileptiques.

L'administration concomitante de gabapentine et de contraceptifs oraux, dont ceux contenant de la noréthindrone et/ou de l'éthinyl-estradiol, ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de chacun de ces produits.

L'association d'un anti-acide peut réduire jusqu'à 24% la biodisponibilité de la gabapentine. Il est recommandé de prendre la gabapentine 2 heures après la prise d’un anti-acide. Le probénécide ne modifie par l'excrétion rénale de la gabapentine.

La discrète diminution de l'excrétion rénale de la gabapentine observée lors de co-administration de cimétidine ne devrait pas non plus entraîner de conséquences cliniques. L'alimentation n'exerce aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine.

Des résultats faussement positifs ont été obtenus avec les bandelettes réactives N-Multistix SG^R Ames après l'association de la gabapentine ou d'un placebo à d'autres antiépileptiques. La méthode plus spécifique de précipitation de l'acide sulfosalicylique est recommandée pour déterminer la présence d'une protéinurie.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques :

Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3% environ) de la population générale.

Bien que l'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés en cas de polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement établie.

Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardiovasculaires.

L'interruption brutale du traitement antiépileptique peut entraîner une aggravation de la maladie de la mère, préjudiciable au fœtus.

Risque lié à la gabapentine :

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la gabapentine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Compte tenu de ces données :

Si une grossesse est envisagée :

· elle représente l’occasion de peser à nouveau l’indication du traitement.

Pendant la grossesse :

· si c’est possible, le traitement antiépileptique sera prescrit en monothérapie au moins pendant le premier trimestre de la grossesse.

· un traitement antiépileptique efficace par la gabapentine ne doit pas être interrompu, l’aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Allaitement

En raison du passage de la gabapentine dans le lait maternel, l’allaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La gabapentine peut provoquer somnolence, sensations vertigineuses, ataxie, nystagmus. L'attention est attirée sur ces effets indésirables potentiellement dangereux chez les patients conduisant des véhicules ou utilisant des machines.

4.8. Effets indésirables

Dans l'ensemble des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents ont été :

Troubles affectant le système nerveux central :

· recrudescence des crises, somnolence, ataxie, sensations vertigineuses, nervosité, insomnie, nystagmus, paresthésies.

· des troubles du comportement avec agitation, irritabilité voire agressivité et hyperkinésie ont été signalés.

Organisme dans son ensemble :

Asthénie, céphalées, prise de poids.

Système digestif:

Nausées, vomissements, anorexie.

Troubles hépatiques :

Des réactions soit cytolytiques soit cholestasiques parfois importantes ont été rapportées sous gabapentine seule ou en association avec d’autres médicaments hépatotoxiques.

Ont été rapportés :

De rares cas de réactions cutanées à type d’exanthème maculo-papuleux. Très exceptionnellement et sans que la responsabilité de la gabapentine puisse être formellement établie, des syndromes d’hypersensibilité et syndrome de Stevens-Johnson ont été observés chez des patients traités par gabapentine et le plus souvent polymédiqués. Par mesure de précaution, il est recommandé une surveillance accrue des patients ayant développé des réactions cutanées avec d’autres antiépileptiques.

La quasi-totalité des patients ayant des effets indésirables ont fait état de symptômes multiples, dont aucun n'a pu être caractérisé comme principal.

4.9. Surdosage

Des surdosages accidentels ou volontaires par la gabapentine (jusqu'à 49 g en une prise), parfois associée à d'autres antiépileptiques, ont été rapportés.

Selon les doses ingérées, les manifestations ont consisté en vertiges, diplopie, troubles de l'élocution, somnolence, diarrhée bénigne. Ces troubles ont disparu sans séquelles et aucune manifestation toxique aiguë potentiellement fatale n'a été observée lors de surdosage par gabapentine allant jusqu'à 49 g par jour.

La gabapentine peut être éliminée par hémodialyse, mais l'expérience montre que cette méthode n'est habituellement pas nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTIEPILEPTIQUES, Code ATC: N03AX12.

La gabapentine est apparentée au GABA (acide gamma-aminobutyrique) par sa structure, mais son mode d'action est différent de celui des autres agents agissant sur les synapses GABAergiques, dont le valproate, les barbituriques, les benzodiazépines, les inhibiteurs de la GABA-transaminase, les inhibiteurs du captage du GABA, les agonistes GABAergiques et les précurseurs du GABA. Des études in vitro menées avec de la gabapentine radiomarquée ont permis de caractériser un nouveau site de liaison des peptides dans les tissus cérébraux du rat, dont le néocortex et l'hippocampe, pouvant intervenir dans l'activité anticonvulsivante de la gabapentine et de ses dérivés structuraux. L'identité et les fonctions du site de liaison de la gabapentine ne sont toutefois pas encore élucidées.

Aux concentrations cliniques adéquates, la gabapentine ne se lie pas aux récepteurs d'autres produits couramment utilisés ou à des récepteurs cérébraux de neurotransmetteurs, dont les récepteurs GABA A et GABA B et les récepteurs aux benzodiazépines, au glutamate, à la glycine ou au N-méthyl-d-aspartate.

Chez l'animal, la gabapentine franchit facilement la barrière hémo-méningée et prévient les convulsions consécutives à un électrochoc maximal et à des convulsivants chimiques, dont des inhibiteurs de la synthèse du GABA, et exerce également un effet protecteur dans des modèles de crises convulsives génétiquement déterminées.

Chez l'homme, dans les études cliniques, l'efficacité n'est pas corrélée aux concentrations plasmatiques de gabapentine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après une administration orale, les concentrations plasmatiques de la gabapentine atteignent leur pic en 2 à 3 heures. La biodisponibilité absolue des gélules dosées à 300 mg et 400 mg de gabapentine est respectivement voisine de 59% et de 51%. L'alimentation n'a aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine. Le modèle linéaire est le mieux adapté pour décrire les paramètres pharmacocinétiques de l'élimination plasmatique de la gabapentine.

La demi-vie d'élimination de la gabapentine est indépendante de la dose et est en moyenne de 5 à 7 heures. Les paramètres pharmacocinétiques de la gabapentine ne sont pas affectés par des administrations réitérées.

Les concentrations plasmatiques de la gabapentine ont été généralement comprises entre 2 μg/ml et 20 μg/ml lors des études cliniques. Les concentrations plasmatiques de la gabapentine sont proportionnelles à la dose, à des posologies de 300 ou 400 mg toutes les 8 heures.

Les concentrations plasmatiques ne sont pas équivalentes chez l’enfant et chez l’adulte. Les ASC apparaissent en moyenne 30% plus élevées chez les enfants de 6 à 12 ans que chez les enfants de 1 mois à 6 ans.

La gabapentine ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Son volume de distribution est de 57,7 litres. Chez des patients épileptiques, les concentrations de la gabapentine dans le LCR ont été voisines de 20% des concentrations plasmatiques minimales simultanées à l'état d'équilibre. La gabapentine est uniquement éliminée par voie rénale. Aucune donnée ne montre qu'elle est métabolisée chez l'homme. La gabapentine n'exerce aucun effet inducteur sur les oxydases hépatiques à fonctions mixtes responsables du métabolisme des médicaments.

Les modifications des fonctions rénales liées au vieillissement diminuent la clairance plasmatique et augmentent la demi-vie d'élimination de la gabapentine. La constante d'élimination, la clairance plasmatique et la clairance rénale de la gabapentine sont directement proportionnelles à la clairance de la créatinine.

La gabapentine peut être éliminée du plasma par hémodialyse. Un ajustement posologique est recommandé chez les insuffisants rénaux et chez les hémodialysés (Cf. 4.2 Posologie et mode d’administration).

5.3. Données de sécurité précliniques

La gabapentine n'a pas montré de potentiel génotoxique sur les tests de mutagénèse auxquels elle a été soumise.

Une étude de cancérogénèse chez 2 espèces a montré une augmentation significative de l’incidence des tumeurs pancréatiques acineuses, uniquement chez le rat mâle, à la dose de 2000 mg/kg par jour pour laquelle les concentrations au pic plasmatique et les surfaces sous courbe des concentrations en fonction du temps sont 10 fois supérieures à celles des concentrations chez l’homme pour la dose maximale thérapeutique de 3600 mg/jour.

Les études des fonctions de reproduction ont mis en évidence chez le rat et la souris à respectivement 100 et 50 DHT de gabapentine, des retards d’ossification.

Une étude de segment III effectuée chez le rat montre l’apparition d’hydro-uretères réversibles après la naissance.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose monohydraté, talc.

Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur