RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Mis à jour : 10/08/2006

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

CIPROFLOXACINE QUALIMED 200 mg/100 ml, solution pour perfusion en poche

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ciprofloxacine.............................................................................................................. 200 mg

sous forme de chlorhydrate de ciprofloxacine

Pour une poche de 100 ml.

Pour les excipients, voir 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la ciprofloxacine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Les indications sont définies en milieu hospitalier.

Les indications sont limitées chez l'adulte :

· aux infections sévères à bacilles à Gram négatif et staphylocoques sensibles dans leurs manifestations :

· respiratoires,

· O.R.L.,

· rénales et urogénitales, y compris prostatiques,

· pelviennes et gynécologiques,

· osseuses et articulaires,

· intestinales et hépatobiliaires,

· cutanées,

· aux septicémies à bacilles à Gram négatif uniquement,

· aux péritonites post-opératoires à germes à Gram négatif sensibles lorsque les germes anaérobies ne paraissent pas impliqués.

Situations particulières

Traitement curatif de la maladie du charbon.

Les indications sont limitées chez l’enfant:

Chez l’enfant atteint de mucoviscidose, dans des cas exceptionnels, après en avoir examiné le rapport bénéfice-risque, traitement des suppurations bronchiques microbiologiquement documentées à Pseudomonas aeruginosa (les essais cliniques ont été réalisés uniquement chez l’enfant de 5 à 17 ans).

Situations particulières

Traitement curatif de la maladie du charbon.

Les streptocoques et pneumocoques n’étant que modérément sensibles à la ciprofloxacine, le produit ne doit pas être prescrit en première intention lorsque ce germe est suspecté.

Au cours du traitement d’infections à Pseudomonas aeruginosa et à Staphylococcus aureus, l’émergence de mutants résistants a été décrite et peut justifier l’association d’un autre antibiotique. Une surveillance microbiologique à la recherche d’une telle résistance doit être envisagée en cas de suspicion d’échec.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Chez l’adulte ayant une fonction rénale normale :

La posologie recommandée est de 200 mg 2 à 3 fois par jour en perfusion IV. Elle peut être portée à 400 mg 2 à 3 fois par jour, selon la sévérité de l’infection en particulier dans les infections mettant le pronostic vital en jeu (pneumopathies nosocomiales, septicémies... ), et la sensibilité du germe en cause (notamment Pseudomonas sp.), en association avec un autre antibiotique.

Situations particulières

Maladie du charbon: traitement curatif des personnes symptomatiques devant recevoir un traitement parentéral, avec relais par voie orale dès que l’état du patient le permet: 400 mg  2 fois par jour en perfusion IV suivis par voie orale par 500 mg deux fois par jour.

La durée du traitement est de 8 semaines.

Chez l’insuffisant rénal :

La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine ou de la créatininémie:

Chez l’insuffisant hépatique sévère avec ascite :

La posologie maximale est de 400 mg 2 fois par jour.

Chez l’enfant:

· Dans les cas exceptionnels du traitement de la mucoviscidose chez l’enfant, le schéma posologique est le suivant : 10 mg/kg trois fois par jour en perfusion IV (1200 mg/jour au maximum) pouvant être suivis par voie orale par 20 mg/kg deux fois par jour (1500mg/jour au maximum). La durée du traitement ne dépasse pas habituellement 14 jours.

· Dans les cas exceptionnels du traitement d’infections sévères chez l’enfant en dehors de la mucoviscidose après en avoir examiné le rapport bénéfice-risque (cf. Contre-indications), lorsqu’aucun autre traitement n’est possible ou après échec de traitement conventionnel, le schéma posologique recommandé est : 7.5 mg/kg deux à trois fois par jour en perfusion IV (400 mg/prise au maximum, 1200 mg/jour au maximum) en fonction de la sévérité de l’infection en particulier dans les infections mettant en jeu le pronostic vital (pneumopathies nosocomiales, septicémies...), et de la sensibilité du germe en cause (notamment Pseudomonas sp.) pouvant être suivis par voie orale par 10 à 15 mg/kg deux fois par jour (1500 mg/jour au maximum).

· Le traitement par ciprofloxacine doit être initié à l’hôpital.

Situations particulières

Maladie du charbon: traitement curatif des personnes symptomatiques devant recevoir un traitement parentéral, avec relais par voie orale dès que l’état du patient le permet: 7,5 mg/kg deux à trois fois par jour en perfusion IV [400 mg/prise au maximum, sans dépasser la posologie adulte (800 mg/jour)] suivis par voie orale par 10 à 15 mg/kg deux fois par jour sans dépasser la posologie adulte (1g/jour).

La durée du traitement est de 8 semaines.

Mode d’administration

La ciprofloxacine 200 mg/100 ml ne sera administrée que par voie veineuse:

· chez l’adulte, en perfusion de 30 minutes.

· chez l’enfant, en perfusion de 60 minutes.

Le conditionnement extérieur de la poche est non stérile.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ÊTRE UTILISÉ dans les cas suivants:

· Antécédents de tendinopathie avec une fluoroquinolone (cf. Mises en garde, Précautions d’emploi et Effets indésirables).

· Hypersensibilité à la ciprofloxacine ou à un produit de la famille des quinolones.

· L’administration de ce médicament contre-indique l’allaitement (cf. Grossesse et allaitement).

Ce médicament NE DOIT GÉNÉRALEMENT PAS ÊTRE UTILISÉ dans les cas suivants:

· Ce médicament ne peut généralement pas être utilisé chez l’enfant jusqu’à la fin de la période de croissance, en raison d’une toxicité articulaire chez l’enfant et  l’adolescent : arthropathies sévères touchant électivement les grosses articulations; toutefois, exceptionnellement, après documentation microbiologique et après en avoir examiné le rapport bénéfice-risque, la prescription de ciprofloxacine est possible chez l’enfant pour le traitement de certaines infections sévères en échec de traitement conventionnel pour lesquelles les données microbiologiques peuvent justifier l’utilisation de la ciprofloxacine.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi

Mises en garde

· Eviter l’exposition au soleil et aux rayonnements ultra-violets pendant le traitement, en raison du risque de photosensibilisation.

· Les tendinites, rarement observées, peuvent parfois conduire à une rupture touchant plus particulièrement le tendon d’Achille, pour laquelle la corticothérapie au long cours semble être un facteur favorisant (cf. 4.3 Contre-indications, 4.4 Précautions d’emploi et 4.8 Effets indésirables).

Le risque de survenue d’une arthropathie est à surveiller, plus particulièrement chez l’enfant.

· L’activité de la ciprofloxacine sur Mycobacterium tuberculosis pourrait entraîner la négativation des examens bactériologiques.

· Risque de cristallurie en présence d’urine à pH neutre ou alcalin.

· Une émergence de résistance ou une sélection de souches résistantes est possible en particulier lors de traitements au long cours et/ou d’infections nosocomiales, notamment parmi les staphylocoques et les Pseudomonas.

· Toute diarrhée persistante et sévère durant et/ou après le traitement, fait suspecter une colite pseudomembraneuse potentiellement fatale, nécessitant un traitement immédiat et l’arrêt de la ciprofloxacine. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation (cf. 4.8 Effets indésirables).

· Dans de très rares cas, des réactions/chocs anaphylactiques sont observés pouvant menacer le pronostic vital dès la première prise. Le traitement par ciprofloxacine doit être immédiatement interrompu et un traitement adéquat doit être mis en route.

· Des réactions neurologiques peuvent survenir dès la première prise du traitement. Dans de rares cas, une psychose et/ou plus exceptionnellement un syndrome dépressif peuvent survenir dès la première prise du traitement avec possible comportement à risque pour le patient. Dans ces cas, la ciprofloxacine doit être arrêtée et le médecin doit être informé immédiatement.

Précautions d’emploi

· Tendinites : l'apparition de signes de tendinite demande donc un arrêt du traitement, la mise au repos du tendon concerné, et plus spécifiquement des deux tendons d'Achille, par une contention appropriée ou des talonnettes et un avis en milieu spécialisé (cf. 4.3 Contre-indications, 4.4 Mises en garde et 4.8 Effets indésirables).

Concernant plus spécifiquement l’enfant, si des douleurs articulaires apparaissent au cours du traitement par la ciprofloxacine, celui-ci doit être interrompu et l’articulation concernée mise au repos; un avis spécialisé sera requis.

· La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou des facteurs prédisposant à la survenue de convulsions (cf. 4.8 Effets indésirables).

· La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie (cf. 4.8 Effets indésirables).

· Ce médicament contient 5 g de glucose par 100 ml de solution injectable: en tenir compte dans la ration journalière en cas de régime hypoglucidique ou de diabète.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux (décrit pour la warfarine) :

augmentation de l’effet de l’anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l’INR. Adaptation de la posologie de l’anticoagulant oral pendant le traitement par la ciprofloxacine et après son arrêt.

+ Théophyllines (bases et sels) et aminophylline :

augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage en théophylline (diminution du métabolisme de la théophylline). Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.

+ Ropinirole:

augmentation des concentrations plasmatiques de ropinirole avec risque de surdosage (diminution de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique et réduction de la posologie du ropinirole pendant le traitement par la ciprofloxacine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Caféine :

augmentation des taux de caféine dans l’organisme (diminution du métabolisme hépatique de la caféine).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser la ciprofloxacine pendant la grossesse.

En effet, bien que les études effectuées chez l’animal n’aient pas mis en évidence d’effet tératogène, les données cliniques sont encore insuffisantes.

Des atteintes articulaires ont été décrites chez des enfants traités par des quinolones, mais à ce jour, aucun cas d’arthropathie secondaire à une exposition in utero n’est rapporté.

Allaitement

L’administration de ce médicament fait contre-indiquer l’allaitement, en raison du passage des fluoroquinolones dans le lait maternel et du risque articulaire pour le nouveau-né allaité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme lors de tout traitement susceptible d’entraîner des manifestations neurologiques, il convient d’avertir de ce risque potentiel les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables

Troubles digestifs

· Malaise gastrique, douleurs abdominales, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, météorisme;

· Très rarement: pancréatite aiguë et colite pseudomembraneuse pouvant menacer le pronostic vital.

Manifestations cutanées

· Rash, prurit, éruption érythémateuse maculo-papuleuse;

· Rarement: photosensibilisation, purpura vasculaire;

· Très rarement: pétéchies;

· Exceptionnellement: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème noueux, érythème pigmenté fixe.

· Douleur ou irritation au point d'injection et plus rarement phlébite ou thrombophlébite.

Manifestations cardiovasculaires

· Palpitations, syncope;

· Très rarement: vascularite.

Atteintes de l’appareil locomoteur

· Douleurs musculaires et/ou articulaires, raideur et/ou gonflement articulaires.

· Rares cas de tendinites et ruptures tendineuses qui peuvent survenir dès les premières 48 heures de traitement et devenir bilatérales (cf. 4.3 Contre-indications, 4.4 Mises en garde et Précautions particulières d’emploi).

De plus, chez l’enfant: arthropathies (cf. 4.4 Mises en garde et Précautions particulières d’emploi).

Manifestations neuro-psychiatriques

· Convulsions (cf. 4.4 Précautions d’emploi), confusion, hallucinations, céphalées, étourdissements, fatigue, insomnie, troubles de la vision, sensations ébrieuses, paresthésies, hypertension intracrânienne, tremblements, psychose, agitation et anxiété.

· Très rarement: hypoesthésies, troubles de la marche, hypoaccousie; possible aggravation de myasthénie (cf. 4.4 Précautions d’emploi).

· Exceptionnellement: syndrome dépressif, état de grand mal convulsif, neuropathie périphérique.

Atteintes rénales

· Cristallurie.

· Des cas d’insuffisance rénale aiguë réversible par néphropathie tubulo-interstitielle ont été rapportés, notamment chez le sujet âgé.

Manifestations allergiques

· Urticaire, flush, bouffées de chaleur, oedèmes périphériques et/ou de la face, hypotension artérielle, fièvre, réaction/choc anaphylactique pouvant menacer le pronostic vital.

· Exceptionnellement: œdème de Quincke.

Manifestations hématologiques

· Rarement: leucopénie, thrombopénie, hyperéosinophilie, anémie.

· Très rarement: anémie hémolytique, agranulocytose.

· Exceptionnellement: pancytopénie et aplasie médullaire pouvant menacer le pronostic vital.

Manifestations hépatiques

· Rarement: élévation des transaminases, des phosphatases alcalines, de la bilirubinémie, ictère cholestatique.

· Exceptionnellement: hépatite et nécrose hépatique pouvant évoluer vers une insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital.

4.9. Surdosage

Des cas d’insuffisance rénale aiguë réversible ont été rapportés en cas d’ingestion volontaire massive (tentative d’autolyse).

En dehors des mesures d’urgence habituelles, il est recommandé de surveiller la fonction rénale. Un faible pourcentage de ciprofloxacine (< 10%) est extrait par hémodialyse et dialyse péritonéale.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE: Code ATC: J01MA02

La ciprofloxacine est un antibiotique de synthèse appartenant à la famille des quinolones, du groupe des fluoroquinolones. Son activité est fortement bactéricide par inhibition de l’ADN‑gyrase bactérienne empêchant la synthèse de l’ADN chromosomique bactérien.

SPECTRE D’ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes :

S ≤1 mg/l et  R > 2 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en Europe est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

*   La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50% de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

** Bacillus anthracis: une étude conduite sur un modèle d’infection expérimentale du charbon, effectuée par inhalation de spores de Bacillus anthracis chez le singe Rhésus, montre que l’antibiothérapie commencée précocement après exposition, évite la survenue de la maladie si le traitement est poursuivi  jusqu’à ce que le nombre de spores persistantes dans l’organisme tombe au-dessous de la dose infectante.

Mycobactéries atypiques : la ciprofloxacine a in vitro une activité modérée sur certaines espèces de mycobactéries : Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum, moindre sur  Mycobacterium kansasii, et encore moindre sur Mycobacterium avium.

Résistance croisée

Il existe une résistance croisée in vitro entre la ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones. Etant donné le mécanisme d’action, il n’existe pas en général de résistance croisée entre la ciprofloxacine et les autres classes d’antibactériens.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Taux sériques

La pharmacocinétique de la ciprofloxacine est linéaire aux doses de 200 à 400 mg administrées en intraveineux, et aux doses orales de 500 mg et 750 mg. A raison de deux administrations quotidiennes de ciprofloxacine, un niveau d’équilibre s’établit en deux ou trois jours.

Les principaux paramètres pharmacocinétiques de la ciprofloxacine à l’état d’équilibre sont les suivants :

par voie intraveineuse :

· les Cmax observées, après administrations de doses de 200 mg x 2/jour, de 400 mg x 2/jour, de 400 mg x 3/jour, sont respectivement de 2 à 3 mg/l, de 4 à 5 mg/l, et de 4 à 6mg/l.

· les Cmin observées aux mêmes doses sont respectivement de 0,11 mg/l, de 0,25 mg/l et de 0,55 à 0,70 mg/l.

· les Cmax, les Cmin et les aires sous-courbe sont proportionnelles à la dose perfusée.

Les Cmin et les ratios d’accumulation sont fonction du rythme d’administration, 2 ou 3 perfusions par 24 heures.

par voie orale :

· les Cmax observées, après administrations de doses de 500 mg x 2/jour, et de 750 mg x2/jour, sont respectivement de 3 mg/l, et de 4,3 mg/l.

· les Cmin observées aux mêmes doses sont respectivement de 0,34 mg/l, et de 0,48 mg/l.

La comparaison des concentrations plasmatiques de ciprofloxacine à l’équilibre, après administrations répétées par voie intraveineuse et orale montre que la posologie de 400mg/12h en perfusion intraveineuse de 1 heure et la posologie de 500 mg/12 h par voie orale sont bioéquivalentes de même que les posologies de 400 mg/8 h en perfusion intraveineuse de 1 heure et de 750 mg/12 h par voie orale. Ces résultats sont en rapport avec une biodisponibilité absolue de la voie orale de 80%.

Distribution

La fixation aux protéines plasmatiques est d’environ 40%.

Le volume de distribution est d’environ 2 à 3 litres/kg.

Après administration intraveineuse, des concentrations tissulaires élevées sont retrouvées dans de nombreux tissus.

· Parenchyme pulmonaire

Les rapports Cmax tissu/Cmax sérum des formes IV et orale de ciprofloxacine sont de 1.5 à 1.7 et de 2 à 3.5 respectivement.

· Muqueuse bronchique

Les concentrations moyennes observées au pic après administration orale de 500mg/12 heures, de 750 mg/12 heures, sont respectivement de 4.5 µg/g et de 6.5µg/g. Les rapports Cmax tissu/Cmax sérum des formes IV et orale de ciprofloxacine sont de 1 à 1.5 respectivement.

· Sphère ORL

Dans la corticale mastoïdienne, les concentrations sont proches des concentrations sériques, avec un pic tissulaire à 2,1 µg/g pour une posologie de 500 mg (Po) donnée toutes les 12 heures. A la même posologie, les concentrations dans la muqueuse de l’oreille moyenne atteignent 5,5 µg /g au pic avec un rapport C max tissu/Cmax sérum de l’ordre de 3,0.

· Tractus urinaire

Les concentrations urinaires moyennes observées, 2 à 4 heures après une dose unique de ciprofloxacine par voie orale de 250 mg, de 500 mg, de 750 mg, sont respectivement de 150 µg/ml, de 300 µg/ml et de 600 µg/ml.

Dans les 2 heures suivant l’administration d’une dose unique de 200 mg ou de 400mg de ciprofloxacine par voie IV, les concentrations urinaires moyennes observées sont respectivement de 200 à 400 µg/ml et de 700 µg/ml.

Les concentrations dans le parenchyme rénal et dans la glande prostatique sont respectivement 7 à 10 fois et 1.5 à 3 fois supérieures aux concentrations sériques.

· Des concentrations moins élevées sont mesurées dans les amygdales, l’os, le liquide articulaire, les tissus de la sphère gynécologique, les tissus musculaires et cutanés, la graisse et le liquide interstitiel (notamment le liquide d’ascite).

· De faibles concentrations sont mesurées dans le LCR, l’humeur aqueuse et le corps vitré.

Biotransformation

La biotransformation hépatique de la ciprofloxacine donne environ 14% de métabolites.

Elimination

L'élimination de la ciprofloxacine est mixte : la voie d'élimination la plus importante est la voie rénale.

Chez le sujet normo-rénal, la demi-vie d’élimination est d’environ 4 à 6 heures, indépendante de la dose, et les clairances totale et rénale sont respectivement de 600-700 et 300-450 ml/min.

Il n’y a pas d’accumulation de la ciprofloxacine et de ses métabolites.

Les concentrations de ciprofloxacine dans la bile sont élevées ; la quantité éliminée par cette voie est inférieure ou égale à 2% de la dose, sous forme de produit inchangé et de métabolites.

L’élimination urinaire s’effectue par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Les concentrations urinaires de ciprofloxacine pour une posologie de 400 mg/12 heures sont élevées et doubles de celles rapportées à la posologie de 200 mg.

Pharmacocinétique chez les patients à risque :

· Chez l’insuffisant rénal : on observe une réduction de l’élimination, liée à la diminution de la clairance de la créatinine, justifiant une adaptation de la posologie (cf. Posologie et mode d’administration).

· La ciprofloxacine est peu éliminée par l’hémodialyse et la dialyse péritonéale.

· Chez l’insuffisant hépatique : la pharmacocinétique de la ciprofloxacine est peu modifiée dans l’insuffisance hépatique légère à modérée.

· Chez l’insuffisant hépatique avec ascite : l’ascite peut constituer un troisième compartiment dans lequel le Tmax est retardé par rapport au compartiment sanguin et duquel l’élimination est plus lente : on observe donc une diminution de la clairance, avec allongement de la demi-vie d’élimination, justifiant notamment chez ces sujets une adaptation de la posologie. (Cf. Posologie et mode d’administration).

· Chez le sujet âgé : les concentrations plasmatiques de ciprofloxacine à la posologie de 400 mg/8 h sont plus élevées chez le sujet âgé que chez le sujet jeune, mais ne justifient pas d’adaptation posologique, lorsque la fonction rénale est normale.

· Chez les patients recevant une alimentation par sonde gastrique, la forme comprimé de ciprofloxacine peut être administrée par cette voie, après broyage, à jeun ou au cours d’une alimentation entérale, sans modification de la biodisponibilité par rapport à la forme comprimé intacte.

5.3. Données de sécurité précliniques

Toxicité aiguë

Après administration intraveineuse, les valeurs de la DL₅₀ sont de l’ordre de 250 à 300 mg/kg selon l’espèce animale. Les données obtenues après administration par voie orale (DL₅₀ de l’ordre de 5000 mg/kg) ont montré que la ciprofloxacine a une toxicité aiguë très faible.

Toxicité par administrations réitérées

La toxicité par administrations réitérées par voie parentérale a été étudiée chez le rat et chez le singe jusqu’à des doses respectivement de 80 mg/kg/jour (rat), 30 mg/kg/jour (singe) sur 4 semaines ; chez le rat et le singe jusqu’à des doses respectivement de 50 mg/kg/jour (rat) et 18 mg/kg/jour (singe) sur 13 semaines, chez le singe jusqu’à des doses de 20 mg/kg/jour sur 26 semaines.

Dans toutes ces études, le rein a été identifié comme l’organe cible. Des modifications typiques de certains tubules rénaux, provoquées par la présence de précipités cristalloïdes, ont été observées dans les groupes d’animaux recevant les doses les plus élevées. Ces atteintes ne doivent pas être interprétées comme un effet toxique direct de la ciprofloxacine, mais plutôt comme une réaction inflammatoire secondaire à la précipitation de complexes cristalloïdes dans le système tubulaire rénal.

Génotoxicité et cancérogenèse

Aucun potentiel génotoxique (tests de mutation génique et clastogenèse) n’a été révélé. Des études de carcinogenèse jusqu’à 2 ans, réalisées chez la souris et le rat, ont conduit à des résultats négatifs.

Etudes de reproduction

Aucun effet délétère sur les femelles gestantes, ni aucune embryotoxicité ni tératogénicité n’ont été observés chez les espèces étudiées.

Etudes de tolérance spécifique

Tolérance rénale

La ciprofloxacine est peu soluble dans des milieux neutre ou alcalin. A la différence de l’urine humaine, celle des animaux utilisés (rat, singe) crée des conditions de pH alcalin, ce qui explique la présence de cristaux. Ainsi, la formation de cristaux observée dans les essais sur l’animal intervient dans des conditions maximalisées de doses et spécifiques de pH. De telles observations chez l’homme ne peuvent être attendues.

Le degré de cristallurie est fonction de la dose de ciprofloxacine administrée, de la valeur du pH et de la vitesse de perfusion par voie veineuse, une perfusion lente de ciprofloxacine réduisant le risque de cristallurie par rapport à une injection rapide.

Tolérance articulaire

La ciprofloxacine, comme les autres inhibiteurs de la gyrase, peut provoquer des lésions des cartilages articulaires de jeunes animaux (rat, chien).

Dans des études réalisées avec des animaux adultes (rat, chien), aucune dégénérescence des cartilages articulaires n’a été rapportée.

Tolérance oculaire

Aucune survenue de cataracte n’a été rapportée dans les études de toxicologie.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glucose monohydraté, acide lactique, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’étude d’incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés en 6.6.

6.3. Durée de conservation

1 an.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

Après ouverture : Une utilisation immédiate est recommandée.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 ml en poche (PVC). Boîtes de 10 ou 20.

6.6. Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination

Ce médicament est compatible avec les liquides de perfusion suivants à température ambiante:

· solution de chlorure de sodium à 0,9 %,

· solution de Ringer,

· solution lactique de Ringer,

· solution de glucose à 10 %,

· solution de fructose à 5 %.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

laboratoires qualimed

34, rue Saint-Romain

69008 lyon

8. PRÉSENTATIONS ET NUMÉROS D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE

· 564 072-1 : 100 ml en poche (PVC); boîtes de 10.

· 564 073-8 : 100 ml en poche (PVC); boîtes de 20.

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Liste I .

Médicament soumis à prescription hospitalière.