Résumé des Caractéristiques du Produit

Lamotrigine.................................................................................................................... 25 mg

o Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques ; syndrome de Lennox-Gastaut.

o Traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

· en association à un autre traitement antiépileptique quand celui-ci est insuffisamment efficace :

o Traitement des épilepsies généralisées : crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques ; syndrome de Lennox-Gastaut.

o Traitement des épilepsies partielles : crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Cette forme n’est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans, en raison du risque de fausse-route.

Il existe des formes dispersibles, mieux adaptées à l'enfant de moins de 6 ans.

Dans tous les cas la posologie initiale recommandée ne devra pas être dépassée et l'augmentation progressive de la posologie devra être respectée, en raison du risque d'éruption cutanée (voir rubrique 4.4).

Si une dose calculée de lamotrigine (pour une utilisation chez les enfants ou les insuffisants hépatiques) ne correspond pas à un nombre entier de comprimé(s), arrondir au nombre inférieur des comprimés.

Lors du passage d’une polythérapie antiépileptique à une monothérapie par lamotrigine ou lors de l’association d’autres antiépileptiques au traitement en cours contenant de la lamotrigine, il faut tenir compte du fait que les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine peuvent être modifiés (voir rubrique 4.5).

Le risque de réactions cutanées graves est associé à des doses initiales de lamotrigine trop élevées et/ou à une escalade de dose trop rapide (voir rubrique 4.4). Il est recommandé de ne pas recommencer de traitement par la lamotrigine si celui-ci a été interrompu du fait d’une éruption cutanée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient excède largement le risque.

Si une réintroduction d’un traitement par la lamotrigine est envisagée après une interruption de celui-ci pour quelque raison que ce soit, il faudra bien évaluer la nécessité d’une augmentation progressive des doses jusqu’à la dose d’entretien.

Plus l’interruption de la lamotrigine sera longue (3 jours en monothérapie, 5 jours lorsque la lamotrigine est associée à un inducteur enzymatique, ou 15 jours lorsque la lamotrigine est associée à un inhibiteur enzymatique), plus il faudra envisager une réintroduction progressive en respectant le schéma posologique d’instauration de traitement.

· En association avec phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou primidone :

Elle sera atteinte par paliers de 50 à 100 mg au maximum, toutes les 1 à 2 semaines.

o Dans les essais cliniques, des posologies supérieures à 700 mg n’ont pas été étudiées.

o On utilisera le schéma posologique recommandé chez les patients recevant du valproate de sodium.

L’association lamotrigine-valproate de sodium doit être évitée. Elle sera réservée aux situations qui l’imposent (voir rubrique 4.4).

Comme le valproate de sodium diminue le métabolisme de la lamotrigine, les doses de celle-ci devront être réduites (voir rubrique 4.5).

Elle est limitée à 25 mg un jour sur 2, en une prise, pendant les deux premières semaines ;

elle est ensuite limitée à 25 mg par jour en une prise pendant les deux semaines suivantes ;

elle sera atteinte par paliers de 25 à 50 mg au maximum, toutes les 1 à 2 semaines.

Elle sera atteinte par paliers de 50 à 100 mg au maximum, toutes les 1 à 2 semaines.

o Dans les essais cliniques, des posologies supérieures à 500 mg n’ont pas été étudiées.

Il est recommandé de procéder à un sevrage très progressif du ou des antiépileptiques associés et d’adapter les doses de lamotrigine en fonction de l’état clinique du patient.

De plus, il convient de tenir compte des interactions éventuelles (voir rubrique 4.5).

Tableau récapitulatif des recommandations posologiques chez l’adulte et l’enfant de plus de 12 ans :

Cette forme n’est pas adaptée à l'enfant de moins de 6 ans, en raison du risque de fausse-route.

· En association avec phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou primidone :

§ 0,6 mg/kg de poids corporel par jour, en 2 prises, pendant les deux premières semaines ;

Elle est de 5 à 15 mg/kg par jour en deux prises, sans dépasser 400 mg par jour ;

elle sera atteinte par paliers de 1,2 mg/kg au maximum, toutes les 1 à 2 semaines.

o On utilisera le schéma posologique recommandé chez les enfants recevant du valproate de sodium.

L’association lamotrigine-valproate de sodium doit être évitée. Elle sera réservée aux situations qui l’imposent (voir rubrique 4.4).

Comme le valproate de sodium diminue le métabolisme de la lamotrigine, les doses de celle-ci devront être réduites (voir rubrique 4.5).

Si la posologie quotidienne calculée est comprise entre 1 et 2 mg, alors l’enfant devra prendre un comprimé dosé à 2 mg 1 jour sur 2, pendant les deux premières semaines.

Compte tenu de la forme pharmaceutique, si la posologie quotidienne calculée est inférieure à 1 mg, alors ce médicament n’est pas indiqué.

Elle est limitée à 0,15 mg/kg de poids corporel par jour, en une prise, pendant les deux premières semaines ;

la posologie est ensuite limitée à 0,3 mg/kg par jour en une prise pendant les deux semaines suivantes ;

Elle est de 1 à 5 mg/kg par jour, répartis en une ou deux prises, sans dépasser 200 mg par jour ;

elle sera atteinte par paliers de 0,3 mg/kg au maximum, toutes les 1 à 2 semaines.

Tableau récapitulatif des recommandations posologiques chez l’enfant de 2 à 12 ans :

		semaines 1 et 2	semaines 3 et 4	posologie d'entretien
sans	en association			5 à 15 mg/kg par jour
valproate	avec :			en 2 prises
de sodium	· phénytoïne	0,6 mg/kg	1,2 mg/kg	sans dépasser 400 mg
	· carbamazépine	par jour	par jour	par jour.
	· phénobarbital	en 2 prises	en 2 prises	Paliers de 1,2 mg/kg
	· primidone			au maximum toutes les
				1 à 2 semaines
sans	en association			1 à 5 mg/kg par jour
valproate	avec d'autres	0,15 mg/kg (*)	0,3 mg/kg (*)	en 1 ou 2 prises
de sodium	antiépileptiques	par jour	par jour	sans dépasser 200 mg
		en 1 prise	en 1 prise	par jour
				Paliers de 0,3 mg/kg
				au maximum toutes les
				1 à 2 semaines
avec		0,15 mg/kg (*)	0,3 mg/kg (*)	1 à 5 mg/kg par jour
valproate de sodium		par jour	par jour	en 1 ou 2 prises
(Cf. 4.4 Mises en garde)		en 1 prise	en 1 prise	sans dépasser 200 mg
				par jour.
				Paliers de 0,3 mg/kg
				au maximum toutes les
				1 à 2 semaines

· (*) Compte tenu de la forme pharmaceutique, si la posologie quotidienne calculée est inférieure à 1 mg, alors ce médicament n’est pas indiqué.

· Si la posologie quotidienne calculée est comprise entre 1 et 2 mg, alors l’enfant devra prendre un comprimé dosé à 2 mg, 1 jour sur 2, pendant les deux premières semaines.

La pharmacocinétique de la lamotrigine a été étudiée dans cette population et ne diffère pas significativement de celle de la population de moins de 65 ans (voir rubrique 5.2).

Cependant, il est recommandé d'utiliser la lamotrigine avec précaution dans cette population.

Les posologies (initiale, augmentation progressive et entretien) doivent généralement être réduites d’environ 50 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child et Pugh grade B) et d’environ 75 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child et Pugh grade C).

Cependant, les posologies utilisées lors de l’augmentation progressive des doses et la posologie d’entretien peuvent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient.

Un doublement de la clairance de la lamotrigine a été observé avec une association éthinylestradiol/lévonorgestel (30 µg/150 µg). Une surveillance clinique est nécessaire lors de la mise en route d’une contraception orale et après son arrêt. Une adaptation de la posologie de la lamotrigine peut être nécessaire selon la réponse clinique individuelle (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Antécédents d'hypersensibilité à la lamotrigine ou à l'un des composants de la spécialité

· Enfants de moins de 2 ans en l'absence de données suffisantes dans cette classe d'âge

Ce médicament est généralement déconseillé dans l’insuffisance hépatique sévère.

L’introduction d’un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d’une recrudescence des crises ou de l’apparition d’un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations spontanées observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la lamotrigine, les causes de ces aggravations peuvent être : une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d’autre explication qu’une réaction paradoxale.

Du fait de la nécessité d’augmentation très progressive de la dose administrée, il faut prendre en compte le fait que la dose efficace ne sera pas atteinte avant la cinquième semaine de traitement.

Comme pour tous les autres médicaments antiépileptiques, l’arrêt brutal du traitement par la lamotrigine peut entraîner une recrudescence des crises d’épilepsie.

Pour éviter ce risque et à moins qu’un problème de tolérance (éruption cutanée sévère par exemple) n’oblige à l’arrêt immédiat du traitement, il est recommandé de réduire progressivement la posologie de la lamotrigine sur une période de deux semaines. Selon les cas, un traitement transitoire par un antiépileptique à effet rapide peut s’avérer nécessaire.

Ce médicament ne doit pas être pris par les patients présentant une rare malabsorption du glucose/galactose.

· Des éruptions cutanées ont été signalées lors de traitements par la lamotrigine. Elles surviennent généralement dans les 8 premières semaines de traitement.

Si la majorité des éruptions sont bénignes et transitoires, des effets cutanés parfois graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital, comme le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Ce risque est plus élevé chez l’enfant que chez l’adulte : au cours des études cliniques dans l'épilepsie, l’incidence des éruptions ayant conduit à une hospitalisation est de l’ordre de 1 pour 300 à 1 pour 100. C’est pourquoi, chez l’enfant de 2 à 12 ans, ce traitement est réservé aux formes sévères des épilepsies partielles ou généralisées, réfractaires aux thérapeutiques antiépileptiques habituelles.

selon les données actuelles, il existe une forte corrélation entre le risque de survenue d’une éruption cutanée et :

o l’association au valproate ou divalproate de sodium ou valpromide qui doublent la demi-vie de la lamotrigine (voir rubrique 4.2).

Une prudence est également requise chez les patients ayant des antécédents d'allergie ou d'éruptions cutanées liées à l'utilisation d'autres médicaments antiépileptiques. En effet, des données suggèrent une augmentation du taux d'éruptions cutanées bénignes avec la lamotrigine, chez les patients ayant ce type d'antécédents.

· Quelle que soit la nature du médicament associé, il est recommandé dans tous les cas :

o d’utiliser la lamotrigine avec précaution en cas d’antécédents de toxidermie aux autres anticonvulsivants,

o de procéder à une augmentation progressive en respectant les paliers définis pour l’adaptation des doses (voir rubrique 4.2),

o de surveiller attentivement les patients pendant les 8 premières semaines de traitement,

o de ne pas réintroduire un traitement par la lamotrigine si celui-ci a été précédemment interrompu du fait d’une éruption cutanée à moins que l’évaluation du rapport bénéfice/risque soit clairement favorable pour le patient.

o de prévenir les patients et leurs familles sur les risques cutanés associés au traitement par lamotrigine et l’importance de consulter en urgence un médecin en cas de survenue d’une éruption cutanée ou de signe de réaction allergique.

Des réactions d'hypersensibilité : fièvre, éruption cutanée (parfois sévère avec syndrome de Lyell ou de Stevens-Johnson), atteinte hépatique, altération de la fonction rénale, atteinte hématologique, adénopathies, oedèmes de la face, conjonctivites, ont été rapportées.

Ce syndrome d’hypersensibilité générale d’expression clinique variable peut conduire, dans de rares cas, à une coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) et à une défaillance multiviscérale.

Il est important de noter que des réactions précoces d’hypersensibilité (fièvre et adénopathies, conjonctivite) peuvent être annonciatrices d’une éruption cutanée sévère alors que les premiers symptômes cutanés ne sont pas encore observés.

Devant un patient présentant un signe précoce évocateur d’hypersensibilité, il est recommandé de :

· interrompre immédiatement le traitement si aucune autre étiologie ne peut être établie,

La lamotrigine est un faible inhibiteur de la dihydrofolate réductase et pourrait interférer avec le métabolisme des folates. Toutefois les données de surveillance du traitement par la lamotrigine pendant une année n'ont pas montré de baisse des taux sanguins de folates ni de signes hématologiques d'anémie par carence folique en rapport avec le traitement. D’autre part, aucune modification de la concentration globulaire en folates n’a été observée chez des patients traités sur une période allant jusqu’à 5 ans (voir rubrique 4.6).

Chez les insuffisants rénaux des études en administration unique n'ont pas révélé de modifications des concentrations plasmatiques en lamotrigine. Cependant une accumulation du métabolite glucuronoconjugué est à prévoir et des précautions d'emploi doivent être prises pour ces patients.

Un doublement de la clairance de la lamotrigine a été observé avec une association éthinylestradiol/lévonorgestrel (30 µg/150 µg) (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions). En conséquence, il est déconseillé d’initier une contraception orale pendant la période d’ajustement posologique de la lamotrigine (voir Associations déconseillées). Par ailleurs, il conviendra d’exercer une surveillance clinique appropriée des femmes sous lamotrigine commençant ou arrêtant une contraception orale (voir Associations faisant l’objet de précautions d’emploi). Des ajustements de posologie de lamotrigine pourront être nécessaire et seront adaptés selon la réponse clinique individuelle. En revanche, aucun ajustement spécifique du schéma d’escalade de dose de la lamotrigine n’est nécessaire sur la seule base de l’utilisation des contraceptifs hormonaux lors de la mise en route d’un traitement par la lamotrigine chez une femme déjà sous contraception hormonale.

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou de déficit en lactase.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

+ Acide valproïque (Valproate ou divalproate de sodium et par extrapolation valpromide)

Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium).

+ Contraceptifs oraux (pendant la période d’ajustement posologique de la lamotrigine)

Risque de diminution des concentrations et de l'efficacité de la lamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Risque d'augmentation des effets neurologiques (vertiges, ataxie, diplopie) de la carbamazépine lors de l'introduction de la lamotrigine.

Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.

+ Contraceptifs oraux (en dehors de la période d’ajustement posologique de la lamotrigine)

Risque de diminution des concentrations et de l'efficacité de la lamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors de la mise en route d'une contraception orale et après son arrêt.

les antiépileptiques inducteurs enzymatiques (tels que phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) augmentent le métabolisme de la lamotrigine.

Bien que des variations isolées des concentrations plasmatiques d'autres antiépileptiques aient été parfois signalées, des études contrôlées ont montré que la lamotrigine ne modifiait pas les concentrations des autres antiépileptiques administrés simultanément.

En l'état actuel des données, il ne semble pas exister d'action de la lamotrigine sur les contraceptifs oraux. Cependant, toute perturbation du cycle menstruel en cours de traitement devra être signalée au médecin.

Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 % environ) de la population générale ; bien que l’on constate une augmentation du nombre d’enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n’a pas été réellement évaluée.

Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardio-vasculaires.

Par ailleurs, l’interruption brutale du traitement antiépileptique peut entraîner une aggravation de la maladie préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduites sur deux espèces.

Des données issues du suivi prospectif de grossesses ont permis d’obtenir des résultats sur plus de 2000 femmes exposées à la lamotrigine au premier trimestre de grossesse.

Bien que les données ne mettent pas en évidence une augmentation substantielle du risque global de malformations congénitales majeures associées à l’utilisation de la lamotrigine, un registre de grossesses chez les femmes épileptiques a rapporté une augmentation du risque de fentes labiales et/ou palatines isolées. Ce risque accru n’a pas été confirmé par une analyse groupée des données issues de 6 autres registres.

Si une grossesse est envisagée, elle est l’occasion de peser à nouveau l’indication du traitement, cependant un traitement anti-épileptique efficace ne doit pas être interrompu, l’aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.

Bien qu’une prévention par l’acide folique des anomalies de fermeture du tube neural soit préconisée quatre semaines avant la conception et huit semaines après celle-ci chez les femmes épileptiques enceintes traitées par certains médicaments anti-épileptiques, aucun effet sur les folates n’a été observé chez des patients traités au long cours par la lamotrigine

Une diminution des concentrations plasmatiques, voire de l’efficacité de la lamotrigine ont été observés au cours de la grossesse avec un retour à la normale dans le premier mois post partum. Une surveillance clinique est donc recommandée dès le début de la grossesse et en post-partum. En cas d’augmentation posologique en cours de grossesse, une adaptation de celle-ci est souhaitable le mois qui suit l’accouchement.

La lamotrigine passe dans le lait maternel et peut exposer le nouveau-né, compte tenu de son poids, à des doses importantes de lamotrigine. Les effets indésirables de la molécule imposent de ne pas prendre un tel risque. L’allaitement est contre-indiqué.

L'attention est attirée sur une inaptitude possible à conduire des véhicules ou à utiliser des machines résultant soit d'une maladie épileptique non contrôlée, soit d'effets indésirables neurologiques tels que vertiges, troubles visuels et somnolence dus à l'association de la lamotrigine avec d'autres médicaments anticomitiaux.

La classification des effets indésirables selon la fréquence utilise la convention suivante : Très fréquents (>1/10), Fréquents (>1/100 - <1/10), Peu fréquents (>1/1000- <1/100), Rares (>1/10000 - <1/1000), Très rares (<1/10000).

· Rares : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell chez l’enfant (<12 ans).

Dans les études cliniques en double aveugle, les éruptions cutanées sont rapportées pour plus de 10% des patients traités par la lamotrigine et pour 5% des patients sous placebo. Les éruptions cutanées ont provoqué l’arrêt du traitement chez 2% des patients.

Les éruptions cutanées maculo-papuleuses sont le plus souvent bénignes, mais peuvent évoluer vers des éruptions graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital :

Si l’arrêt du traitement permet en règle générale une évolution favorable de ces effets cutanés, quelques rares cas d’évolution fatale ou séquellaire ont été signalés (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Les manifestations cutanées surviennent généralement dans les 8 premières semaines du traitement et sont favorisées par :

· l'association de la lamotrigine au valproate (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

· Très rares : neutropénies, thrombopénies, pancytopénies, anémies aplasiques, agranulocytoses.

Ces manifestations peuvent survenir de façon isolée ou dans un contexte de réaction d’hypersensibilité généralisée.

· Très rares : des réactions d’hypersensibilité généralisée, imposant l’arrêt immédiat du traitement.

La symptomatologie peut comporter : fièvre, éruption cutanée (parfois sévère avec syndrome de Lyell ou de Stevens-Johnson), atteinte hépatique, altération de la fonction rénale, atteinte hématologique, adénopathies, oedèmes de la face, conjonctivites.

Ces manifestations d’hypersensibilité généralisée peuvent se compliquer dans de rares cas, de coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) et de défaillance multiviscérale (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Des effets indésirables à type d’états maniaques ont été rapportés aussi bien au cours de traitement en monothérapie que lors de l’association à d’autres antiépileptiques.

· Très rares : agitation, instabilité, mouvements anormaux, syndrome extrapyramidal, mouvements choréoathétosiques.

Par ailleurs, quelques cas d’augmentation de la fréquence des crises ont été rapportés.

D’autres effets indésirables à type de syndrome cérébelleux ont également été rapportés. Ces effets peuvent survenir en dehors de tout antécédent.

· Très rares : atteintes hépatiques avec ou sans signes cliniques (insuffisance hépatique).

Ces manifestations peuvent survenir de façon isolée ou dans un contexte de réaction d’hypersensibilité généralisée.

Lors de l’ingestion de doses massives excédant de 10-20 fois la dose thérapeutique maximum les symptômes suivants ont été rapportés : nausées, vomissements, nystagmus, ataxie, trouble de la conscience et coma.

Il n'existe pas d'antidote spécifique de la lamotrigine. En cas de surdosage il convient d'hospitaliser les patients pour un lavage gastrique éventuel et l'instauration d'un traitement symptomatique approprié.

Les résultats d'études pharmacologiques suggèrent que la lamotrigine agit au niveau des canaux sodium voltage-dépendants en stabilisant les membranes neuronales et inhibe la libération des neuromédiateurs excitateurs, principalement le glutamate, dont le rôle est important dans la genèse des crises d'épilepsie.

La lamotrigine est rapidement et complètement absorbée au niveau gastro-intestinal avec un effet de premier passage hépatique négligeable. Le pic plasmatique est atteint environ 2,5 heures après l'administration orale du produit. La nourriture retarde le pic de concentration plasmatique d'environ 1,5 heure mais sans modifier la quantité absorbée.

La pharmacocinétique est linéaire jusqu’à 450 mg, correspondant à la plus haute dose unitaire testée.

Il existe une grande variation inter-individuelle des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre mais les concentrations pour un même individu varient peu.

Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55%. Il est peu vraisemblable qu’un déplacement de la liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques entraîne un effet toxique. Le volume de distribution est de 0,92 à 1,22 l/kg.

La lamotrigine est métabolisée en dérivés glycuroconjugués éliminés dans les urines. Moins de 10% sont excrétés inchangés dans les urines. Seulement 2% environ des métabolites sont excrétés dans les fèces.

La clairance et la demi-vie d’élimination sont indépendantes de la dose administrée. La demi-vie moyenne d’élimination chez l’adulte sain est de 24 à 35 heures.

L’UDP glycuronyltransférase est l’enzyme responsable du métabolisme de la lamotrigine.

Dans une étude chez des sujets atteints du syndrome de Gilbert, la clairance apparente moyenne était réduite de 32% par rapport au groupe contrôle, mais les valeurs restaient dans les valeurs limites de la population générale.

La lamotrigine induit son propre métabolisme de façon modérée et dose-dépendante.

D’autre part, la lamotrigine ne semble pas affecter la pharmacocinétique des autres antiépileptiques et les données suggèrent que les interactions entre la lamotrigine et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P-450 sont peu probables.

La demi-vie de la lamotrigine est grandement affectée par les co-médications antiépileptiques.

La demi-vie moyenne est réduite approximativement à 14 heures avec des inducteurs enzymatiques comme la carbamazépine et la phénytoïne et augmente à 70 heures en moyenne quand la lamotrigine est administrée avec du valproate de sodium seul.

La clairance ajustée au poids du corps est plus grande chez les enfants entre 2 et 5 ans que chez les enfants plus âgés et les adultes.

La demi-vie est généralement plus courte chez les enfants que chez les adultes avec une valeur moyenne d’approximativement 7 heures quand elle est administrée avec des inducteurs enzymatiques comme la carbamazépine et la phénytoïne et augmente à des valeurs moyennes de 45 à 50 heures quand elle est administrée avec du valproate de sodium seul.

Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population incluant des patients épileptiques jeunes et âgés ayant participé aux mêmes essais cliniques, montrent que la clairance de la lamotrigine n’est pas modifiée de façon cliniquement significative dans les deux populations.

Après administration de dose-unique, la clairance apparente diminue de 12% et passe de 35 ml/min chez les patients jeunes (20 ans) à 31 ml/min chez les patients de 70 ans. Après un traitement de 48 semaines, elle diminue de 10% et passe de 41 ml/min chez les patients jeunes à 37 ml/min chez des patients âgés.

De plus, les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine ont été étudiés chez 12 volontaires sains âgés après administration d’une dose unique de 150 mg. La clairance moyenne chez les patients âgés (0.39 ml/min/kg) se situe dans l’intervalle des valeurs moyennes de clairance (0.31 à 0.65 ml/min/kg) obtenues au cours de 9 essais réalisés chez des patients jeunes, après administration d’une dose unique allant de 30 à 450 mg.

Il n’y a pas eu d’expérience clinique concernant le traitement par la lamotrigine chez les insuffisants rénaux.

Les études de pharmacocinétique utilisant une dose unique chez les sujets ayant une insuffisance rénale indiquent que la pharmacocinétique de la lamotrigine est peu affectée mais que les concentrations plasmatiques du métabolite glucurono-conjugué principal sont multipliées environ par 8 du fait de l’insuffisance rénale.

Une étude de pharmacocinétique en dose-unique a été réalisée chez 24 patients ayant une insuffisance hépatique d’intensité variable et chez 12 volontaires sains. La clairance apparente médiane de la lamotrigine est de 0.31, 0.24 et 0.1 ml/min/kg chez des patients ayant une insuffisance hépatique de grade A, B et C (Child Pugh Classification) et de 0.34 ml/min/kg chez les volontaires sains. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique de grade B ou C, la posologie devrait généralement être réduite (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).

La lamotrigine n'a pas montré de potentiel génotoxique lors d'une large gamme de tests.

La lamotrigine n’est pas cancérogène lors d'essais in vivo chez le rat et la souris.

Dans les études de toxicité sur la reproduction et de développement chez les rongeurs et les lapins, aucun effet tératogène mais une diminution du poids fœtal et un retard d’ossification du squelette ont été observés, à des taux inférieurs ou équivalent à l’exposition attendue chez l’homme. Etant donné qu’une exposition à des taux supérieurs ne pourrait être testée chez l’animal en raison de la toxicité maternelle, le potentiel tératogène de la lamotrigine n’a pas été étudié au-delà de l’exposition clinique.

Chez le rat, une augmentation de la mortalité aussi bien fœtale que postnatale était observée quand la lamotrigine était administrée plus tard durant la gestation (jour 15-20). Ces effets étaient observés à l’exposition attendue chez l’homme.

Les études chez l’animal n’ont pas révélé d’altération de la fertilité par la lamotrigine. La lamotrigine réduit les taux d’acide folique fœtaux chez le rat. La carence en acide folique est supposée être associée à une augmentation du risque de malformations congénitales chez les animaux aussi bien que chez les humains.

La lamotrigine n'a pas modifié la fertilité lors des études de reproduction chez l'animal.

Il n'y a pas d'expérience des effets de la lamotrigine sur la fertilité chez l'espèce humaine.

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxymétylamidon sodique (type A), povidone K30, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172).

Conserver les comprimés dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité, à une température ne dépassant pas +30°C.

		Semaines	Semaine	Posologie d'entretien
		1 et 2	3 et 4
en monothérapie		25 mg/jour	50 mg/jour	100 à 200 mg/jour
		en 1 prise	en 1 prise	en 1 ou 2 prises
				Paliers de 50 à 100 mg au maximum toutes les 1 à 2 semaines
sans valproate de sodium	en association avec :			200 à 500 mg/jour
	· phénytoïne	50 mg/jour	100 mg/jour	en 2 prises
	· carbamazépine	en 1 prise	en 2 prises	Paliers de 50 à 100 mg au maximum toutes les 1 à 2 semaines
	· phénobarbital
	· primidone
	en association avec d’autres antiépileptiques	25 mg	25 mg/jour	100 à 200 mg/jour
		1 jour sur 2	en 1 prise	en 1 ou 2 prises
		en 1 prise		Paliers de 25 à 50 mg au maximum toutes les 1 à 2 semaines
avec		25 mg	25 mg/jour	100 à 200 mg/jour
valproate de sodium		1 jour sur 2	en 1 prise	en 1 ou 2 prises
(voir rubrique 4.4 Mises en garde)		en 1 prise		Paliers de 25 à 50 mg au maximum toutes les 1 à 2 semaines