Résumé des Caractéristiques du Produit

Somatropine........................................................................................................................ 1,3 mg (4 U.I.)

1 mg de somatropine correspond à 3 U.I. (Unité Internationale) de somatropine.

Retard de croissance chez les filles atteintes d’une dysgénésie gonadique (Syndrome de Turner).

Retard de croissance chez les enfants prépubères dû à une insuffisance rénale chronique.

Retard de croissance (taille actuelle < -2,5 DS et taille parentale ajustée < -1 DS) chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel avec un poids et/ou une taille de naissance < -2 DS, n’ayant pas rattrapé leur retard de croissance (vitesse de croissance < 0 DS au cours de la dernière année) à l’âge de 4 ans ou plus.

Déficit important en hormone de croissance en rapport avec un syndrome hypothalamo-hypophysaire connu (avec au moins un autre déficit hormonal à l’exception du déficit en prolactine) mis en évidence lors de deux épreuves dynamiques après instauration d’une substitution hormonale adéquate de tout déficit hormonal. Le déficit en hormone de croissance détecté dès l’enfance doit être reconfirmé par deux épreuves dynamiques.

Chez l’adulte, l’hypoglycémie insulinique est l’épreuve dynamique de choix. Lorsque l’hypoglycémie insulinique est contre-indiquée, des tests dynamiques alternatifs doivent être utilisés. La combinaison arginine-GHRH est recommandée. Le test à l’arginine ou au glucagon peut aussi être envisagé ; cependant, la valeur diagnostique de ces tests est moins bien établie que celle du test de l’hypoglycémie insulinique.

Norditropine doit être prescrit uniquement par des médecins spécialisés dans ce type de traitement.

La posologie doit être adaptée à chaque patient et doit être ajustée en fonction des résultats du traitement.

Un dosage de 0,035 mg/kg/jour est habituellement recommandé jusqu’à ce que la taille finale soit atteinte, voir rubrique 5.1. Le traitement doit être arrêté après la première année de traitement si la vitesse de croissance est inférieure à + 1 DS.

Le traitement doit être arrêté si la vitesse de croissance est < 2 cm par an et, si une confirmation est nécessaire, avant que les épiphyses ne soient soudées, soit l’âge osseux > 14 ans (pour les filles) et > 16 ans (pour les garçons).

La posologie doit être adaptée en fonction des besoins de chaque patient. Il est recommandé de débuter le traitement à une dose très faible de 0,1-0,3 mg/jour (soit 0,3-0,9 UI/jour). Il est recommandé d’augmenter la posologie progressivement par intervalles mensuels en fonction des résultats cliniques et des effets secondaires.

Les doses nécessaires diminuent avec l'âge. La posologie varie considérablement d’un patient à l’autre mais elle dépasse rarement 1,0 mg/jour (soit 3 UI/jour).

En général, il est recommandé d’administrer le médicament par voie sous-cutanée le soir.

Le point d'injection doit être variable pour prévenir l'apparition de lipoatrophies.

En cas d'antécédent de tumeur cérébrale, tout traitement antitumoral devra être terminé et les lésions intracrâniennes stabilisées avant de commencer un traitement.

Les patients présentant un état critique aigu souffrant de complications secondaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert, une intervention chirurgicale abdominale, un polytraumatisme accidentel, une insuffisance respiratoire aiguë ou à une situation similaire ne doivent pas être traités par Norditropine.

Chez les enfants atteints d’insuffisance rénale chronique, le traitement par Norditropine doit être suspendu en cas de transplantation rénale.

Les enfants traités par Norditropine doivent être suivis régulièrement par un médecin spécialisé dans la croissance. Le traitement par Norditropine doit être instauré par un médecin spécialisé et expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’insuffisance en hormone de croissance. Ceci est également valable pour le suivi des cas de syndrome de Turner, d’insuffisance rénale chronique, et du retard de croissance chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel. Les données sur la taille adulte définitive après traitement par Norditropine ne sont pas disponibles pour les enfants présentant une insuffisance rénale chronique.

La stimulation de la croissance chez les enfants peut uniquement se faire avant que les épiphyses ne soient soudées.

La posologie chez les enfants atteints d’insuffisance rénale chronique est individuelle et doit être adaptée en fonction de la réponse individuelle au traitement.

Le retard de croissance lié à l’insuffisance rénale doit être clairement établi avant traitement par Norditropine par le suivi de la croissance sous un traitement conservateur optimal de l’insuffisance rénale pendant un an. Le traitement de l’insuffisance rénale devra être maintenu et si besoin associé à la dialyse pendant la durée du traitement par Norditropine.

Les patients ayant une insuffisance rénale chronique développent habituellement une dégradation progressive de la fonction rénale. Par prudence, lors du traitement par Norditropine, la fonction rénale doit être surveillée pour dépister une dégradation excessive ou une augmentation de la filtration glomérulaire (qui pourrait être une hyperfiltration).

Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, les autres causes ou traitements pouvant expliquer un retard de croissance doivent être exclus avant de commencer le traitement.

Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, il est recommandé de mesurer l’insulinémie et la glycémie à jeun avant de commencer le traitement puis annuellement. Chez les patients ayant un risque accru de diabète (antécédents familiaux de diabète, obésité, insulino-résistance sévère, acanthosis nigricans), un test d’hyperglycémie provoqué par voie orale doit être réalisé. Si un diabète clinique apparaît, l’hormone de croissance ne devra pas être administrée.

Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, il est recommandé de mesurer les taux d’IGF-I avant d’instaurer le traitement et par la suite de le faire 2 fois par an. Si sur des mesures répétées les taux d’IGF-I sont supérieurs à +2 DS par rapport aux normes par âge et stade pubertaire, le ratio IGF-I/IGFBP-3 devrait être pris en considération pour l’ajustement de la dose.

L’expérience en ce qui concerne l’initiation du traitement juste avant la puberté chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel est limitée. Par conséquent, il n’est pas recommandé d’initier le traitement juste avant la puberté.

L’expérience chez les patients atteints du syndrome de Silver Russel est limitée.

Une partie de gain de taille chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel traités par l’hormone de croissance pourrait disparaître si le traitement est arrêté avant que la taille finale ne soit atteinte.

Du fait de l’influence de la somatropine sur le métabolisme glucidique, les patients doivent être surveillés à la recherche d’une intolérance au glucose.

Les taux sériques de thyroxine peuvent chuter lors du traitement par Norditropine à cause d’une augmentation de la désiodation périphérique de T4 en T3.

Chez les patients atteints de maladie hypophysaire évolutive une hypothyroïdie peut se développer.

Les patients atteints du syndrome de Turner présentent un risque accru de développement d’hypothyroïdie hypophysaire lié à des anticorps anti-thyroïdiens. Sachant que l’hypothyroïdie interfère avec le traitement par Norditropine, les patients doivent faire contrôler régulièrement leur fonction thyroïdienne et doivent recevoir des hormones thyroïdiennes en traitement de substitution si nécessaire.

Chez les patients sous insuline, un ajustement de la posologie de l’insuline peut s’avérer nécessaire après le début du traitement par Norditropine.

En cas de déficit somatotrope secondaire à une lésion intracrânienne, les patients devront être examinés fréquemment afin de détecter une éventuelle progression ou récidive d’un processus malin sous-jacent.

Certains cas de leucémies ont été rapportés chez un petit nombre de patients atteints d’un déficit en hormone de croissance, dont certains avaient été traités par l’hormone de croissance. Sur la base des données sur 10 ans, il n’y a pas de risque de développement de leucémie lors du traitement par la somatropine. Chez les patients en rémission complète de tumeurs ou de maladies malignes, le traitement par l’hormone de croissance n’a pas été associé à une augmentation du taux de rechute. Néanmoins, les patients qui sont arrivés à une rémission complète d’une maladie maligne doivent être suivis sérieusement en vue d’une éventuelle rechute après le début du traitement par Norditropine.

Une scoliose peut se développer chez les enfants au cours d’une croissance rapide. Les signes de scoliose doivent être surveillés au cours du traitement. Néanmoins, il n’a pas été démontré que le traitement par hormone de croissance augmentait l’incidence ou la sévérité de scolioses.

En cas de céphalées sévères ou répétées, de troubles visuels, de nausées et/ou vomissements, il est recommandé d’effectuer un fond d’œil à la recherche d’un oedème papillaire. En cas d’oedème papillaire confirmé, il faut envisager un diagnostic d'hypertension intracrânienne bénigne et le traitement par l'hormone de croissance sera interrompu si nécessaire.

A l'heure actuelle, il n’y a pas suffisamment de données pour orienter la décision clinique chez les patients ayant une hypertension intracrânienne résolue. Si le traitement par hormone de croissance est ré-instauré, une surveillance attentive à la recherche de signes d'hypertension intracrânienne est nécessaire.

Le déficit en hormone de croissance chez l’adulte est une maladie chronique qui doit être traitée comme telle, cependant, les données chez les patients ayant un déficit en hormone de croissance âgés de plus de 60 ans, traités depuis plus de cinq ans sont encore limitées.

Deux études cliniques contrôlées versus placebo menées chez des patients hospitalisés en unités de soins intensifs ont démontré une augmentation de la mortalité chez les patients présentant un état critique aigu du à des complications secondaires à une intervention chirurgicale à cœur ouvert ou à une intervention chirurgicale abdominale, à un polytraumatisme accidentel ou à une insuffisance respiratoire aiguë, et qui ont été traités par de fortes doses de somatropine (5,3 –8 mg/jour). La sécurité relative à la poursuite du traitement par l’hormone de croissance chez les patients recevant des doses substitutives dans les indications validées et qui développent un état critique aigu n’a pas été établie. Par conséquent, le bénéfice potentiel de la poursuite du traitement chez les patients en état critique aigu doit être évalué au regard de ce risque potentiel.

L'administration concomitante de glucocorticoïdes peut ralentir la croissance et inhiber l'effet de Norditropine sur la croissance. L’effet de l’hormone de croissance sur la taille définitive peut aussi être influencé par un traitement simultané avec d’autres hormones, comme les gonadotrophines, les stéroïdes anabolisants, les estrogènes et les hormones thyroïdiennes.

Actuellement, les données sur la sécurité du traitement par la somatropine pendant la grossesse sont insuffisantes. La possibilité de la sécrétion de somatropine dans le lait ne peut pas être écartée.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pas d’effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Le déficit en hormone de croissance est associé à une diminution du volume extracellulaire. Lorsqu’un traitement par la somatropine est initié, ce déficit est rectifié. Une rétention hydrique avec des oedèmes périphériques peut survenir notamment chez les adultes. Le syndrome du canal carpien est peu fréquent, mais peut apparaître chez les adultes. Ces symptômes sont normalement transitoires, ils dépendent de la posologie utilisée et peuvent nécessiter une diminution temporaire de la dose.

Des arthralgies modérées, des douleurs musculaires et des paresthésies peuvent également survenir mais en général ces symptômes sont non évolutifs.

Classes de système d’organe	Très fréquent >1/10	Fréquent >1/100, <1/10	Peu fréquent >1/1000, <1/100	Rare >1/10000, <1/1000
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Chez l’adulte, diabète de type 2 (voir expérience après mise sur le marché)
Affections du système nerveux		Chez l’adulte, céphalée et paresthésie	Chez l’adulte, syndrome du canal carpien. Chez l’enfant, céphalée
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			Chez l’adulte, prurit	Chez l’enfant, rash d’origine inconnue
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Chez l’adulte, arthralgie, rigidité articulaire et myalgie	Chez l’adulte, rigidité musculaire	Chez l’enfant, arthralgie et myalgie
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Chez l’adulte, œdème périphérique (voir texte ci-dessus)		Chez l’adulte et l’enfant, douleur au niveau du site d’injection. Chez l’enfant, réaction d’origine inconnue au niveau du site d’injection	Chez l’enfant, œdème périphérique

De très rares cas de réactions d’hypersensibilité ont été rapportés (voir rubrique 4.3).

La formation d’anticorps agissant directement contre la somatropine a été rarement observée au cours d’un traitement par Norditropine. Les capacités de liaison de ces anticorps et leur nombre sont très faibles et leur présence après l’administration de Norditropine n’a pas de retentissement sur la croissance.

De très rares cas de baisse du taux sérique de thyroxine ont été rapportés au cours du traitement par Norditropine (voir rubrique 4.4). Une augmentation du taux dans le sang de phosphatase alcaline peut être observée au cours du traitement par Norditropine.

Des cas d’épiphysiolyse de la tête fémorale et de maladie de Legg-Calvé-Perthes ont été rapportés chez des enfants traités par hormone de croissance. L’épiphysiolyse de la tête fémorale surviendrait plus fréquemment chez les patients présentant des troubles endocriniens et la maladie de Legg-Calvé-Perthes surviendrait plus fréquemment chez les patients de petite taille. Il n’est pas établi que leur fréquence soit plus élevée chez les enfants traités par hormone de croissance. Ces maladies peuvent se manifester par une boiterie ou une douleur de la hanche ou du genou. Les médecins et les parents doivent être avertis de cette éventualité.

De très rares cas d’hypertensions intracrâniennes bénignes ont été rapportés.

De très rares cas de diabète de type 2 ont été rapportés, mais la plupart des données disponibles ne démontrent pas une augmentation de l’incidence du diabète associée au traitement par la somatropine.

Un surdosage aigu peut entraîner initialement une hypoglycémie, suivie d’une hyperglycémie.

L’hypoglycémie a été mise en évidence par un examen sanguin mais sans signes cliniques.

Un surdosage à long terme pourrait entraîner des signes et des symptômes correspondant aux effets connus d’un excès en hormone de croissance humaine.

Norditropine contient de la somatropine, l'hormone de croissance humaine produite par la technique de l’ADN recombinant. Ce peptide anabolisant est formé de 191 acides aminés stabilisés par 2 ponts disulfures et sa masse moléculaire est de 22 000 Daltons environ.

Les effets principaux de la somatropine sont la stimulation de la croissance osseuse et somatique ainsi qu’un effet métabolique important.

Lors du traitement d'un déficit en hormone de croissance, on assiste à une normalisation de la composition corporelle avec une augmentation de la masse maigre et une diminution de la masse grasse.

Les actions de la somatropine s’exercent en majorité par le biais de l’IGF-I (Insuline-like Growth Factor I) qui est produit dans tous les tissus de l’organisme, essentiellement dans le foie. IGF-I se fixe à plus de 90% aux protéines liantes (IgFBP’s), la principale d’entre elles étant l’IgFBP-3.

Cette hormone a un effet lipolytique et évite une déperdition protéique, en particulier lors d’un stress.

La somatropine favorise également le renouvellement osseux objectivé par une augmentation des taux plasmatiques des marqueurs osseux. Chez l’adulte la masse osseuse diminue légèrement pendant les premiers mois de traitement à cause d’une résorption osseuse plus importante, cependant la masse osseuse augmente au cours d’un traitement au long cours.

Lors d’études cliniques sur des enfants nés petits pour l’âge gestationnel, des dosages de 0,033 et 0,067 mg/kg/jour ont été utilisés jusqu’à la taille finale. Pour 56 patients traités en continu et qui ont atteint (ou presque) leur taille finale, la variation moyenne de taille depuis le début du traitement est de +1,90 DS (0,033 mg/kg/jour) et +2,19 DS (0,067 mg/kg/jour). Les données de la littérature suggèrent une croissance tardive de 0,5 DS chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel non traités et sans rattrapage spontané précoce de croissance. Les données de sécurité à long terme sont encore limitées.

Après perfusion intraveineuse de Norditropine (33 ng/kg/min pendant 3 heures) chez 9 patients présentant un déficit en hormone de croissance, les résultats ont été les suivants : ½ vie sérique : 21,1 ± 1,7 min ; clairance métabolique : 2,33 ± 0,58 ml/kg/min ; volume de distribution : 67,6 ± 14,6 ml/kg.

Les études de toxicologie réalisées chez la souris, le rat, le singe avec Norditropine n’ont pas montré de toxicité particulières. Les études de mutagenèse ont été négatives.

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

I) Poudre pour solution injectable : flacon (verre incolore). Ce flacon est fermé par un bouchon (caoutchouc).

II) Solvant : flacon (verre incolore). Le flacon est fermé par un bouchon (caoutchouc).

Les flacons de poudre pour solution injectable et le solvant sont conditionnés ensemble dans le même emballage. Boîte de 1 flacon.

Les patients ne doivent pas oublier de se laver les mains soigneusement avec du savon et de l'eau et/ou un désinfectant avant tout contact avec NORDITROPINE. NORDITROPINE ne doit jamais être secouée fortement.

Norditropine 1,3 mg est reconstitué en ajoutant 1 ml de solvant à la poudre pour injection.

Avant administration, le bouchon en caoutchouc du flacon devra être essuyé avec une solution antiseptique.

· 342 163-0 : poudre en flacon (verre) muni d'un bouchon (caoutchouc) + 1 ml de solvant en flacon (verre) muni d'un bouchon (caoutchouc).

Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en pédiatrie ou en endocrinologie et maladies métaboliques exerçant dans les services spécialisés en pédiatrie ou en endocrinologie et maladies métaboliques.