RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 10/05/2007
LAMOTRIGINE GSK 50 mg, comprimé - PREMIER MOIS DE TRAITEMENT
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Lamotrigine ....................................................................................................................................... 50 mg
Pour un comprimé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé.
4.1. Indications thérapeutiques
Chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans:
· en association à un autre traitement antiépileptique:
o Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques; syndrome de Lennox-Gastaut.
o Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le comprimé est à avaler sans le croquer avec un peu d'eau.
Réintroduction d'un traitement par la lamotrigine
Le risque de réactions cutanées graves est associé à des doses initiales de lamotrigine trop élevées et/ou à une escalade de dose trop rapide (voir rubrique 4.4). Il est recommandé de ne pas recommencer de traitement par la lamotrigine si celui-ci a été interrompu du fait d'une éruption cutanée, à moins que le bénéfice attendu pour le patient excède largement le risque.
Si une réintroduction d'un traitement par la lamotrigine est envisagée après une interruption de celui-ci pour quelque raison que ce soit, il faudra bien évaluer la nécessité d'une augmentation progressive des doses jusqu'à la dose d'entretien.
Plus l'interruption de la lamotrigine sera longue (3 jours en monothérapie, 5 jours lorsque la lamotrigine est associée à un inducteur enzymatique, ou 15 jours lorsque la lamotrigine est associée à un inhibiteur enzymatique), plus il faudra envisager une réintroduction progressive en respectant le schéma posologique d'instauration de traitement.
4.2.1. Adultes et enfants de plus de 12 ans
Ce conditionnement permet de ne pas dépasser la posologie initiale recommandée et de respecter l'augmentation progressive de la posologie, en raison du risque d'éruption cutanée (voir rubrique 4.4).
L'association lamotrigine-valproate de sodium doit être évitée. Elle sera réservée aux situations qui l'imposent (voir rubrique 4.4).
En cas d'association avec:
· du valproate de sodium,
· et/ou des antiépileptiques autres que phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou primidone, la mise en route du traitement par la lamotrigine chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans utilisera le conditionnement LAMOTRIGINE GSK 25 mg PREMIER MOIS DE TRAITEMENT, comprimé dosé à 25 mg.
Posologie initiale de lamotrigine chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans, en complément d'un traitement par la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la primidone:
· elle est limitée à 50 mg par jour, en une prise, pendant les deux premières semaines,
· elle est ensuite limitée à 100 mg par jour, en deux prises, pendant les deux semaines suivantes.
Au-delà du premier mois de traitement:
Le conditionnement LAMOTRIGINE GSK 50 mg PREMIER MOIS DE TRAITEMENT, comprimé n'est pas adapté: utiliser un autre conditionnement.
Les posologies pourront être augmentées jusqu'à obtention de la réponse optimale par palier de 50 à 100 mg au maximum, toutes les 1 à 2 semaines.
La posologie habituelle d'entretien est de 200 à 500 mg par jour répartis en 2 prises.
Tableau récapitulatif des recommandations posologiques chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans, en complément d'un traitement par phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et primidone:
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Semaines 1 et 2 |
Semaines 3 et 4 |
Posologie d'entretien |
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50 mg/jour en 1 prise |
100 mg/jour en 2 prises |
200 à 500 mg/jour en 2 prises. |
4.2.2. Sujets âgés (de plus de 65 ans):
La pharmacocinétique de la lamotrigine a été étudiée dans cette population et ne diffère pas significativement de celle de la population de moins de 65 ans (voir rubrique 5.2).
Cependant, il est recommandé d'utiliser la lamotrigine avec précaution dans cette population.
4.2.3. Insuffisants hépatiques:
Les posologies (initiale, augmentation progressive et entretien) doivent généralement être réduites d'environ 50% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child et Pugh grade B) et d'environ 75% chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child et Pugh grade C).
Cependant, les posologies utilisées lors de l'augmentation progressive des doses et la posologie d'entretien peuvent être ajustées en fonction de la réponse clinique du patient.
4.2.4. Femmes sous contraception hormonale
Un doublement de la clairance de la lamotrigine a été observé avec une association éthinylestradiol/lévonorgestel (30 µg/150 µg). Une surveillance clinique est nécessaire lors de la mise en route d'une contraception orale et après son arrêt. Une adaptation de la posologie de la lamotrigine peut être nécessaire selon la réponse clinique individuelle (voir rubriques 4.4 et 4.5).
· Antécédents d'hypersensibilité à la lamotrigine ou à l'un des composants de la spécialité
· Enfants de moins de 2 ans en l'absence de données suffisantes dans cette classe d'âge
· Allaitement
· En association avec le millepertuis.
Ce médicament est généralement déconseillé dans l'insuffisance hépatique sévère.
De plus, ce médicament dosé à 50 mg est conditionné sous la forme LAMOTRIGINE GSK PREMIER MOIS DE TRAITEMENT, comprimé et n'est donc pas adapté (voir rubrique 4.1):
· à l'enfant de moins de 12 ans,
· à la monothérapie par lamotrigine,
· à l'association avec
o du valproate de sodium,
o et/ou des antiépileptiques autres que phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou primidone,
· après le premier mois le traitement par la lamotrigine.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La lamotrigine peut aggraver certaines formes rares de crises myocloniques.
L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations spontanées observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la lamotrigine, les causes de ces aggravations peuvent être: une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.
Monothérapie de première intention
Du fait de la nécessité d'augmentation très progressive de la dose administrée, il faut prendre en compte le fait que la dose efficace ne sera pas atteinte avant la cinquième semaine de traitement.
Modalités d'arrêt du traitement
Comme pour tous les autres médicaments antiépileptiques, l'arrêt brutal du traitement par la lamotrigine peut entraîner une recrudescence des crises d'épilepsie.
Pour éviter ce risque et à moins qu'un problème de tolérance (éruption cutanée sévère par exemple) n'oblige à l'arrêt immédiat du traitement, il est recommandé de réduire progressivement la posologie de la lamotrigine sur une période de deux semaines. Selon les cas, un traitement transitoire par un antiépileptique à effet rapide peut s'avérer nécessaire.
Ce médicament ne doit pas être pris par les patients présentant une rare malabsorption du glucose/galactose.
Risque cutané
· Des éruptions cutanées ont été signalées lors de traitements par la lamotrigine. Elles surviennent généralement dans les 8 premières semaines de traitement.
Si la majorité des éruptions sont bénignes et transitoires, des effets cutanés parfois graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital, comme le syndrome de Stevens-Johnson et le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) ont été rapportés (voir rubrique 4.8).
Chez l'adulte, le risque d'éruption cutanée grave est de 1 pour 1000.
Ce risque est plus élevé chez l'enfant que chez l'adulte: au cours des études cliniques dans l'épilepsie, l'incidence des éruptions ayant conduit à une hospitalisation est de l'ordre de 1 pour 300 à 1 pour 100. C'est pourquoi, chez l'enfant de 2 à 12 ans, ce traitement est réservé aux formes sévères des épilepsies partielles ou généralisées, réfractaires aux thérapeutiques antiépileptiques habituelles.
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En cas de survenue d'une éruption cutanée, il est indispensable de procéder immédiatement à son évaluation et à l'arrêt du traitement par la lamotrigine, sauf si l'éruption observée est imputée de façon formelle à une autre cause, non médicamenteuse. |
· Facteurs de risques:
selon les données actuelles, il existe une forte corrélation entre le risque de survenue d'une éruption cutanée et:
o une posologie initiale trop élevée,
o une augmentation trop rapide de la posologie,
o l'association au valproate ou divalproate de sodium ou valpromide qui doublent la demi-vie de la lamotrigine (voir rubrique 4.2).
Une prudence est également requise chez les patients ayant des antécédents d'allergie ou d'éruptions cutanées liées à l'utilisation d'autres médicaments antiépileptiques. En effet, des données suggèrent une augmentation du taux d'éruptions cutanées bénignes avec la lamotrigine, chez les patients ayant ce type d'antécédents.
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L'ASSOCIATION AU VALPROATE OU DIVALPROATE DE SODIUM OU VALPROMIDE DOIT ETRE EVITEE. ELLE SERA RESERVEE AUX SITUATIONS CLINIQUES QUI L'IMPOSENT, LORSQUE LE BENEFICE ATTENDU L'EMPORTE SUR LE RISQUE. |
· Quelle que soit la nature du médicament associé, il est recommandé dans tous les cas:
o d'utiliser la lamotrigine avec précaution en cas d'antécédents de toxidermie aux autres anticonvulsivants,
o de respecter les posologies initiales,
o de procéder à une augmentation progressive en respectant les paliers définis pour l'adaptation des doses (voir rubrique 4.2),
o de renforcer la surveillance cutanée,
o de surveiller attentivement les patients pendant les 8 premières semaines de traitement,
o de ne pas réintroduire un traitement par la lamotrigine si celui-ci a été précédemment interrompu du fait d'une éruption cutanée à moins que l'évaluation du rapport bénéfice/risque soit clairement favorable pour le patient.
o de prévenir les patients et leurs familles sur les risques cutanés associés au traitement par lamotrigine et l'importance de consulter en urgence un médecin en cas de survenue d'une éruption cutanée ou de signe de réaction allergique.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité: fièvre, éruption cutanée (parfois sévère avec syndrome de Lyell ou de Stevens-Johnson), atteinte hépatique, altération de la fonction rénale, atteinte hématologique, adénopathies, œdèmes de la face, conjonctivites, ont été rapportées.
Ce syndrome d'hypersensibilité générale d'expression clinique variable peut conduire, dans de rares cas, à une coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) et à une défaillance multiviscérale.
Il est important de noter que des réactions précoces d'hypersensibilité (fièvre et adénopathies, conjonctivite) peuvent être annonciatrices d'une éruption cutanée sévère alors que les premiers symptômes cutanés ne sont pas encore observés.
Devant un patient présentant un signe précoce évocateur d'hypersensibilité, il est recommandé de:
· l'évaluer cliniquement,
· interrompre immédiatement le traitement si aucune autre étiologie ne peut être établie,
· pratiquer une numération formule sanguine et un bilan hépatique.
Folates
La lamotrigine est un faible inhibiteur de la dihydrofolate réductase et pourrait interférer avec le métabolisme des folates. Toutefois les données de surveillance du traitement par la lamotrigine pendant une année n'ont pas montré de baisse des taux sanguins de folates ni de signes hématologiques d'anémie par carence folique en rapport avec le traitement. D'autre part, aucune modification de la concentration globulaire en folates n'a été observée chez des patients traités sur une période allant jusqu'à 5 ans (voir rubrique 4.6).
Insuffisants rénaux
Chez les insuffisants rénaux des études en administration unique n'ont pas révélé de modifications des concentrations plasmatiques en lamotrigine. Cependant une accumulation du métabolite glucuronoconjugué est à prévoir et des précautions d'emploi doivent être prises pour ces patients.
Effets des contraceptifs hormonaux sur l'efficacité de la lamotrigine
Un doublement de la clairance de la lamotrigine a été observé avec une association éthinylestradiol/lévonorgestrel (30 µg/150 µg) (voir rubrique 4.5). En conséquence, il est déconseillé d'initier une contraception orale pendant la période d'ajustement posologique de la lamotrigine (voir Associations déconseillées). Par ailleurs, il conviendra d'exercer une surveillance clinique appropriée des femmes sous lamotrigine commençant ou arrêtant une contraception orale (voir Associations faisant l'objet de précautions d'emploi). Des ajustements de posologie de lamotrigine pourront être nécessaire et seront adaptés selon la réponse clinique individuelle. En revanche, aucun ajustement spécifique du schéma d'escalade de dose de la lamotrigine n'est nécessaire sur la seule base de l'utilisation des contraceptifs hormonaux lors de la mise en route d'un traitement par la lamotrigine chez une femme déjà sous contraception hormonale.
Liées aux excipients
En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou de déficit en lactase.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Millepertuis
Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.
+ Acide valproïque (Valproate ou divalproate de sodium et par extrapolation valpromide)
Risque majoré de réactions cutanées graves (syndrome de Lyell).
Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate de sodium).
Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.
+ Contraceptifs oraux (pendant la période d'ajustement posologique de la lamotrigine)
Risque de diminution des concentrations et de l'efficacité de la lamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.
Eviter de mettre en route une contraception orale pendant cette période.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
Risque d'augmentation des effets neurologiques (vertiges, ataxie, diplopie) de la carbamazépine lors de l'introduction de la lamotrigine.
Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.
+ Contraceptifs oraux (en dehors de la période d'ajustement posologique de la lamotrigine)
Risque de diminution des concentrations et de l'efficacité de la lamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.
Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors de la mise en route d'une contraception orale et après son arrêt.
Interactions des autres antiépileptiques sur la lamotrigine:
Les antiépileptiques inducteurs enzymatiques (tels que phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) augmentent le métabolisme de la lamotrigine.
Interactions de la lamotrigine:
Sur le métabolisme des autres antiépileptiques:
Bien que des variations isolées des concentrations plasmatiques d'autres antiépileptiques aient été parfois signalées, des études contrôlées ont montré que la lamotrigine ne modifiait pas les concentrations des autres antiépileptiques administrés simultanément.
Sur le métabolisme des estroprogestatifs:
En l'état actuel des données, il ne semble pas exister d'action de la lamotrigine sur les contraceptifs oraux. Cependant, toute perturbation du cycle menstruel en cours de traitement devra être signalée au médecin.
Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques:
Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est de 2 à 3 fois supérieur à celui (3 % environ) de la population générale; bien que l'on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement évaluée.
Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardio-vasculaires.
Par ailleurs, l'interruption brutale du traitement antiépileptique peut entraîner une aggravation de la maladie préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.
Risque lié à la lamotrigine:
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
Les données issues du suivi prospectif de plus de 2000 grossesses exposées à la lamotrigine au premier trimestre ne montrent pas d'augmentation du risque de malformations par rapport à la population générale.
Compte tenu de ces données:
L'utilisation de la lamotrigine est possible pendant la grossesse.
Si une grossesse est envisagée, elle est l'occasion de peser à nouveau l'indication du traitement, cependant un traitement anti-épileptique efficace ne doit pas être interrompu, l'aggravation de la maladie étant préjudiciable à la fois à la mère et au fœtus.
Bien qu'une prévention par l'acide folique des anomalies de fermeture du tube neural soit préconisée quatre semaines avant la conception et huit semaines après celle-ci chez les femmes épileptiques enceintes traitées par certains médicaments anti-épileptiques, aucun effet sur les folates n'a été observé chez des patients traités au long cours par la lamotrigine
Une diminution des concentrations plasmatiques, voire de l'efficacité de la lamotrigine ont été observés au cours de la grossesse avec un retour à la normale dans le premier mois post partum. Une surveillance clinique est donc recommandée dès le début de la grossesse et en post-partum. En cas d'augmentation posologique en cours de grossesse, une adaptation de celle-ci est souhaitable le mois qui suit l'accouchement.
La lamotrigine passe dans le lait maternel et peut exposer le nouveau-né, compte tenu de son poids, à des doses importantes de lamotrigine. Les effets indésirables de la molécule imposent de ne pas prendre un tel risque. L'allaitement est contre-indiqué.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention est attirée sur une inaptitude possible à conduire des véhicules ou à utiliser des machines résultant soit d'une maladie épileptique non contrôlée, soit d'effets indésirables neurologiques tels que vertiges, troubles visuels et somnolence dus à l'association de la lamotrigine avec d'autres médicaments anticomitiaux.
La classification des effets indésirables selon la fréquence utilise la convention suivante: Très fréquents (>1/10), Fréquents (>1/100 - <1/10), Peu fréquents (>1/1000- <1/100), Rares (>1/10000 - <1/1000), Très rares (<1/10000).
Troubles cutanés et sous-cutanés:
Lors des études cliniques en monothérapie:
· Très fréquents: éruptions cutanées.
Lors d'études en association et en pratique courante:
· Très fréquents: éruptions cutanées.
· Rares: syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell chez l'enfant (<12 ans).
· Très rares: syndrome de Lyell chez l'adulte.
Dans les études cliniques en double aveugle, les éruptions cutanées sont rapportées pour plus de 10% des patients traités par la lamotrigine et pour 5% des patients sous placebo. Les éruptions cutanées ont provoqué l'arrêt du traitement chez 2% des patients.
Les éruptions cutanées maculo-papuleuses sont le plus souvent bénignes, mais peuvent évoluer vers des éruptions graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital:
· syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique),
· syndrome de Stevens-Johnson.
Si l'arrêt du traitement permet en règle générale une évolution favorable de ces effets cutanés, quelques rares cas d'évolution fatale ou séquellaire ont été signalés (voir rubrique 4.4).
Les manifestations cutanées surviennent généralement dans les 8 premières semaines du traitement et sont favorisées par:
· des posologies initiales trop élevées,
· une augmentation trop rapide des doses,
· l'association de la lamotrigine au valproate (voir rubrique 4.4).
Troubles hématologiques:
· Très rares: neutropénies, thrombopénies, pancytopénies, anémies aplasiques, agranulocytoses.
Quelques cas de leucopénies et d'anémies ont été également rapportés.
Ces manifestations peuvent survenir de façon isolée ou dans un contexte de réaction d'hypersensibilité généralisée.
Troubles du système immunitaire:
· Très rares: des réactions d'hypersensibilité généralisée, imposant l'arrêt immédiat du traitement.
La symptomatologie peut comporter: fièvre, éruption cutanée (parfois sévère avec syndrome de Lyell ou de Stevens-Johnson), atteinte hépatique, altération de la fonction rénale, atteinte hématologique, adénopathies, œdèmes de la face, conjonctivites.
Ces manifestations d'hypersensibilité généralisée peuvent se compliquer dans de rares cas, de coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) et de défaillance multiviscérale (voir rubrique 4.4).
Troubles psychiatriques:
· Fréquents: irritabilité.
· Peu fréquents: agressivité.
· Très rares: tics, confusion.
Quelques cas d'hallucinations ont été également rapportés.
Des effets indésirables à type d'états maniaques ont été rapportés aussi bien au cours de traitement en monothérapie que lors de l'association à d'autres antiépileptiques.
Troubles du système nerveux:
Lors des études cliniques en monothérapie:
· Très fréquents: céphalées.
· Fréquents: somnolence, insomnie, sensations vertigineuses, tremblements.
· Peu fréquents: ataxie.
Lors d'études en association et en pratique courante:
· Très fréquents: céphalées, sensations vertigineuses.
· Fréquents: nystagmus, tremblements, ataxie, somnolence, insomnie.
· Très rares: agitation, instabilité, mouvements anormaux, syndrome extrapyramidal, mouvements choréoathétosiques.
Par ailleurs, quelques cas d'augmentation de la fréquence des crises ont été rapportés.
D'autres effets indésirables à type de syndrome cérébelleux ont également été rapportés. Ces effets peuvent survenir en dehors de tout antécédent.
Troubles visuels:
· Très fréquents : diplopie, flou visuel.
Troubles gastro-intestinaux:
Lors des études cliniques en monothérapie:
· Fréquents : nausées.
Lors d'études en association et en pratique courante:
· Fréquents : troubles digestifs (vomissements, diarrhées).
Troubles hépato-biliaires:
· Très rares : atteintes hépatiques avec ou sans signes cliniques (insuffisance hépatique).
Ces manifestations peuvent survenir de façon isolée ou dans un contexte de réaction d'hypersensibilité généralisée.
Troubles musculo-squelettiques et connectivites:
· Très rares : réactions à type de lupus.
Troubles généraux:
· Fréquents : fatigue.
Symptômes
Lors de l'ingestion de doses massives excédant de 10-20 fois la dose thérapeutique maximum les symptômes suivants ont été rapportés: nausées, vomissements, nystagmus, ataxie, trouble de la conscience et coma.
Traitement
Il n'existe pas d'antidote spécifique de la lamotrigine. En cas de surdosage il convient d'hospitaliser les patients pour un lavage gastrique éventuel et l'instauration d'un traitement symptomatique approprié.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: AUTRES ANTIEPILEPTIQUES, Code ATC: N03AX09.
Les résultats d'études pharmacologiques suggèrent que la lamotrigine agit au niveau des canaux sodium voltage-dépendants en stabilisant les membranes neuronales et inhibe la libération des neuromédiateurs excitateurs, principalement le glutamate, dont le rôle est important dans la genèse des crises d'épilepsie.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La lamotrigine est rapidement et complètement absorbée au niveau gastro-intestinal avec un effet de premier passage hépatique négligeable. Le pic plasmatique est atteint environ 2,5 heures après l'administration orale du produit. La nourriture retarde le pic de concentration plasmatique d'environ 1,5 heure mais sans modifier la quantité absorbée.
La pharmacocinétique est linéaire jusqu'à 450 mg, correspondant à la plus haute dose unitaire testée.
Il existe une grande variation inter-individuelle des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre mais les concentrations pour un même individu varient peu.
Distribution
Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55%. Il est peu vraisemblable qu'un déplacement de la liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques entraîne un effet toxique. Le volume de distribution est de 0,92 à 1,22 l/kg.
Métabolisme
La clairance moyenne de l'adulte sain est de 39±14 ml/min.
La lamotrigine est métabolisée en dérivés glycuroconjugués éliminés dans les urines. Moins de 10% sont excrétés inchangés dans les urines. Seulement 2% environ des métabolites sont excrétés dans les fèces.
La clairance et la demi-vie d'élimination sont indépendantes de la dose administrée. La demi-vie moyenne d'élimination chez l'adulte sain est de 24 à 35 heures.
L'UDP glycuronyltransférase est l'enzyme responsable du métabolisme de la lamotrigine.
Dans une étude chez des sujets atteints du syndrome de Gilbert, la clairance apparente moyenne était réduite de 32% par rapport au groupe contrôle, mais les valeurs restaient dans les valeurs limites de la population générale.
La lamotrigine induit son propre métabolisme de façon modérée et dose-dépendante.
D'autre part, la lamotrigine ne semble pas affecter la pharmacocinétique des autres antiépileptiques et les données suggèrent que les interactions entre la lamotrigine et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P-450 sont peu probables.
Elimination
La demi-vie de la lamotrigine est grandement affectée par les co-médications antiépileptiques.
La demi-vie moyenne est réduite approximativement à 14 heures avec des inducteurs enzymatiques comme la carbamazépine et la phénytoïne et augmente à 70 heures en moyenne quand la lamotrigine est administrée avec du valproate de sodium seul.
La clairance ajustée au poids du corps est plus grande chez les enfants entre 2 et 5 ans que chez les enfants plus âgés et les adultes.
La demi-vie est généralement plus courte chez les enfants que chez les adultes avec une valeur moyenne d'approximativement 7 heures quand elle est administrée avec des inducteurs enzymatiques comme la carbamazépine et la phénytoïne et augmente à des valeurs moyennes de 45 à 50 heures quand elle est administrée avec du valproate de sodium seul.
Sujets âgés
Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant des patients épileptiques jeunes et âgés ayant participé aux mêmes essais cliniques, montrent que la clairance de la lamotrigine n'est pas modifiée de façon cliniquement significative dans les deux populations.
Après administration de dose-unique, la clairance apparente diminue de 12% et passe de 35 ml/min chez les patients jeunes (20 ans) à 31 ml/min chez les patients de 70 ans. Après un traitement de 48 semaines, elle diminue de 10% et passe de 41 ml/min chez les patients jeunes à 37 ml/min chez des patients âgés.
De plus, les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine ont été étudiés chez 12 volontaires sains âgés après administration d'une dose unique de 150 mg. La clairance moyenne chez les patients âgés (0.39 ml/min/kg) se situe dans l'intervalle des valeurs moyennes de clairance (0.31 à 0.65 ml/min/kg) obtenues au cours de 9 essais réalisés chez des patients jeunes, après administration d'une dose unique allant de 30 à 450 mg.
Insuffisants rénaux
Il n'y a pas eu d'expérience clinique concernant le traitement par la lamotrigine chez les insuffisants rénaux.
Les études de pharmacocinétique utilisant une dose unique chez les sujets ayant une insuffisance rénale indiquent que la pharmacocinétique de la lamotrigine est peu affectée mais que les concentrations plasmatiques du métabolite glucurono-conjugué principal sont multipliées environ par 8 du fait de l'insuffisance rénale.
Insuffisants hépatiques
Une étude de pharmacocinétique en dose-unique a été réalisée chez 24 patients ayant une insuffisance hépatique d'intensité variable et chez 12 volontaires sains. La clairance apparente médiane de la lamotrigine est de 0.31, 0.24 et 0.1 ml/min/kg chez des patients ayant une insuffisance hépatique de grade A, B et C (Child Pugh Classification) et de 0.34 ml/min/kg chez les volontaires sains. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique de grade B ou C, la posologie devrait généralement être réduite (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Génotoxicité
La lamotrigine n'a pas montré de potentiel génotoxique lors d'une large gamme de tests.
Cancérogénicité
La lamotrigine n'est pas cancérogène lors d'essais in vivo chez le rat et la souris.
Tératogénicité
Dans les études de toxicité sur la reproduction et de développement chez les rongeurs et les lapins, aucun effet tératogène mais une diminution du poids fœtal et un retard d'ossification du squelette ont été observés, à des taux inférieurs ou équivalent à l'exposition attendue chez l'homme. Etant donné qu'une exposition à des taux supérieurs ne pourrait être testée chez l'animal en raison de la toxicité maternelle, le potentiel tératogène de la lamotrigine n'a pas été étudié au-delà de l'exposition clinique.
Chez le rat, une augmentation de la mortalité aussi bien fœtale que postnatale était observée quand la lamotrigine était administrée plus tard durant la gestation (jour 15-20). Ces effets étaient observés à l'exposition attendue chez l'homme.
Les études chez l'animal n'ont pas révélé d'altération de la fertilité par la lamotrigine. La lamotrigine réduit les taux d'acide folique fœtaux chez le rat. La carence en acide folique est supposée être associée à une augmentation du risque de malformations congénitales chez les animaux aussi bien que chez les humains.
Fertilité
La lamotrigine n'a pas modifié la fertilité lors des études de reproduction chez l'animal.
Il n'y a pas d'expérience des effets de la lamotrigine sur la fertilité chez l'espèce humaine.
Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K30, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E172).
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver les comprimés dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité, à une température ne dépassant pas +30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
42 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Laboratoire GLAXOSMITHKLINE
100, route de Versailles
78163 Marly-le-Roi Cedex
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 376 844-0: 42 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.