RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 11/03/2008
ZIPEREVE 2 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg de ropinirole (sous forme de chlorhydrate).
Excipient : lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé rose de forme ovale, gravé "GS" sur une face et "GYG" sur l'autre face.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Adultes
La posologie doit être adaptée individuellement, en fonction de l'efficacité et de la tolérance.
Le ropinirole doit être administré au moment du coucher mais pas plus de 3 heures avant celui-ci. Le ropinirole peut être pris au cours du repas afin d’améliorer la tolérance gastro-intestinale.
Instauration du traitement (semaine 1) :
La dose initiale recommandée est de 0,25 mg, une fois par jour (comme indiqué ci-dessous) pendant deux jours. Si cette dose est bien tolérée, elle sera augmentée à 0,5 mg, une fois par jour jusqu’à la fin de la première semaine.
Poursuite du traitement (à partir de la semaine 2) :
Après la phase d'instauration du traitement, la dose quotidienne sera augmentée jusqu’à l’obtention d’une réponse thérapeutique optimale. Dans les essais cliniques, la dose moyenne utilisée, chez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos modéré à sévère, a été de 2 mg une fois par jour.
La dose peut être augmentée jusqu’à 1 mg une fois par jour à la deuxième semaine. La dose peut ensuite être augmentée de 0,5 mg par semaine sur les deux semaines suivantes, jusqu’à atteindre une dose de 2 mg une fois par jour. Chez certains patients, pour obtenir une amélioration optimale, la dose pourra être augmentée progressivement jusqu’à 4 mg au maximum, en une prise par jour. Au cours des essais cliniques, la dose a été augmentée de 0,5 mg par semaine jusqu’à atteindre la dose de 3 mg une fois par jour, puis de 1 mg jusqu’à atteindre la dose maximale recommandée de 4 mg une fois par jour, comme le montre le tableau 1.
Des doses supérieures à 4 mg une fois par jour n’ont pas été étudiées chez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos.
Tableau 1 : Schéma posologique
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Semaine |
2 |
3 |
4 |
5* |
6* |
7* |
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Dose quotidienne (mg/jour en une prise) |
1 |
1,5 |
2 |
2,5 |
3 |
4 |
*Pour atteindre une amélioration optimale chez certains patients.
La réponse du patient au ropinirole devra être évaluée après 3 mois de traitement (voir section 5.1). A la fin de cette période, la dose prescrite et la nécessité de continuer le traitement devront être réévaluées. Si le traitement est interrompu pendant plus de quelques jours, la reprise du traitement devra se faire selon le même schéma posologique décrit plus haut.
Enfants et adolescents
ZIPEREVE n’est pas recommandé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans en raison de l’absence de données de tolérance et d’efficacité.
Sujets âgés
La clairance du ropinirole est diminuée chez les patients de plus de 65 ans. Les augmentations de dose seront plus progressives et adaptées en fonction de la réponse clinique.
Insuffisants rénaux
Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
· Insuffisance hépatique sévère.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Une aggravation paradoxale des symptômes du Syndrome des Jambes Sans Repos : début plus précoce (augmentation) et réapparition des symptômes tôt le matin (rebond en début de matinée) peuvent être observés au cours du traitement par le ropinirole. Dans ce cas, le traitement devra être réévalué et une adaptation de la posologie ou un arrêt du traitement devront être envisagés.
Le ropinirole utilisé dans la maladie de Parkinson a été peu fréquemment associé, à une somnolence et des accès de sommeil d’apparition soudaine (voir section 4.8), cependant, ceci est très rare dans le Syndrome des Jambes Sans Repos. Néanmoins, les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d'être prudents lors de la conduite automobile ou l’utilisation de machines pendant le traitement avec ropinirole.
Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès de sommeil d’apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines. De plus, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement pourra être envisagé.
Les patients présentant des troubles psychotiques majeurs ne doivent pas être traités par des agonistes dopaminergiques à moins que le bénéfice attendu l’emporte sur le risque encouru.
Des troubles du contrôle des impulsions incluant le jeu pathologique et l’hypersexualité, et une augmentation de la libido, ont été décrits chez des patient traités par agonistes dopaminergiques, y compris le ropinirole principalement chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, Ces troubles ont été rapportés spécialement à doses élevées et étaient généralement réversibles lors de la diminution de la dose ou de l’arrêt du traitement. Dans quelques cas, d’autres facteurs étaient présents tels que des antécédents de comportements compulsifs (voir section 4.8).
Le ropinirole devra être administré avec prudence aux patients ayant une insuffisance hépatique modérée. La survenue d’effets indésirables devra être étroitement surveillée.
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
En raison du risque d’hypotension, les patients ayant une affection cardio-vasculaire sévère (en particulier insuffisance coronarienne) doivent être traités avec prudence.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le ropinirole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP1A2 du cytochrome P450. Une étude pharmacocinétique (avec du ropinirole à la dose de 2 mg, 3 fois par jour) a mis en évidence que la ciprofloxacine a augmenté la Cmax et l'aire sous la courbe (AUC) du ropinirole, respectivement de 60 et 84%, avec un risque potentiel d'effets indésirables. Ainsi, chez les patients recevant déjà du ropinirole, il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du ropinirole quand des médicaments connus pour inhiber le CYP1A2 (tels que la ciprofloxacine, l'énoxacine ou la fluvoxamine) sont introduits ou arrêtés.
Une étude d'interaction pharmacocinétique menée entre le ropinirole (à une posologie de 2 mg, 3 fois par jour) et la théophylline, un substrat du CYP1A2, n'a pas mis en évidence de modification de la pharmacocinétique du ropinirole ou de la théophylline. Par conséquent, il n’est pas attendu que le ropinirole interagisse avec les autres médicaments métabolisés par le cytochrome CYP1A2.
Les données in vitro ont montré qu’aux doses thérapeutiques, le ropinirole a un faible potentiel inhibiteur du cytochrome P450. Il est donc peu probable que le ropinirole altère la pharmacocinétique des autres médicaments par la voie du cytochrome P450.
Fumer provoque une induction du métabolisme de l’isoenzyme CYP1A2. Ainsi, lorsqu’un patient arrête ou commence à fumer pendant un traitement par ropinirole, une adaptation de la posologie peut être nécessaire.
Une augmentation des concentrations plasmatiques du ropinirole a été observée chez les patientes traitées par une hormonothérapie substitutive. Chez les patientes recevant déjà une hormonothérapie substitutive, le traitement par le ropinirole peut être commencé de façon habituelle. Toutefois, une adaptation de la posologie du ropinirole pourra être nécessaire, au regard de la clinique, en cas d’instauration ou d'arrêt d’une hormonothérapie substitutive.
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le ropinirole et la dompéridone (médicament indiqué dans le traitement des nausées et des vomissements), qui pourrait justifier un ajustement de la posologie de l'un ou l'autre de ces médicaments. La dompéridone antagonise les effets dopaminergiques périphériques du ropinirole et ne traverse pas la barrière hémato-méningée. D’où son intérêt comme anti-émétisant chez les patients traités avec un agoniste dopaminergique d’action centrale.
Les neuroleptiques et autres antagonistes dopaminergiques à action centrale, comme le sulpiride ou métoclopramide, peuvent diminuer l’efficacité du ropinirole. Par conséquent, l’association du ropinirole à ces médicaments doit être évitée.
Il n'y a pas de données sur l'utilisation du ropinirole chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir section 5.3). Le risque potentiel dans l'espèce humaine étant inconnu, le ropinirole n'est pas recommandé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu pour la patiente l'emporte sur le risque potentiel encouru par le fœtus.
Allaitement
Le ropinirole ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent car il peut inhiber la lactation.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Utilisation du ropinirole dans le Syndrome des Jambes Sans Repos
Au cours des essais cliniques chez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des nausées (environ 30% des patients). En général, les effets indésirables ont été d’intensité légère à modérée et sont survenus en début de traitement ou lors de l’augmentation de la posologie. Peu de patients sont sortis d’essai en raison d’effets indésirables.
Le tableau 2 ci-dessous présente les effets indésirables rapportés à une fréquence supérieure ou égale à 1% par rapport à celle du placebo lors des essais cliniques sur 12 semaines chez les patients traités par ropinirole, ou ceux rapportés de manière peu fréquente mais connus pour être associés au ropinirole.
Tableau 2 : Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques sur 12 semaines chez les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos (ropinirole : n = 309 ; placebo : n = 307)
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Troubles psychiatriques |
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· Fréquents |
Nervosité |
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· Peu fréquents |
Confusion |
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Troubles du système nerveux |
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· Fréquents |
Syncope, somnolence, vertiges |
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Troubles vasculaires |
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· Peu fréquents |
Hypotension orthostatique, hypotension |
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Troubles gastro-intestinaux |
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· Très fréquents |
Vomissements, nausées |
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· Fréquents |
Douleurs abdominales |
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Troubles généraux |
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· Fréquents |
Fatigue |
Des hallucinations ont été peu fréquemment rapportées dans les études cliniques à long terme en ouvert.
Une aggravation paradoxale des symptômes du Syndrome des Jambes Sans Repos : début plus précoce (augmentation) et réapparition des symptômes tôt le matin (rebond en début de matinée) peuvent être observés lors du traitement par ropinirole.
Prise en charge des effets indésirables
Une réduction de la posologie devra être envisagée en cas de survenue d’effets indésirables significatifs. Après amélioration de l’effet indésirable, la posologie pourra être ré-augmentée progressivement. Des médicaments anti-nauséeux qui ne sont pas des antagonistes dopaminergiques d’action centrale, tels que la dompéridone, peuvent être utilisés, si nécessaire.
Autre expérience clinique avec le ropinirole
Le ropinirole est aussi indiqué dans le traitement de la maladie de Parkinson. Les effets indésirables rapportés avec une incidence supérieure à celle du placebo chez les patients ayant une maladie de Parkinson traités par le ropinirole, en monothérapie ou en association, à des doses allant jusqu’à 24 mg par jour, sont présentés ci-dessous.
Tableau 3 : Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques dans la maladie de Parkinson à des doses allant jusqu’à 24 mg par jour.
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Troubles psychiatriques |
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· Fréquents |
Hallucinations, confusion |
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· Peu fréquents |
Augmentation de la libido |
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Troubles du système nerveux |
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· Très fréquents |
Syncope, dyskinésie, somnolence |
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Troubles gastro-intestinaux |
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· Très fréquents |
Nausées |
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· Fréquents |
Vomissements, douleurs abdominales, brûlures d’estomac |
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Troubles généraux |
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· Fréquents |
Oedème des membres inférieurs |
Données post-commercialisation
Des réactions psychotiques (autres que des hallucinations) incluant délires, illusions, paranoïa ont été observées.
Des troubles du contrôle des impulsions (incluant le jeu pathologique et l’hypersexualité), et une augmentation de la libido, ont été rapportés (voir section 4.4).
Le ropinirole utilisé dans la maladie de Parkinson est associé à une somnolence et, a été, peu fréquemment (>1/1 000, <1/100) associé à une somnolence diurne excessive et des accès de sommeil d’apparition soudaine. Cependant, ces effets sont très rares (<1/10 000) dans le Syndrome des Jambes Sans Repos.
Suite à l’administration du ropinirole, une hypotension orthostatique ou une hypotension, rarement sévère, ont été rapportées peu fréquemment (>1/1 000, <1/100).
De très rares cas (<1/10 000) de réactions hépatiques, principalement une élévation des enzymes hépatiques, ont été rapportés.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agoniste dopaminergique, code ATC : N04BC04.
Mécanisme d’action
Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté des récepteurs D2/D3 qui stimule les récepteurs dopaminergiques du striatum.
Efficacité clinique
ZIPEREVE doit être seulement prescrit aux patients présentant un Syndrome des Jambes Sans Repos idiopathique modéré à sévère. Les patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos idiopathique modéré à sévère se plaignent généralement d’insomnie ou de gêne sévère au niveau des membres.
Dans quatre études randomisées sur 12 semaines évaluant le ropinirole versus placebo chez des patients présentant un Syndrome des Jambes Sans Repos, les effets sur les scores de l'échelle IRLS (International Restless Syndrome rating Scale) ont été comparés à la 12ème semaine par rapport à l’état initial. La dose moyenne de ropinirole chez les patients modérés à sévères était de 2,0 mg/jour. Dans une analyse regroupée de ces quatre études chez les patients présentant un Syndrome des Jambes Sans Repos modéré à sévère, la différence ajustée entre les deux groupes de traitement pour le score de l'échelle IRLS, à la semaine 12, en analyse LOCF (Last Observation Carried Forward) dans la population en intention de traiter a été, entre l’état initial et la semaine 12, de -4,0 points (IC 95% [-5,6 ; -2,4], p<0,0001). Chez ces patients, le score moyen d’IRLS est passé de 28,4 à 13,5 dans le groupe ropinirole et de 28,2 à 17,4 dans le groupe placebo.
Une étude de polysomnographie sur 12 semaines, contrôlée contre placebo, chez des patients ayant un Syndrome des Jambes Sans Repos, a évalué l’effet du traitement par le ropinirole sur les mouvements périodiques des jambes durant le sommeil. Des différences statistiquement significatives ont été observées entre l’état initial et la semaine 12 pour l’indice des mouvements périodiques des jambes durant le sommeil.
Il n’existe pas de données suffisantes pour démontrer l’efficacité à long terme du ropinirole dans le Syndrome des Jambes Sans Repos (voir section 4.2). Cependant dans une étude sur 36 semaines, les patients ayant continué le ropinirole ont présenté un taux significativement plus bas de rechute par rapport à ceux sous placebo (33% versus 58%, p= 0,0156).
L’analyse regroupée des données des quatre études randomisées sur 12 semaines évaluant le ropinirole versus placebo chez des patients présentant un Syndrome des Jambes Sans Repos modéré à sévère, a montré que les patients traités par ropinirole ont présenté une amélioration significative par rapport au placebo sur les domaines de l'échelle MOS Sleep (Medical Outcome Study Sleep) (Scores de 0 à 100 pour chaque domaine excepté pour la quantité de sommeil). Les différences ajustées entre les bras ropinirole et placebo ont été : de -15,2 (IC95% [-19,37 ; -10,94] ; p<0,0001) pour les troubles du sommeil, de 0,7 heure (IC95% [0,49 ; 0,94] ; p<0,0001) pour la quantité de sommeil, de 18,6 (IC95% [13,77 ; 23,45] ; p<0,0001) pour la qualité du sommeil et de -7,45 (IC95% [-10,86 ; -4,23] ; p<0,0001) pour la somnolence diurne.
Un phénomène de rebond suivant l'interruption du traitement par ropinirole ne peut pas être exclu (rebond de fin de traitement). Au cours des essais cliniques, bien que le score moyen total de l’IRLS, 7 à 10 jours après arrêt de traitement ait été plus élevé chez les patients traités par ropinirole comparativement aux patients sous placebo, la sévérité des symptômes à l’arrêt du traitement n'a généralement pas été supérieure à celle observée lors de leur état initial.
Dans les études cliniques, la plupart des patients étaient d’origine caucasienne.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La biodisponibilité du ropinirole est d'environ 50 % (36 % à 57 %) avec une Cmax obtenue en moyenne 1,5 heures après la prise. En présence de nourriture, on constate un retard d’apparition du Cmax d’environ 2,6 heures et une réduction du pic plasmatique de 25 %, sans incidence sur la quantité biodisponible. La biodisponibilité du ropinirole fait l’objet d’une large variabilité inter-individuelle.
Distribution
La fixation du ropinirole aux protéines plasmatiques est peu importante (< 40 %), sans incidence sur la distribution qui est très large (volume de distribution de l’ordre de 7 l/kg).
Métabolisme
Le ropinirole est principalement métabolisé par l’isoenzyme CYP1A2 du cytochrome P450. Aucun des métabolites formés ne participe à l’activité résultante du produit et le métabolite principal est au moins 100 fois moins puissant que le ropinirole dans les modèles animaux explorant la fonction dopaminergique.
élimination
Le ropinirole inchangé et les métabolites sont essentiellement éliminés par voie rénale. La demi-vie d'élimination du ropinirole est de 6 heures en moyenne.
Linéarité
La pharmacocinétique du ropinirole est globalement linéaire (Cmax et AUC) dans l’intervalle thérapeutique entre 0,25 mg et 4 mg après dose unique et doses répétées.
Caractéristiques liées à la population
Chez les patients âgés de plus de 65 ans, une diminution d’environ 30 % de la clairance systémique du ropinirole est possible.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), aucun changement de la pharmacocinétique du ropinirole n’est observé. Aucune donnée n’est disponible chez le patient présentant une insuffisance rénale sévère.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil toxicologique est principalement déterminé par l'activité pharmacologique du produit : changements de comportement, hypo-prolactinémie, diminution de la pression sanguine et du rythme cardiaque, ptosis et salivation.
Dans une étude à long terme chez le rat albinos à forte dose (50 mg/kg), des dégénérescences rétiniennes, probablement liées à une augmentation de l’exposition à la lumière, ont été observées et uniquement dans cette espèce.
Génotoxicité
Aucune génotoxicité n'a été observée lors de la série habituelle de tests in vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Des études conduites durant deux ans chez la souris et le rat à des doses supérieures à 50 mg/kg n’ont pas mis en évidence d’effet carcinogène chez la souris. Chez le rat, les seuls effets reliés au produit étaient une hyperplasie des cellules de Leydig et des adénomes testiculaires dus à l’effet hypo-prolactinémiant du ropinirole. Ces lésions ont été considérées comme un phénomène spécifique d’espèce et ne constituent pas un risque pour l'utilisation clinique du ropinirole.
Toxicité sur la reproduction
L’administration de ropinirole chez la rate gravide à des doses toxiques a montré une diminution du poids fœtal à la dose de 60 mg/kg (approximativement 15 fois l’AUC à la dose maximale chez l'Homme), une augmentation de la mort fœtale à la dose de 90 mg/kg (approximativement 25 fois l’AUC à la dose maximale chez l'Homme) et des malformations digitales à la dose de 150 mg/kg (approximativement 40 fois l’AUC à la dose maximale chez l'Homme). Il n’a pas été mis en évidence d’effet tératogène chez le rat à la dose de 120 mg/kg (approximativement 30 fois l’AUC à la dose maximale chez l'Homme) et aucun indice ne laisse supposer un effet sur le développement chez le lapin.
Lactose monohydraté
Cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Stéarate de magnésium
Pelliculage
OPADRY OY-S-24900 rose (hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)).
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquette thermoformée (PVC/PCTFE/Aluminium).
Boîte de 28 ou 84 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
100 Route de VERSAILLES
78163 MARLY-LE-ROI CEDEX
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 364 446-5 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PCTFE/Aluminium)
· 364 447-1 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PCTFE/Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.