Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 05/03/2008

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fénofibrate.................................................................................................................................. 160,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé blanc, oblong, gravé «160» sur une face et «logo Fournier» sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypercholestérolémie et hypertriglycéridémie isolée ou combinée (dyslipidémies de type IIa, IIb, IV de même que les dyslipidémies de types III et V) des patients ne répondant pas à un régime adapté et d’autres mesures thérapeutiques non médicamenteuses (par ex. diminution du poids corporel ou augmentation de l’activité physique) en particulier lorsqu’il existe des facteurs de risque associés, comme hypertension et tabagisme.

Le traitement des hyperlipoprotéinémies secondaires est indiqué lorsque l’hyperlipoprotéinémie persiste même en cas de traitement efficace d’une maladie sous-jacente (par ex. dyslipidémie chez le diabétique).

La poursuite du régime approprié est toujours indispensable.

4.2. Posologie et mode d'administration

Chez l’adulte : la dose recommandée est d’un comprimé contenant 160 mg de fénofibrate par jour. Les patients recevant une gélule de PANLIPAL 200 mg micronisé peuvent changer avec un comprimé de PANLIPAL160 mg comprimé pelliculé sans ajustement posologique.

Sujet âgé : la dose usuelle pour adulte est recommandée.

Insuffisance rénale: une diminution de la posologie est recommandée chez les insuffisants rénaux. L’utilisation d’autres formes contenant une moindre dose de principe actif (67 mg de fénofibrate micronisé en gélule ou 100 mg de fénofibrate standard en gélule) est recommandée chez ces patients.

Chez l’enfant : l’utilisation de la forme dosée à 160 mg est contre-indiquée.

Insuffisance hépatique : cette pathologie n’a pas fait l’objet d’étude clinique.

Les mesures diététiques instaurées avant le traitement doivent être continuées.

Si après plusieurs mois (p.ex. 3 mois) d’administration de fénofibrate les taux sériques de lipides n’ont pas baissé suffisamment, d’autres mesures thérapeutiques ou des thérapies complémentaires doivent être envisagées.

Le comprimé est à avaler entier durant un repas.

4.3. Contre-indications

· Insuffisance hépatique (y compris la cirrhose biliaire).

· Insuffisance rénale.

· Chez l'enfant.

· Hypersensibilité au fénofibrate ou aux excipients de ce médicament.

· Réaction connue de photoallergie ou de phototoxicité durant un traitement par les fibrates ou le kétoprofène.

· Affection de la vésicule biliaire.

· Pancréatite chronique ou aiguë à l’exception d’une pancréatite aiguë due à une hypertriglycéridémie sévère.

· Utilisation durant la grossesse et l’allaitement : (Cf. rubrique 4.6).

PANLIPAL 160 mg comprimé pelliculé ne doit pas être prescrit aux patients allergiques à la cacahuète, à l’huile d’arachide, à la lécithine de soja ou à l’un de leurs dérivés, du fait de risque d’hypersensibilité.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Fonction hépatique : Comme avec d’autres hypolipidémiants, une élévation des transaminases a été observée sous traitement par fénofibrate chez certains patients. Dans la majorité des cas, ces élévations ont été transitoires, mineures et asymptomatiques. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases tous les 3 mois durant les 12 premiers mois de traitement. Une attention particulière sera consacrée aux patients développant une augmentation des taux de transaminases et le traitement devra être interrompu en cas d’augmentation des taux de l’aspartate-aminotransférase (ASAT) et de l’alanine-aminotransférase (ALAT) au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale ou 100 UI.

Pancréatites : Une pancréatite a été rapportée chez des patients recevant du fénofibrate (voir rubriques 4.3 et 4.6). Ceci pourrait être lié à un manque d’efficacité chez les patients ayant une hypertriglycéridémie sévère, ou à un effet direct du médicament, ou encore à un phénomène secondaire à la formation de lithiases ou de boues biliaires obstruant le canal cholédoque.

Muscle : Une toxicité musculaire, incluant de très rares cas de rhabdomyolyse, a été rapportée lors de l’administration de fibrates ou d’autres hypolipidémiants. L’incidence de ces troubles augmente en cas d’hypoalbuminémie et d’insuffisance rénale pré-existante. La toxicité musculaire devrait être suspectée chez les patients présentant une myalgie diffuse, myosite, crampes et faiblesses musculaires et/ou des élévations importantes des CPK (> 5 fois la limite supérieure de la normale). Dans ces cas, le traitement par le fénofibrate devra être arrêté.

Les patients à risque de myopathie ou de rhabdomyolyse, y compris ceux âgés de plus de 70 ans, ou présentant des antécédents personnels ou familiaux d’atteintes musculaires héréditaires, ou une altération de la fonction rénale, ou une hypothyroïdie ou ayant une consommation élevée d’alcool, s’exposent à un risque plus élevé de rhabdomyolyse. Pour ces patients, la balance bénéfice-risque d’un traitement par le fénofibrate doit être soigneusement évaluée.

Le risque de toxicité musculaire peut être augmenté si le médicament est administré avec un autre fibrate ou un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, en particulier en cas de maladie musculaire préexistante. En conséquence, la co-prescription de fénofibrate avec une statine devrait être réservée aux patients avec une dyslipidémie combinée sévère et un risque cardio-vasculaire élevé sans antécédent de maladie musculaire. Cette association doit être utilisée avec prudence, sous surveillance étroite de signes de toxicité musculaire.

Pour les patients hyperlipidémiques sous oestrogènes ou sous contraceptifs contenant des oestrogènes, il convient de s’assurer si l’hyperlipidémie est de nature primaire ou secondaire (augmentation possible des taux de lipides provoquée par l’administration orale d’oestrogènes).

Ce médicament contient du lactose. Par conséquent les patients ayant une galactosémie congénitale, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en lactase ne doivent pas prendre ce médicament.

Fonction rénale : Le traitement doit être interrompu en cas d’augmentation de la créatinine > 50 % à la LSN (limite supérieure de la normale). Il est recommandé de surveiller la créatinine pendant les trois premiers mois de traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Anticoagulants oraux : L’association d’un fénofibrate et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée. En effet, le fénofibrate potentialise l’effet des anticoagulants oraux et peut majorer le risque de saignements. Si cette association est cependant nécessaire, il est recommandé de réduire d’un tiers la posologie des anticoagulants au début du traitement et si nécessaire de réajuster progressivement la dose en fonction de l’INR (International Normalised Ratio).

Ciclosporine : Des cas sévères mais réversibles d’atteinte de la fonction rénale ont été rapportés en cas d’administration concomitante de fénofibrate et de ciclosporine. Chez ces patients, la fonction rénale devra être attentivement surveillée et le traitement par fénofibrate arrêté en cas de perturbations importantes des paramètres biologiques.

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase et autres fibrates : Le risque d’une toxicité musculaire grave est augmenté si le fénofibrate est utilisé en association avec les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase ou avec d’autres fibrates. Cette association doit être utilisée avec prudence, sous surveillance étroite de signes de toxicité musculaire (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation du fénofibrate chez la femme enceinte. Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes. Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses correspondant à celles de la toxicité maternelle (Cf. section 5.3). Le risque potentiel chez l’homme est inconnu.

De ce fait, PANLIPAL 160 mg ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Il n’y a pas de données sur le passage du fénofibrate et/ou de ses métabolites dans le lait maternel.

Par conséquent, PANLIPAL ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet n’a été noté.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : Très fréquent (> 1/10), Fréquent (> 1/100, < 1/10), Peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), Rare (> 1/10 000, < 1/1 000), Très rare (< 1/10 000) incluant des cas isolés :

Troubles Gastro-intestinaux :

Fréquent : troubles digestifs, gastriques ou intestinaux (douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée et flatulence) d’intensité modérée.

Peu fréquent : Pancréatite*.

Troubles hépato-biliaires :

Fréquent : élévations modérées des transaminases sériques (Cf. rubrique «précautions particulières d’emploi»).

Peu fréquent : lithiase biliaire

Très rare : épisodes d’hépatite. Si des symptômes indicatifs d’hépatite (ictère, prurit) apparaissent, il faut vérifier les paramètres hépatiques et interrompre le traitement par fénofibrate si nécessaire (Cf. rubrique 4.4 «Mises en garde spéciales»).

Peau et troubles des tissus sous cutanés :

Peu fréquent : éruptions, prurit, urticaire ou réactions de photosensibilité.

Rare : alopécie.

Très rare : des cas de photosensibilité cutanée peuvent apparaître avec érythème, vésicules ou formation de papules sur des parties de la peau exposées aux rayons solaires ou à une source artificielle de lumière UV (par ex. lampes à UV), même après une utilisation sans complications pendant plusieurs mois.

Troubles osseux, musculo-squelettiques et troubles du tissu conjonctif :

Rare : myalgie diffuse, myosite, crampes et faiblesses musculaires.

Très rare : rhabdomyolyse.

Système cardiovasculaire :

Peu fréquent : thrombo-embolie (embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde)*.

Troubles des systèmes sanguin et lymphatique :

Rare : diminution de l’hémoglobine et des leucocytes.

Troubles du système nerveux :

Rare : asthénie sexuelle.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Très rare : pneumopathies interstitielles.

Examens biologiques :

Peu fréquent : augmentation de la créatininémie et de l’urémie.

* On a observé dans l’étude Field, étude randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée chez 9795 patients avec un diabète de type 2, une augmentation statistiquement significative des cas de pancréatite chez des patients recevant le fénofibrate par rapport à ceux recevant le placebo (0,8% versus 0,5% ; p=0,031). Dans cette même étude, une augmentation statistiquement significative a été rapportée sur l’incidence d’embolies pulmonaires (0,7 % dans le groupe placebo contre 1,1% dans le groupe fénofibrate ; p=0,022) et une augmentation statistiquement non significative des thromboses veineuses profondes (placebo : 1,0% (48/4900 patients) versus fénofibrate 1,4% (67/4895 patients) ; p=0,074).

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Aucun antidote spécifique n’est connu. Si un surdosage est suspecté, un traitement symptomatique ainsi que des mesures thérapeutiques correctives devront être mis en place. Le fénofibrate n’est pas hémodialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Hypolipidémiant/Hypocholestérolémiant et hypotriglycéridémiant/Fibrates

Code ATC : C10 AB 05

Le fénofibrate est un dérivé de l’acide fénofibrique dont les effets rapportés sur les paramètres lipidiques chez l’homme sont expliqués par l’activation du Peroxisome Proliferator Activated Receptor de type alpha (PPAR a).

Par l’activation du PPAR a, le fénofibrate augmente la lipolyse et l’élimination du plasma des particules athérogènes riches en triglycérides par activation de la lipoprotéine lipase et la réduction de la production d’Apoprotéine CIII. L’activation du PPAR a conduit également à une augmentation de la synthèse des apoprotéines AI et AII.

Les effets susmentionnés du fénofibrate sur les lipoprotéines conduisent à une baisse des fractions de faible densité (VLDL et LDL) contenant l’apoprotéine B et une augmentation des fractions de haute densité (HDL) contenant les apoprotéines AI et AII.

De plus, par la modulation de la synthèse et du catabolisme des fractions VLDL, le fénofibrate augmente la clairance des LDL et réduit le taux des LDL petites et denses. Les taux de LDL petites et denses sont fréquemment augmentés chez des patients à risque de maladie coronaire (Atherogenic Lipid Profile).

Dans les études cliniques avec le fénofibrate, la baisse du cholestérol total est de 20 à 25 %, celle des triglycérides de 40 à 55 % et le taux de HDL cholestérol augmente de 10 à 30 %.

Chez les patients hypercholestérolémiques pour lesquels les taux de LDL cholestérol ont diminué de 20 à 35 %, l’effet global sur le cholestérol entraîne une diminution du rapport cholestérol total sur HDL cholestérol, LDL cholestérol sur HDL cholestérol ou Apo B sur Apo AI, qui sont tous des marqueurs du risque athérogène.

Compte tenu de son effet sur le LDL cholestérol et les triglycérides, le traitement par fénofibrate devrait être bénéfique pour les patients atteints d’hypercholestérolémie avec ou sans hypertriglycéridémie, y compris l’hyperlipoprotéinémie secondaire comme le diabète type 2.

A l’heure actuelle, aucun résultat d’essai clinique à long terme ne permet de démontrer l’efficacité du fénofibrate dans la prévention primaire et secondaire des complications arthéroscléreuses.

Les dépôts de cholestérol extra vasculaires (xanthomes tendineux et tubéreux) peuvent régresser de manière importante ou même totalement disparaître lors d’un traitement par le fénofibrate.

Les patients présentant des taux de fibrinogène élevés et traités par fénofibrate ont montré une baisse significative de ce paramètre comme ceux présentant des taux élevés de Lp(a). D’autres marqueurs de l’inflammation tels que la Protéine C-Réactive sont abaissés lors d’un traitement par fénofibrate.

L’effet uricosurique du fénofibrate entraînant une diminution moyenne de l’acide urique de l’ordre de 25 % devrait constituer un bénéfice supplémentaire chez les patients dyslipidémiques souffrant d’hyperuricémie.

Un effet antiagrégant plaquettaire du fénofibrate a été démontré chez l’animal et dans une étude clinique qui a mis en évidence une diminution de l’agrégation plaquettaire provoquée par l’ADP, l’acide arachidonique et l’épinéphrine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

PANLIPAL 160 mg comprimé pelliculé est suprabiodisponible (biodisponibilité augmentée) comparé aux précédentes formulations.

Absorption : les concentrations plasmatiques maximales (C_max) sont obtenues 4 à 5 heures après l’administration orale. En cas de traitement continu, ces concentrations sont stables.

L’administration concomitante de nourriture augmente l’absorption du fénofibrate.

Distribution : l’acide fénofibrique est fortement lié à la sérumalbumine (plus de 99%).

Demi-vie plasmatique : la demi-vie d’élimination plasmatique de l’acide fénofibrique est de l’ordre de 20 heures.

Métabolisme et excrétion: il est impossible de détecter du fénofibrate inchangé dans le sérum où le métabolite principal est l’acide fénofibrique. Le médicament est excrété essentiellement par voie urinaire. L’élimination du médicament est quasi complète en 6 jours. Le fénofibrate est principalement excrété sous forme d’acide fénofibrique et de son dérivé glucuroconjugué. Chez les patients agés, la clairance plasmatique apparente totale n’est pas modifiée.

Les études de cinétique après dose unique et doses répétées ont démontré l’absence d’accumulation du médicament.

L’acide fénofibrique n’est pas éliminé par hémodialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité chronique n’ont pas apporté d’informations majeures sur la toxicité spécifique du fénofibrate. Les études de mutagénicité sur le fénofibrate se sont révélées négatives. Chez le rat et la souris, des tumeurs hépatiques ont été observées à des doses élevées qui ont été attribuées à une prolifération des péroxysomes. Ces manifestations sont spécifiques des petits rongeurs et n’ont pas été observées chez d’autres espèces animales. Ceci est sans conséquence pour l’utilisation thérapeutique chez l’homme.

Des études chez la souris, le rat et le lapin n’ont mis en évidence aucun effet tératogène. Des effets embryotoxiques ont été observés à des doses aux environs de celles de la toxicité maternelle. Une prolongation de la période de gestation et des difficultés durant la mise bas ont été observées à des doses élevées. Aucun effet sur la fertilité n’a été observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Laurilsulfate de sodium, lactose monohydraté, povidone, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, crospovidone, stearyl fumarate de sodium.

Composition de l’enrobage : OPADRY^®: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), talc, lécithine de soja, gomme xanthane.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur