RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 31/03/2008
FOSAMAX 5 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Alendronate monosodique trihydraté.................................................................................................. 6,53 mg
Quantité correspondant à l’acide alendronique.................................................................................... 5,00 mg
pour un comprimé
Excipient : lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé.
Les facteurs de risque fréquemment associés au développement de l'ostéoporose sont essentiellement :
· densité minérale osseuse basse,
· index de masse corporelle réduit,
· ménopause précoce,
· antécédent familial d'ostéoporose.
Le risque de développement d'ostéoporose pouvant se compliquer de fractures s'accroît avec le nombre de facteurs de risque.
Prévention de la perte osseuse chez les patients nécessitant une corticothérapie prolongée supérieure à 3 mois par voie générale et à dose supérieure à 7,5 mg/j d'équivalent prednisone.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie recommandée est de 1 comprimé à 5 mg, une fois par jour.
L'alendronate doit être pris strictement au lever, à jeun, avec un grand verre d'eau du robinet (ou une eau minérale faiblement minéralisée en calcium et en magnésium), en position assise ou debout, au moins une demi-heure avant l'absorption des premiers aliments ou d'une autre boisson. Les autres boissons, les aliments et certains médicaments risquent de diminuer l'absorption de l'alendronate. Les patients ne doivent pas croquer le comprimé ou le laisser se dissoudre dans la bouche en raison du risque d'ulcérations oropharyngées. Les patients ne doivent absolument pas s'allonger pendant au moins trente minutes après la prise du comprimé et, dans tous les cas jusqu'à l'absorption des premiers aliments de la journée pour réduire le risque d'irritation œsophagienne.
FOSAMAX ne doit pas être pris au coucher.
L’expérience clinique actuelle est de 4 ans dans la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique et de 1 an dans la prévention de l’ostéoporose post-cortisonique.
· Maladies de l'œsophage qui retardent le transit œsophagien telles que sténose et achalasie.
· Hypersensibilité à l'un des constituants de ce médicament.
· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 35 ml/min).
· Hypocalcémie (voir rubrique 4.4).
· Incapacité de se mettre en position verticale ou de se tenir assis en position verticale pendant au moins 30 minutes.
· En cas de traitement par ce médicament, l’allaitement est contre-indiqué.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Effets indésirables au niveau de l'œsophage
Des œsophagites, des ulcères et érosions œsophagiens, rarement suivis de sténoses œsophagiennes ont été rapportés chez des patients traités avec FOSAMAX. Dans certains cas, ces réactions ont été sévères et ont nécessité l'hospitalisation. Les médecins doivent par conséquent être vigilants quant à l'existence de tout signe ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne. Ils doivent donner des instructions aux patients d'arrêter FOSAMAX et de consulter s’ils présentent une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale ou l'apparition ou l'aggravation de brûlures rétrosternales.
Le risque d'effets indésirables œsophagiens semble être plus important chez les patients qui s'allongent après avoir pris FOSAMAX et/ou qui n'avalent pas le comprimé avec un grand verre d'eau, et/ou qui continuent à prendre FOSAMAX après avoir eu des symptômes évocateurs d'une irritation œsophagienne.
Par conséquent, il est très important que toutes les instructions concernant l'administration de FOSAMAX soient données et comprises par les patients (voir rubrique 4.2).
De rares cas d'ulcères gastriques, duodénaux ou gastro-intestinaux ont été rapportés depuis la commercialisation, parfois graves et s'accompagnant de complications telles que hémorragie digestive (méléna, hématémèse) ou perforation.
En raison de la possibilité d'effets irritants de FOSAMAX sur la muqueuse œso-gastro-intestinale et d'une aggravation d'une maladie sous-jacente, l'alendronate doit être prescrit avec prudence chez les patients ayant une affection gastro-intestinale évolutive, telle que dysphagie, maladies œsophagiennes, gastrite, duodénite ou ulcère, ainsi que chez les malades prenant des AINS ou de l'aspirine.
Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par des bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients traités pour ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.
Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant un traitement par bisphosphonates chez les patients ayant des facteurs de risques concomitants (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes, mauvaise hygiène buccodentaire).
Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, les interventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l’état des patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonate. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n’y a pas de données disponibles suggérant qu’une interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.
Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenir pour chaque patient basée sur l’évaluation du rapport bénéfice / risque individuel.
Chez les patients prenant des bisphosphonates, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur le marché, ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants (voir rubrique 4.8). Le délai d’apparition se situait entre un jour et plusieurs mois après le début du traitement. Chez la plupart des patients, les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement. Chez certains d’entre eux, les symptômes ont réapparu lors d’un autre traitement avec le même médicament ou un autre bisphosphonate.
En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
Insuffisance rénale
Aucune modification de posologie n'est nécessaire ni chez les patients âgés ni chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 35 ml/min).
Calcium/Vitamine D
L'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement avec l’alendronate (voir rubrique 4.3). De même les autres troubles du métabolisme osseux (tels que les déficits en vitamine D et l’hypoparathyroïdisme) doivent être efficacement corrigés. Chez les patients présentant ces troubles, la calcémie et les symptômes d’hypocalcémie doivent être surveillés lors du traitement par FOSAMAX.
En raison des effets positifs de l’alendronate sur la masse osseuse, une diminution de la calcémie et de la phosphorémie peut survenir. Elle est habituellement faible et asymptomatique. Cependant, il y a eu des cas d’hypocalcémie symptomatique, parfois sévères et souvent survenus chez des patients ayant un terrain prédisposé (par exemple hypoparathyroïdisme, déficit en vitamine D et malabsorption du calcium).
Le fait d’assurer un apport adéquat en calcium et en vitamine D est donc particulièrement important chez les patients recevant des corticoïdes.
L'alendronate a été étudié chez un petit nombre de patients âgés de moins de 18 ans, souffrant d'ostéogenèse imparfaite. Les résultats sont insuffisants pour permettre son utilisation chez l'enfant.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Chez des volontaires sains, la prednisone administrée par voie orale (20 mg, 3 fois par jour pendant 5 jours) n’a pas entraîné de modification cliniquement significative de la biodisponibilité de l’alendronate (augmentation moyenne de 20 à 44 %).
Au cours des études dans l'ostéoporose post-ménopausique, un certain nombre de patientes ont reçu des estrogènes (par voie vaginale, cutanée ou orale) alors qu'elles étaient traitées par FOSAMAX. Aucun effet indésirable lié à cette association n'a été observé.
Il n'existe pas de données adéquates sur l'administration de l'alendronate chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets néfastes sur la grossesse, le développement embryo/fœtal, ou le développement post-natal. L'alendronate administré au cours de la grossesse chez le rat a provoqué une dystocie liée à une hypocalcémie (voir rubrique 5.3). L'alendronate ne sera pas administré pendant la grossesse.
En cas de traitement par ce médicament, l'allaitement est contre-indiqué.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Des effets indésirables ont été rapportés :
· survenue de dysphagie, d'œsophagite, d'érosions, d'ulcérations œsophagiennes et/ou rarement de sténoses œsophagiennes favorisées par la prise couchée et/ou avec une faible quantité d'eau (voir rubriques 4.4 et 4.2),
· douleurs abdominales, ballonnement, constipation, diarrhée, flatulence, dyspepsie, nausées, vomissements, régurgitation acide, méléna, ulcérations oropharyngées,
· rares cas d'ulcères gastriques, duodénaux ou gastro-intestinaux, parfois graves et avec des complications [hémorragie digestive (méléna, hématémèse) ou perforation], (voir rubrique 4.4),
· douleurs ostéoarticulaires, douleurs musculaires, rarement sévères (voir rubrique 4.4), gonflement des articulations,
· céphalées,
· étourdissements, vertiges,
· rash (parfois avec photosensibilité), érythème, prurit,
· rarement, réactions cutanées sévères y compris syndromes de Stevens Johnson et de Lyell,
· réactions d'hypersensibilité dont urticaire et rarement angio-œdème,
· symptômes transitoires de type réactions aiguës (myalgies, malaise, asthénie et rarement fièvre) généralement observés en début de traitement,
· rarement, hypocalcémie symptomatique en général sur un terrain prédisposé (voir rubrique 4.4),
· rarement, œdème périphérique,
· rarement, uvéite, sclérite ou épisclérite,
· rarement, ostéonécrose de la machoire chez des patients traités par bisphosphonates. La majorité de ces cas concerne des patients cancéreux, mais certains d’entre eux ont également été rapportés chez des patients traités pour ostéoporose. L’ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite). Un cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, des corticoïdes et une mauvaise hygiène buccodentaire sont aussi considérés comme des facteurs de risque (voir rubrique 4.4).
Effets biologiques
Au cours des essais cliniques, une diminution transitoire asymptomatique de la calcémie et de la phosphorémie a parfois été observée.
Une hypocalcémie, une hypophosphorémie, des troubles gastrointestinaux hauts, tels que mauvaise digestion ou brûlures d'estomac, œsophagite, gastrite ou ulcère, peuvent se produire en cas de surdosage par voie orale.
On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par l'alendronate.
Du lait ou des antiacides devraient être administrés. Il faut éviter d'induire des vomissements et le patient doit rester en position verticale.
* pour un poids de 50 kg chez la femme.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
L'alendronate est un amino-bisphosphonate. Dans les études réalisées chez l'animal l'alendronate se localise préférentiellement dans les sites de résorption osseuse, à proximité des ostéoclastes. L'alendronate n'interfère pas avec le recrutement des ostéoclastes ni avec leur fixation mais inhibe leur activité. Sous alendronate, un os normal est formé incorporant l'alendronate dans sa matrice où il est pharmacologiquement inactif. C'est pour cette raison qu'un schéma d'administration en continu a été choisi.
L'alendronate réduit la résorption de l'os sans effet direct sur la formation et diminue ainsi l'accélération du remodelage osseux. La formation osseuse subit une réduction (car la formation et la résorption osseuses sont liées) de moindre importance, entraînant ainsi un gain progressif de masse osseuse.
Chez des rats en période de croissance, la dose seuil à partir de laquelle l'alendronate altère la minéralisation (entraînant une ostéomalacie) est 6 000 fois la dose qui inhibe la résorption. Ces résultats indiquent qu'il est très improbable que l'alendronate administré à dose thérapeutique provoque une ostéomalacie.
L'administration d'alendronate chez des femmes ménopausées a entraîné des modifications des marqueurs biochimiques du remaniement cellulaire osseux (diminution des marqueurs de la résorption et de la formation osseuse) se maintenant pendant toute la durée d'administration du produit, avec une réascension ou un retour aux valeurs initiales après l'arrêt du traitement.
Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique
L’ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) au rachis et au col du fémur à 2,5 écarts types en dessous de la valeur moyenne d’une population normale jeune ou par un antécédent de fracture de fragilité osseuse, indépendamment de la DMO.
La prévention de la perte osseuse a été démontrée dans une étude de 2 ans chez 1 609 femmes âgées de 45 à 59 ans ménopausées depuis au moins 6 mois. Cette étude visait à comparer l'efficacité et la tolérance du FOSAMAX à celles d'un placebo et d'un traitement estro-progestatif (la randomisation était stratifiée sur le fait que les femmes acceptaient ou non un traitement par estro-progestatif).
Comme attendu, chez les patientes sous placebo, on a observé une diminution de la DMO d'environ 1 % par an au niveau du rachis, de la hanche (col du fémur et trochanter) et du corps entier. En revanche, FOSAMAX, à la dose de 5 mg/jour a prévenu efficacement la perte osseuse, et a entraîné une augmentation hautement significative de la DMO à chacun de ces sites. A la fin de cette étude, les augmentations moyennes de la DMO des vertèbres lombaires, du col du fémur, du trochanter et du corps entier par rapport aux valeurs de base étaient respectivement de 3,46 %, 1,27 %, 2,98 % et 0,67 %. De plus, FOSAMAX, à la dose de 5 mg/jour, a diminué environ de moitié la perte osseuse au niveau du poignet par rapport au placebo. FOSAMAX, à la dose de 5 mg/jour, a eu une efficacité similaire chez ces patientes, quel que soit l'âge, l'ancienneté de la ménopause, la race et le niveau de remodelage osseux de départ.
Les gains de masse osseuse observés sous FOSAMAX sont toutefois légèrement inférieurs à ceux observés dans le groupe ayant reçu un traitement hormonal substitutif. Les augmentations moyennes de DMO des vertèbres lombaires étaient de 4,04 % pour les patientes recevant un traitement estro-progestatif associant estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone versus 2,85 % pour les patientes traitées par FOSAMAX 5 mg (p = 0,055) alors que la DMO moyenne a diminué de 1,68 % chez les patientes recevant le placebo. Les augmentations moyennes étaient de 5,14 % pour les patientes recevant un traitement estro-progestatif associant 17 β-estradiol et acétate de noréthistérone versus 3,34 % pour FOSAMAX 5 mg (p = 0,008) alors que la DMO moyenne a diminué de 2,06 % chez les patientes recevant le placebo.
Pour la hanche, les augmentations moyennes de DMO étaient de 1,83 % pour les patientes recevant le premier type de traitement estro-progestatif versus 1,29 % pour les patientes traitées par FOSAMAX 5 mg (NS) alors que la DMO moyenne a diminué de 1,19 % chez les patientes recevant le placebo. Les augmentations moyennes étaient de 3,21 % pour les patientes recevant le second type de traitement estro-progestatif versus 1,60 % pour FOSAMAX 5 mg (p = 0,002) alors que la DMO moyenne a diminué de 1,64 % chez les patientes recevant le placebo.
Pour le corps entier, les augmentations moyennes de DMO étaient de 1,22 % pour les patientes recevant le premier type de traitement estro-progestatif versus 0,78 % pour les patientes traitées par FOSAMAX 5 mg (NS) alors que la DMO moyenne a diminué de 1,92 % chez les patientes recevant le placebo. Les augmentations moyennes étaient de 2,59 % pour les patientes recevant le second type de traitement estro-progestatif versus 0,64 % pour FOSAMAX 5 mg (p < 0,001) alors que la DMO moyenne a diminué de 1,82 % chez les patientes recevant le placebo.
Le pourcentage de femmes traitées par FOSAMAX à la dose de 5 mg/jour et ayant une perte osseuse est respectivement de 9,7 %, 17,6 % et 26,9 % pour le rachis, le fémur et le corps entier ; à ces sites, le pourcentage de femmes recevant le placebo et ayant une perte osseuse est respectivement de 61,8 %, 63,3 % et 74,8 % ; ceci chez les femmes ménopausées depuis plus de 3 ans.
Chez les femmes ménopausées depuis moins de 3 ans, ces pourcentages sont respectivement 20,3 %, 27,1 % et 47,4 % ; à ces sites, le pourcentage de femmes recevant le placebo et ayant une perte osseuse est respectivement de 80,5 %, 76,3 % et 89,5 %.
Dans une autre étude réalisée chez des patientes ménopausées depuis moins de 3 ans, l'histologie était normale chez les 28 patients ayant eu une biopsie après 3 ans de traitement par FOSAMAX à des doses allant jusqu'à 10 mg/jour.
FIT2 : une étude de 4 ans menée chez 4 432 patientes ayant une masse osseuse basse mais sans fracture vertébrale préexistante. Dans cette étude, dans l’analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de la population globale qui correspond à la définition de l’ostéoporose ci-dessus) a été observée une différence significative de l’incidence des fractures de la hanche (alendronate 1,0 % et placebo 2,2 %, soit une réduction de 56 %) et de l’incidence d’au moins une fracture vertébrale (2,9 % et 5,8 %, soit une réduction de 50 %).
Prévention de l’ostéoporose induite par les corticoïdes
L'efficacité de FOSAMAX, à la dose de 5 mg une fois par jour chez des hommes et des femmes recevant des corticoïdes (au moins 7,5 mg/jour de prednisone ou équivalent) a été démontrée dans deux études d'un an avec un protocole similaire. Les patients ont reçu une supplémentation en calcium et vitamine D.
Dans les 2 études groupées, au bout d'un an, les augmentations moyennes de DMO, par rapport aux valeurs de base, au niveau du rachis, du col du fémur, du trochanter étaient significatives chez les patients ayant reçu 5 mg de FOSAMAX par rapport au placebo. Elles étaient respectivement de 2,1 %, 1,2 %, 1,1 % sous FOSAMAX 5 mg alors que la DMO moyenne sous placebo avait diminué de 0,4 %, 1,2 % et 0,7 %.
Par contre, au niveau du corps entier, il n’a pas été observé d’augmentation significative de DMO sous FOSAMAX 5 mg (0,36 %) par rapport au placebo (- 0,03 %).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité absolue de l'alendronate par voie orale est d'environ 0,7 % pour des doses allant de 5 à 40 mg lorsqu'on l'administre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeuner normal. Lorsque l'alendronate est administré une demi-heure ou une heure avant un petit déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique (environ 40 %).
La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'alendronate a été administré au cours d'un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ont suivi. L'administration concomitante d'alendronate avec du café ou du jus d'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %. En pratique, il est recommandé de prendre l'alendronate au moins 1/2 heure avant le repas avec de l'eau du robinet (ou une eau minérale faiblement minéralisée en calcium et en magnésium).
Distribution
Les études chez le rat à la dose d'1 mg/kg IV montrent que l'alendronate initialement réparti dans les tissus mous, est ensuite rapidement redistribué au niveau de l'os ou excrété dans les urines. Le volume moyen de distribution à l'équilibre est au moins de 28 l chez l'Homme. Après administration d'alendronate per os à doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détection analytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 78 %.
Métabolisme
Aucun métabolisme de l'alendronate n'a été mis en évidence, ni chez l'Homme ni chez l'animal.
Excrétion
Après administration par voie IV d'une dose unique d'alendronate marqué au C14, environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans les urines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité n'est retrouvée dans les fèces. A la suite d'une dose intraveineuse de 10 mg, la clairance rénale de l'alendronate est de 71 ml/mn, et la clairance systémique ne dépasse pas 200 ml/mn. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les 6 heures qui suivent l'administration par voie intraveineuse. On estime que la demi-vie terminale chez l'Homme est de plusieurs années, reflétant ainsi la libération de l'alendronate à partir du squelette.
Caractéristiques des patients
Les études non-cliniques montrent que la fraction du médicament qui ne se dépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal, aucune preuve d'une saturation de la captation osseuse n'a été mise en évidence dans une étude à long terme après administration intraveineuse de doses répétées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu'aucune donnée ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l'animal, l'élimination d'alendronate par le rein soit diminuée chez les patients ayant une insuffisance rénale. Par conséquent, une accumulation d'alendronate est susceptible de se produire chez les patients ayant une insuffisance rénale.
5.3. Données de sécurité préclinique
Cellulose microcristalline, lactose anhydre, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/aluminium).
28 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/aluminium).
50 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Laboratoires MERCK SHARP & DOHME CHIBRET
3, avenue HOCHE
75114 paris Cedex 08
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 347 635-8 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).
· 347 627-5 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).
· 561 071-4 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.