Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 04/07/2006

NAKAEL, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiol ......................................................................................................................................... 1,50 mg

Sous forme d'estradiol hémihydraté ................................................................................................... 1,55 mg

Pour un comprimé rose.

Estradiol ......................................................................................................................................... 1,50 mg

Sous forme d'estradiol hémihydraté ................................................................................................... 1,55 mg

Acétate de nomégestrol ................................................................................................................... 3,75 mg

Pour un comprimé blanc.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

10 comprimés ronds roses et 14 comprimés ronds blancs.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

L'expérience de ce traitement est limitée chez les femmes âgées de plus de 65 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

NAKAEL est une association cyclique d'estrogène et de progestatif.

Le schéma thérapeutique est le suivant:

Prendre un comprimé par jour pendant 24 jours consécutifs dans l'ordre suivant:

· du 1^er au 10^ème jour, un comprimé rose (d'estradiol);

· du 11^ème au 24^ème jour, un comprimé blanc (associant estradiol et acétate de nomégestrol).

Après un arrêt thérapeutique de 4 jours, la séquence suivante sera reprise dans les mêmes conditions et ce, même si l'hémorragie de privation n'est pas terminée.

S'il s'agit d'une première prescription chez les femmes n'ayant jamais pris de THS ou s'il s'agit d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour du cycle.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par NAKAEL.

Dans le cas d'un oubli de dose, le traitement doit être repris à la posologie prescrite (une double dose ne doit pas compenser la dose simple qui a été oubliée). L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de saignements intercurrents et de spottings.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu, suspecté ou antécédents de cancer du sein,

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre),

· Hémorragie génitale non diagnostiquée,

· Hyperplasie endométriale non traitée,

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (angor, infarctus du myocarde),

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques,

· Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients,

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par NAKAEL, comprimé, en particulier:

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;

· antécédent ou présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous);

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein;

· hypertension artérielle;

· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

· diabète de type 2 avec ou sans atteinte vasculaire;

· lithiase biliaire;

· migraines ou céphalées sévères;

· lupus érythémateux disséminé;

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);

· épilepsie;

· asthme;

· otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants:

· ictère ou altération de la fonction hépatique;

· augmentation significative de la pression artérielle;

· céphalée de type migraine inhabituelle;

· grossesse.

Hyperplasie endométriale

Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls (voir rubrique 4.8). Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle diminue fortement ce risque.

Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, incluant la «Million Women Study (MWS) », ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls, des associations estro-progestatives, ou la tibolone (voir rubrique 4.8).

Pour tous les THS, l'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et augmente avec la durée de traitement. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Dans l'étude MWS, l'association d'un progestatif aux estrogènes conjugués équins (CEE) ou à l'estradiol (E₂) augmentait le risque relatif de cancer du sein, quels que soient la séquence d'administration (continue ou séquentielle) et le type de progestatif. Il n'a pas été mis en évidence d'influence de la voie d'administration sur le risque de cancer du sein.

Dans l'étude WHI, les cancers du sein observés sous estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone (CEE + MPA) associés en continu étaient légèrement plus volumineux et s'accompagnaient plus fréquemment de métastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observés sous placebo.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Accidents thrombo-emboliques veineux

· Le THS est associé à un risque relatif accru d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Une étude randomisée contrôlée et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non utilisatrices. Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents thrombo-emboliques veineux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.

· Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont: antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

· Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Les antécédents personnels ou familiaux d'accidents thrombo-emboliques ou d'avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d'éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée jusqu'à ce qu'une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée ou qu'un traitement anticoagulant soit instauré. Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

· Le risque d'accident thrombo-embolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d'intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.
En cas d'immobilisation prolongée ou en cas d'intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire lors d'un traitement continu combiné associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Deux grandes études cliniques: WHI et HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) montrent une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire pendant la première année d'utilisation, et aucun bénéfice global. Peu de données issues d'études randomisées contrôlées sont disponibles sur les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire des autres THS. De ce fait, il n'est pas certain que ces résultats s'appliquent également à ces spécialités.

Accidents vasculaires cérébraux

Une importante étude clinique randomisée (étude WHI) a montré une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique (critère secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement combiné continu associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone. Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes recevant une association d'estrogènes conjugués équins et d'acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. L'effet sur le risque d'accident vasculaire cérébral des autres spécialités indiquées dans le THS est inconnu.

Cancer des ovaires

Certaines études épidémiologiques ont montré qu'une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d'un estrogène seul chez des femmes hystérectomisées était associée à un risque augmenté de cancer ovarien. L'effet d'une utilisation prolongée d'un THS estroprogestatif n'est pas connu.

Autres précautions d'emploi:

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants des principes actifs de NAKAEL.

· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif.
De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA) est observée. La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.
D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· Il n'a pas été mis en évidence d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Les résultats de l'étude WHI suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu de CEE et MPA après 65 ans. Les effets chez des femmes plus jeunes ou d'autres THS ne sont pas connus.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase. La présence du rouge cochenille (E124) peut causer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

La prise simultanée de rifampicine diminue de 91 % la biodisponibilité de l'acétate de nomégestrol et augmente de 28 % celle de l'estradiol.

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par NAKAEL impose l'arrêt immédiat du traitement.

En clinique, les données sur un nombre limité de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable de l'acétate de nomégestrol sur les fœtus.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde aux doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

Ce médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Lors des essais cliniques de phase III, les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés (≥ 10 %) ont été des mastodynies, des spottings et des saignements intercurrents. Ces effets sont habituellement ceux observés lors des traitements hormonaux de la ménopause.

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des études de phase III avec NAKAEL à des fréquences inférieures à 10 %.

Système	Effets indésirables fréquents >1/100 <1/10	Effets indésirables peu fréquents >1/1000 <1/100
Génital	dysménorrhée, ménorragies, troubles menstruels, leucorrhées	tumeur bénigne du sein, polype utérin, aggravation de fibromes utérins, endométriose, candidose vaginale, augmentation du volume mammaire
Gastro-intestinal	douleurs abdominales, gonflement abdominal	vomissements, constipation, diarrhée
Nerveux	céphalées	migraine, vertiges
Musculaire et squelettique	crampes musculaires, douleurs dans les membres	arthralgie
Psychiatrique	nervosité, syndrome dépressif
Vasculaire		Thrombose veineuse superficielle ou profonde, thrombophlébite, hypertension artérielle
Général		œdème périphérique, prise de poids, asthénie, augmentation de l'appétit
Peau et tissu sous-cutanés		rash cutané, prurit, alopécie
Hépato-biliaire		Tests hépatiques anormaux

Cancer du sein

Les résultats d'un grand nombre d'études épidémiologiques et d'une étude randomisée versus placebo, l'étude WHI, montrent que le risque global de cancer du sein augmente avec la durée d'utilisation du THS chez les femmes prenant ou ayant récemment pris un THS.

Pour les estrogènes seuls, les risques relatifs (RR) estimés à l'issue d'une nouvelle analyse de 51 études épidémiologiques (parmi lesquelles plus de 80 % ont utilisé un estrogène seul) et de la MWS sont similaires, soit respectivement de 1,35 (IC 95 %: 1,21 - 1,49) et de 1,30 (IC 95 %: 1,21 - 1,40).

Pour les associations estro-progestatives, plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque global de cancer du sein est plus élevé que pour les estrogènes seuls.

La MWS montre que, comparativement aux femmes n'ayant jamais utilisé un THS, l'utilisation de différentes associations estrogène/progestatif expose à un risque de cancer du sein (RR = 2,00, IC 95 %: 1,88 - 2,12) plus élevé que celle d'estrogènes seuls (RR = 1,30, IC 95 %: 1,21 -1,40) ou de tibolone (RR = 1,45, IC 95 %: 1,25 - 1,68).

Dans l'étude WHI, ce risque relatif est estimé à 1,24 (IC 95 %: 1,01 - 1,54) pour l'ensemble des femmes traitées pendant 5,6 ans par une association estrogène/progestatif (CEE +MPA) comparativement à celles sous placebo.

Les risques absolus calculés à partir des résultats des études MWS et WHI sont présentés ci-dessous:

La MWS, prenant en compte l'incidence moyenne de cancers du sein dans les pays développés, estime que:

· sur 1 000 non utilisatrices de THS, environ 32 développeront un cancer du sein entre 50 et 64 ans;

· sur 1 000 femmes prenant ou ayant récemment pris un THS, le nombre de cas supplémentaires serait:
Pour les utilisatrices d'estrogènes seuls:

o Entre 0 et 3 cas (meilleure estimation = 1,5) pour 5 ans d'utilisation.

o Entre 3 et 7 cas (meilleure estimation = 5) pour 10 ans d'utilisation.

Pour les utilisatrices d'associations estrogène/progestatif:

o Entre 5 et 7 cas (meilleure estimation = 6) pour 5 ans d'utilisation,

o Entre 18 et 20 cas (meilleure estimation = 19) pour 10 ans d'utilisation.

L'étude WHI estime qu'au terme de 5,6 ans de suivi de femmes âgées de 50 à 79 ans, le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein invasifs imputables à l'utilisation d'une association estrogène/progestatif (CEE +MPA) est de 8 cas pour 10 000 femmes-année.

Les calculs réalisés à partir des données de l'étude permettent d'estimer que:

Pour 1 000 femmes du groupe placebo:

· Environ 16 cas de cancers du sein invasifs seront diagnostiqués en 5 ans de suivi.

Pour 1000 femmes utilisant une association estrogène/progestatif (CEE + MPA), le nombre de cas supplémentaires serait:

· Entre 0 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 5 ans d'utilisation.

Le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein est pratiquement identique chez les utilisatrices quel que soit l'âge de début du traitement (entre 45 et 65 ans) (voir rubrique 4.4).

Cancer de l'endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées traitées par estrogènes seuls, le risque d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre augmente avec la durée de traitement.

Selon les données provenant d'études épidémiologiques, la meilleure estimation du risque entre 50 et 65 ans est d'environ 5 diagnostics de cancer de l'endomètre sur 1 000 femmes n'utilisant pas de THS.

Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l'endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non utilisatrices, en fonction de la durée d'utilisation et de la dose d'estrogène utilisée. L'association d'un progestatif à l'estrogène diminue fortement ce risque.

Les effets indésirables suivants sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif (effets de classe):

· tumeurs estrogéno-dépendantes bénignes ou malignes: cancer de l'endomètre;

· maladie thrombo-embolique veineuse (thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire), plus fréquente chez les femmes sous THS que chez les non utilisatrices. Pour des informations complémentaires, voir rubriques 4.3 et 4.4;

· infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral;

· affections biliaires;

· troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux; purpura vasculaire;

· probable démence (voir rubrique 4.4).

En raison de la présence de rouge cochenille (E124), il existe un risque de réaction allergique.

4.9. Surdosage

Le surdosage peut se manifester par une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une irritabilité, des nausées, des vomissements, et/ou des métrorragies.

Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: PROGESTATIFS ET ESTROGENES, POUR ADMINISTRATION SEQUENTIELLE (Système génito-urinaire et hormones sexuelles), Code ATC: G03FB.

NAKAEL est une association estroprogestative cyclique non contraceptive associant l'estradiol et l'acétate de nomégestrol.

Estradiol: le principe actif, 17-β estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Acétate de Nomégestrol: l'acétate de nomégestrol est un progestatif de synthèse dérivé de la 19-norprogestérone. Dépourvu d'activité androgénique et estrogénique, l'affinité de l'acétate de nomégestrol pour le récepteur de la progestérone est 2,5 fois supérieure à celle de l'hormone naturelle.

Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hysterectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.

L'adjonction d'acétate de nomégestrol, en seconde partie du traitement permet d'induire des hémorragies de privation.

Le soulagement des symptômes de la ménopause est obtenu dès les premières semaines de traitement.

Des hémorragies de privation surviennent dans 93 % des cycles avec une durée moyenne de 4,7 jours. Elles commencent généralement 4 jours après la prise du dernier comprimé contenant le progestatif.

Des saignements intercurrents et/ou des spottings surviennent chez 12,7 % des patientes au cours des trois premiers mois de traitement, et chez 10,6 % entre le 10^ème et le 12^ème mois de traitement. Une aménorrhée (absence de saignement ou spotting) survient chez 0,6 % des patientes la première année de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'association de 17-β estradiol et d'acétate de nomégestrol ne modifie pas de façon cliniquement significative la biodisponibilité de l'un ou de l'autre des principes actifs pris isolément.

L'administration de l'association de 17-β estradiol et d'acétate de nomégestrol entraîne une augmentation de 25 % de la concentration maximale pour l'estradiol et de 36 % pour le nomégestrol par rapport à l'administration séparée de chacun de ces 2 produits. L'absorption est rapide avec un T_max observé d'environ 1 heure pour l'estradiol et de 2 heures pour l'acétate de nomégestrol.

Le profil pharmacocinétique de l'estradiol et de l'acétate de nomégestrol à l'état d'équilibre est le suivant:

Estradiol:

· concentration minimale (C_min) 43 ± 4,8 pg/ml;

· maximale (C_max) 290 ± 32,7 pg/ml et moyenne (C_moy) 72 ± 5,6 pg/ml;

· aire sous courbe 2765 ± 270 pg.h/ml.

Acétate de nomégestrol:

· concentration minimale (C_min): 6,5 ± 0,4 ng/ml;

· maximale (C_max): 20,4 ± 1,0 ng/ml et moyenne (C_moy): 8,6 ± 0,4 ng/ml;

· aire sous courbe: 630,3 ± 41,64 ng.h/ml.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études chez l'animal avec l'estradiol, l'acétate de nomégestrol ou l'association des deux ont mis en évidence les effets estrogéniques et gestagènes attendus.

Les études de toxicité sur la reproduction, de génotoxicité ou de carcinogènèse n'ont pas été conduites avec l'association estradiol/acétate de nomegestrol. L'estradiol possède des effets fœtotoxiques à des doses relativement faibles. L'acétate de nomegestrol n'est ni génotoxique, ni tératogène.

Il n'existe pas de donnée préclinique complémentaire qui soit pertinente pour le prescripteur.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé rose:

Povidone, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, distéarate de glycérol, silice colloïdale anhydre, crospovidone, laque aluminique de rouge cochenille A (E124).

Comprimé blanc:

Povidone, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, distéarate de glycérol, silice colloïdale anhydre, crospovidone.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

1 an.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

A conserver dans le conditionnement primaire d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

24 comprimés (10 comprimés roses et 14 comprimé blancs) sous plaquette thermoformée (PVC/PE/ACLAR/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation