RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 25/07/2006

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESTRADIOL NOVARTIS 100 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiol ......................................................................................................................................... 1,56 mg

Sous forme d'estradiol hémihydraté

Pour un dispositif transdermique de 10 cm².

Un dispositif transdermique délivre 100 microgrammes d'estradiol par 24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

Dispositif transdermique rectangulaire, aux angles arrondis, constitué d'une couche adhésive contenant l'estradiol comprise entre une feuille transparente polymérique de protection d'un côté et une membrane protectrice de l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez la femme ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le dispositif transdermique est appliqué deux fois par semaine, c'est-à-dire tous les trois à quatre jours.

Symptômes de carence estrogénique:

ESTRADIOL NOVARTIS, dispositif transdermique est disponible sous cinq dosages différents: 25, 37,5, 50, 75 et 100. Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4). En fonction de la réponse clinique, la posologie peut être adaptée aux besoins individuels. En cas de persistance des symptômes de carence estrogénique au bout de trois mois de traitement, la dose peut être augmentée. En cas d'apparition de symptômes de surdosage (tel qu'une sensation de tension des seins par exemple), la dose doit être diminuée.

Prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées:

ESTRADIOL NOVARTIS, dispositif transdermique est disponible dans 3 dosages 50, 75 et 100. Le traitement doit débuter avec ESTRADIOL NOVARTIS 50 μg/24 h dispositif transdermique. Les adaptations peuvent être faites en utilisant ESTRADIOL NOVARTIS 50, 75 et 100 μg/24 h dispositif transdermique.

Instructions générales

ESTRADIOL NOVARTIS est administré selon un schéma thérapeutique continu (sans aucune période d'arrêt du traitement appliqué deux fois par semaine).

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif ayant obtenu une indication en association à un estrogène doit être ajouté selon un schéma thérapeutique continu séquentiel: l'estrogène est administré de façon continu, le progestatif est ajouté de manière séquentielle pendant au moins 12 à 14 jours par cycle de 28 jours.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'utiliser un progestatif sauf en cas d'antécédents d'endométriose.

Chez les femmes ne recevant pas de traitement hormonal substitutif ou chez celles recevant un traitement hormonal substitutif combiné continu, le traitement peut débuter immédiatement.

Chez les patientes recevant un traitement hormonal substitutif séquentiel, le traitement doit débuter le jour suivant la fin du traitement précédent.

Mode d'administration

La face adhésive de ESTRADIOL NOVARTIS doit être appliquée sur une zone propre et sèche de l'abdomen. ESTRADIOL NOVARTIS ne doit en aucun cas être appliqué sur les seins.

ESTRADIOL NOVARTIS doit être remplacé deux fois par semaine. Le site d'application doit changer, avec un intervalle d'au moins une semaine entre deux applications au même endroit. La zone cutanée choisie ne doit pas être huilée, irritée ou lésée. La région de la taille devra être évitée car les vêtements serrés peuvent déplacer le dispositif.

Le dispositif transdermique doit être appliqué immédiatement après avoir ouvert le sachet et détaché la feuille de protection. Le dispositif doit être appliqué en appuyant fermement avec la paume de la main pendant environ 10 secondes, en assurant un contact correct, en particulier au niveau des bords du dispositif.

Dans l'éventualité où le dispositif transdermique se détacherait, le même dispositif transdermique peut être collé à nouveau. Si cela est nécessaire, un autre dispositif transdermique peut être utilisé. Dans tous les cas, le rythme prévu d'administration sera maintenu.

Le dispositif transdermique peut être conservé pendant le bain.

Si la patiente a oublié d'appliquer un patch, elle devra en appliquer un nouveau dès que possible. Le patch suivant sera appliqué selon le schéma thérapeutique initial. L'interruption du traitement peut favoriser la survenue de « spotting » et de saignements irréguliers.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein;

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre);

· Hémorragie génitale non diagnostiquée;

· Hyperplasie endométriale non traitée;

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux idiopathique ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire);

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde);

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques;

· Hypersensibilité connue à l'estradiol ou à l'un des excipients;

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

ESTRADIOL NOVARTIS 25 μg/24 heures et ESTRADIOL NOVARTIS 37,5 μg/24 heures ne sont pas indiqués dans le traitement de l'ostéoporose.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte de la rubrique 4.3 et de la rubrique 4.4 (Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi).

Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par ESTRADIOL NOVARTIS 100 μg/24 heures, dispositif transdermique, en particulier:

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;

· antécédent ou présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous);

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1^er degré d'hérédité pour le cancer du sein;

· hypertension artérielle;

· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire;

· lithiase biliaire;

· migraines ou céphalées sévères;

· lupus érythémateux disséminé;

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);

· épilepsie;

· asthme;

· otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants:

· ictère ou altération de la fonction hépatique;

· augmentation significative de la pression artérielle;

· céphalée de type migraine inhabituelle;

· grossesse.

Hyperplasie endométriale

Le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls (voir rubrique 4.8). Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle diminue fortement ce risque.

La sécurité endométriale de VIVELLEDOT 75 et 100 μg/24 heures, dispositif transdermique par voie transcutanée associées à un progestatif n'a pas été étudiée.

Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques, incluant la « Million Women Study (MWS ) », ont montré une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées pendant plusieurs années par des estrogènes seuls, des associations estro-progestatives, ou la tibolone (voir rubrique 4.8).

Pour tous les THS, l'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et augmente avec la durée de traitement. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).

Dans l'étude MWS, l'association d'un progestatif aux estrogènes conjugués équins (CEE) ou à l'estradiol (E₂) augmentait le risque relatif de cancer du sein, quels que soient la séquence d'administration (continue ou séquentielle) et le type de progestatif. Il n'a pas été mis en évidence d'influence de la voie d'administration sur le risque de cancer du sein.

Dans l'étude WHI, les cancers du sein observés sous estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone (CEE + MPA) associés en continu étaient légèrement plus volumineux et s'accompagnaient plus fréquemment de métastases locales des ganglions lymphatiques que ceux observés sous placebo.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Accidents thrombo-emboliques veineux

· Le THS est associé à un risque relatif accru d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Une étude randomisée contrôlée et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque deux à trois fois plus élevé chez les utilisatrices de THS par rapport aux non utilisatrices.
Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents thrombo-emboliques veineux sur une période de 5 années est estimé à 3 pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 8 pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé utilisant un THS pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 2 et 6 (meilleure estimation = 4) pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 (meilleure estimation = 9) pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement.

· Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont: antécédents personnels ou familiaux, obésité sévère (IMC > 30 kg/m²), lupus érythémateux disséminé (LED). En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

· Les patientes ayant des antécédents de thromboses veineuses récidivantes ou présentant une maladie thrombotique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Les antécédents personnels ou familiaux d'accidents thrombo-emboliques ou d'avortements spontanés à répétition doivent être recherchés afin d'éliminer toute thrombophilie sous-jacente. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée jusqu'à ce qu'une évaluation précise des facteurs thrombophiliques soit réalisée ou qu'un traitement anticoagulant soit instauré. Chez les femmes déjà traitées par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.

· Le risque d'accident thrombo-embolique veineux peut être transitoirement augmenté en cas d'immobilisation prolongée, de traumatisme important ou d'intervention chirurgicale importante. Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées.
En cas d'immobilisation prolongée ou en cas d'intervention chirurgicale programmée, en particulier abdominale ou orthopédique au niveau des membres inférieurs, une interruption provisoire du traitement doit être envisagée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de bénéfice cardiovasculaire lors d'un traitement continu combiné associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Deux grandes études cliniques: WHI et HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) montrent une possible augmentation du risque de morbidité cardiovasculaire pendant la première année d'utilisation, et aucun bénéfice global. Peu de données issues d'études randomisées contrôlées sont disponibles sur les effets sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire des autres THS. De ce fait, il n'est pas certain que ces résultats s'appliquent également à ces spécialités.

Accidents vasculaires cérébraux

Une importante étude clinique randomisée (étude WHI) a montré, une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique (critère secondaire) chez des femmes en bonne santé recevant un traitement combiné continu associant des estrogènes conjugués équins et de l'acétate de médroxyprogestérone. Chez les non utilisatrices, le nombre de cas d'accidents vasculaires cérébraux sur une période de 5 années est estimé 3 pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes recevant une association d'estrogènes conjugués équins et d'acétate de médroxyprogestérone pendant 5 ans, le nombre de cas supplémentaires est estimé entre 0 et 3 (meilleure estimation = 1) pour 1 000 femmes âgées de 50 à 59 ans et entre 1 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 1 000 femmes âgées de 60 à 69 ans. L'effet sur le risque d'accident vasculaire cérébral des autres spécialités indiquées dans le THS est inconnu.

Cancer des ovaires

Certaines études épidémiologiques ont montré qu'une utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) d'un estrogène seul chez des femmes hystérectomisées était associée à un risque augmenté de cancer ovarien. L'effet d'une utilisation prolongée d'un THS estroprogestatif n'est pas connu.

Autres précautions d'emploi

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
Les patientes en insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillées en raison de l'augmentation possible des taux circulants du principe actif de ESTRADIOL NOVARTIS.

· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif.
De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· Il n'a pas été mis en évidence d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Les résultats de l'étude WHI suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu de CEE et MPA après 65 ans. Les effets chez des femmes plus jeunes ou d'autres THS ne sont pas connus.

· Une sensibilisation de contact peut apparaître lors de toute application locale. Bien que cela soit extrêmement rare, les patientes qui développent une sensibilisation de contact à l'un des composants, doivent être averties qu'une réaction sévère d'hypersensibilité peut apparaître lors de l'exposition continue au dispositif transdermique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes (et des progestatifs).

L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

ESTRADIOL NOVARTIS n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par ESTRADIOL NOVARTIS 37,5 μg/24 heures, dispositif transdermique, impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Allaitement

ESTRADIOL NOVARTIS n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ESTRADIOL NOVARTIS n'a pas d'influence ou a une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté est un érythème léger au site d'application du dispositif transdermique (16,6 %). L'érythème s'observe après le retrait du dispositif transdermique par desquamation de la peau au niveau du site d'application. Un prurit et un rash, de faible intensité, autour du site d'application ont également été rapportés.

Les effets indésirables suivants ont également été associés aux traitements par ESTRADIOL NOVARTIS ou par des estrogènes en général.

Cancer du sein

Les résultats d'un grand nombre d'études épidémiologiques et d'une étude randomisée versus placebo, l'étude WHI, montrent que le risque global de cancer du sein augmente avec la durée d'utilisation du THS chez les femmes prenant ou ayant récemment pris un THS.

Pour les estrogènes seuls, les risques relatifs (RR) estimés à l'issue d'une nouvelle analyse de 51 études épidémiologiques (parmi lesquelles plus de 80% ont utilisé un estrogène seul) et de la MWS sont similaires, soit respectivement de 1,35 (IC 95 %: 1,21 - 1,49) et de 1,30 (IC 95%: 1,21 - 1,40).

Pour les associations estro-progestatives, plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque global de cancer du sein est plus élevé que pour les estrogènes seuls.

La MWS montre que, comparativement aux femmes n'ayant jamais utilisé un THS, l'utilisation de différentes associations estrogène/progestatif expose à un risque de cancer du sein (RR = 2,00, IC 95 %: 1,88 - 2,12) plus élevé que celle d'estrogènes seuls (RR = 1,30, IC 95 %: 1,21 -1,40) ou de tibolone (RR = 1,45, IC 95 %: 1,25 - 1,68).

Dans l'étude WHI, ce risque relatif est estimé à 1,24 (IC 95 %: 1,01 - 1,54) pour l'ensemble des femmes traitées pendant 5,6 ans par une association estrogène/progestatif (CEE +MPA) comparativement à celles sous placebo.

Les risques absolus calculés à partir des résultats des études MWS et WHI sont présentés ci-dessous:

La MWS, prenant en compte l'incidence moyenne de cancers du sein dans les pays développés, estime que:

· sur 1 000 non utilisatrices de THS, environ 32 développeront un cancer du sein entre 50 et 64 ans;

· sur 1 000 femmes prenant ou ayant récemment pris un THS, le nombre de cas supplémentaires serait:
Pour les utilisatrices d'estrogènes seuls:

o Entre 0 et 3 cas (meilleure estimation = 1,5) pour 5 ans d'utilisation.

o Entre 3 et 7 cas (meilleure estimation = 5) pour 10 ans d'utilisation.

Pour les utilisatrices d'associations estrogène/progestatif:

o Entre 5 et 7 cas (meilleure estimation = 6) pour 5 ans d'utilisation.

o Entre 18 et 20 cas (meilleure estimation = 19) pour 10 ans d'utilisation.

L'étude WHI estime qu'au terme de 5,6 ans de suivi de femmes âgées de 50 à 79 ans, le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein invasifs imputables à l'utilisation d'une association estrogène/progestatif (CEE +MPA) est de 8 cas pour 10 000 femmes-année.

Les calculs réalisés à partir des données de l'étude permettent d'estimer que:

Pour 1 000 femmes du groupe placebo:

· Environ 16 cas de cancers du sein invasifs seront diagnostiqués en 5 ans de suivi.

Pour 1000 femmes utilisant une association estrogène/progestatif (CEE + MPA), le nombre de cas supplémentaires serait:

· Entre 0 et 9 (meilleure estimation = 4) pour 5 ans d'utilisation.

Le nombre de cas supplémentaires de cancers du sein est pratiquement identique chez les utilisatrices quel que soit l'âge de début du traitement (entre 45 et 65 ans) (voir rubrique 4.4).

Cancer de l'endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées traitées par estrogènes seuls, le risque d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre augmente avec la durée de traitement.

Selon les données provenant d'études épidémiologiques, la meilleure estimation du risque entre 50 et 65 ans est d'environ 5 diagnostics de cancer de l'endomètre sur 1 000 femmes n'utilisant pas de THS. Sous estrogènes seuls, le risque de cancer de l'endomètre est multiplié par 2 à 12 par rapport aux non utilisatrices, en fonction de la durée d'utilisation et de la dose d'estrogène utilisée. L'association d'un progestatif à l'estrogène diminue fortement ce risque.

D'autres effets indésirables sont rapportés lors de l'administration d'un traitement estro-progestatif:

· tumeurs estrogéno-dépendantes bénignes ou malignes: cancer de l'endomètre;

· maladie thrombo-embolique veineuse (thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs, embolie pulmonaire), plus fréquente chez les femmes sous THS que chez les non utilisatrices. Pour des informations complémentaires, voir rubriques 4.3 et 4.4;

· infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral;

· affections biliaires;

· troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire;

· probable démence (voir rubrique 4.4).

4.9. Surdosage

En raison du mode d'application de ESTRADIOL NOVARTIS, un surdosage aigu est peu probable. Les symptômes les plus fréquents lors d'un surdosage au cours d'une utilisation clinique sont une tension mammaire et/ou saignements vaginaux. Dans de tels cas, il faut envisager de diminuer la dose. Le retrait du dispositif transdermique permet une disparition rapide des effets d'un surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ESTROGENES

Code ATC: G03CA03

Le principe actif de ESTRADIOL NOVARTIS, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique:

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

Prévention de l'ostéoporose

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

Une carence estrogénique à la ménopause est associée à une augmentation du remodelage osseux et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose dépendant. La protection apparaît être efficace aussi longtemps que le traitement est utilisé. Après interruption du THS, la perte osseuse revient à un taux similaire à celui d'une patiente non traitée.

L'étude WHI et les méta-analyses ont montré que l'utilisation actuelle des estrogènes, seuls ou en association avec un progestatif (donné principalement à des femmes en bonne santé) réduit le risque de fracture vertébrale, de hanche et des autres fractures ostéoporotiques. Le THS peut aussi prévenir les fractures chez les femmes ayant une faible densité osseuse et/ou une ostéoporose établie, mais la preuve en est limitée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Une dose plus faible d'estradiol est nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques thérapeutiques par voie transdermique par rapport à la voie orale. Par contre, les taux plasmatiques d'estrone et de ses conjugués sont plus faibles avec la voie transdermique.

L'estradiol est lié à plus de 50 % aux protéines plasmatiques telles que la protéine de transport des hormones sexuelles et l'albumine. Il est éliminé dans les urines sous forme de sulfates et d'esters glucuronides, ainsi qu'en faible proportion d'estradiol et de plusieurs autres métabolites. Une petite quantité est éliminée dans les fèces.

Dans des études menées chez des femmes ménopausées, les taux sériques d'estradiol ont été mesurés après l'application de ESTRADIOL NOVARTIS de 37,5, 50 et 100 μg/24 h dispositifs transdermiques. Les pics sériques d'estradiol moyens obtenus (C_max) ont été approximativement de 35 pg/ml, 50-55 pg/ml et 95-105 pg/ml respectivement. Une proportionnalité des paramètres pharmacocinétiques de l'estradiol en fonction des doses administrées par voie transdermique a été établie.

La demi-vie de l'estradiol étant courte (environ 1 heure), les concentrations sériques d'estradiol et d'estrone reviennent à leurs valeurs initiales dans les 24 heures qui suivent le retrait du dispositif.

Après administration répétée du dispositif de ESTRADIOL NOVARTIS 50 μg /24h les valeurs des C_max et C_min à l'état d'équilibre sont de 57 et 28 pg/ml, respectivement pour l'estradiol et de 42 et 31 pg/ml respectivement pour l'estrone.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité de l'estradiol est connue. Il n'y a pas de donnée préclinique pertinente pour le prescripteur autre que celles mentionnées dans les autres rubriques du résumé des caractéristiques du produit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Matrice adhésive: adhésif acrylique, adhésif siliconé, alcool oléique, dipropylène glycol et povidone (E1201).

Support protecteur: copolymère d'éthylène vinylacétate, polyéthylène, copolymère de chlorure de vinylidène/chlorure de vinyle, polyéthylène, film de copolymère d'éthylène/vinylacétate co-extrudé.

Membrane libératrice: film polyester recouvert d'un fluoropolymère.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Dispositif transdermique conditionné individuellement en sachet d'aluminium laminé scellé; boîtes de 2, 8 ou 24.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA SAS

2-4, rue Lionel Terray

92500 Rueil-Malmaison

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 359 187-5: dispositif transdermique en sachet (Aluminium); boîte de 2.

· 359 188-1: dispositif transdermique en sachet (Aluminium); boîte de 8.

· 359 189-8: dispositif transdermique en sachet (Aluminium); boîte de 24.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste II.