RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 21/08/2007

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT 2,4 mg/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Testostérone ..................................................................................................................................... 30 mg

Pour un dispositif transdermique de 60 cm².

Un dispositif transdermique libère 2,4 mg de testostérone par 24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

Dispositif transdermique fin, transparent.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement substitutif d'un hypogonadisme masculin par déficit en testostérone affirmé par les signes cliniques et biologiques (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie transdermique.

RESERVE A L'ADULTE.

Posologie

Deux dispositifs transdermiques doivent être appliqués simultanément sur la peau, et renouvelés toutes les 48 heures

TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT, dispositif transdermique est disponible sous trois dosages: 1,2 mg/24 h, 1,8 mg/24 h et 2,4 mg/24 h.

Début de traitement

La dose initiale généralement recommandée est de 2 dispositifs transdermiques TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT 2,4 mg/24 h renouvelés toutes les 48 heures. Elle peut être adaptée en fonction des symptômes cliniques et des concentrations plasmatiques de testostérone.

Adaptation posologique

La concentration plasmatique de testostérone doit être mesurée au début du traitement et durant le suivi du patient entre 12 et 36 heures après la pose du dispositif transdermique. La dose administrée sera adaptée en fonction des réponses clinique et biologique.

En cas de concentration plasmatique en testostérone supérieure aux valeurs normales ou de symptômes d'hyperandrogénie, la posologie doit être diminuée à 2 dispositifs TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT 1,8 mg/24 h ou à 2 dispositifs TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT 1,2 mg/24 h.

Mode d'administration

Le dispositif peut être appliqué au niveau des bras, du bas du dos ou des cuisses. La peau doit être propre, sèche et saine. Il est recommandé de ne pas appliquer les dispositifs deux fois de suite au même endroit.

Les dispositifs transdermiques ne doivent pas être appliqués sur les seins ou le scrotum. Il est possible de se doucher ou de prendre un bain en gardant le dispositif transdermique.

Dans l'éventualité rare d'un décollement du dispositif, il est recommandé d'appliquer un dispositif neuf à un autre endroit; ce dernier sera retiré à la date initialement prévue.

Si le patient oublie de changer les dispositifs, il devra les remplacer dès qu'il s'en apercevra. Les dispositifs suivants seront appliqués aux jours initialement prévus.

Enfants et adolescents

TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT n'est pas indiqué chez l'enfant et n'a pas fait l'objet d'études cliniques chez les garçons de moins de 18 ans.

Sujets âgés

L'expérience de l'utilisation de TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT chez les patients de plus de 65 ans est limitée.

4.3. Contre-indications

· Carcinome mammaire ou cancer de la prostate suspecté ou confirmé,

· Hypersensibilité connue à la testostérone ou à tout autre constituant du dispositif transdermique,

· Présence ou antécédent de tumeur hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT ne doit être utilisé que si un hypogonadisme (hypo- ou hypergonadotrophique) a été démontré et si les autres étiologies, pouvant être à l'origine de la symptomatologie, ont été exclues avant de démarrer le traitement. L'insuffisance en testostérone doit être clairement démontrée par des signes cliniques (régression des caractères sexuels secondaires, modification de la composition corporelle, asthénie, diminution de la libido, dysfonction érectile …) et confirmée par 2 dosages séparés de testostéronémie.

Actuellement, il n'existe pas de consensus quant aux valeurs normales de testostéronémie en fonction de l'âge. Cependant, il devrait être pris en compte que les valeurs physiologiques de testostéronémie diminuent avec l'âge.

En raison de la variabilité des résultats entre les différents laboratoires, tous les dosages doivent être effectués par le même laboratoire pour un sujet donné.

TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT n'est pas indiqué dans le traitement de la stérilité masculine.

Les androgènes peuvent accélérer l'évolution d'un cancer de la prostate infraclinique ou d'une hyperplasie bénigne de la prostate.

Avant d'instaurer un traitement à base de testostérone, les patients doivent subir impérativement un examen approfondi afin d'écarter tout risque de cancer de la prostate préexistant.

Une surveillance attentive et régulière de la prostate et des seins devra être effectuée selon les méthodes recommandées (toucher rectal et mesure du PSA, antigène spécifique de la prostate) au moins une fois par an chez tout patient suivant un traitement par testostérone. Chez les sujets hypogonadiques de plus de 40 ans et chez les patients à risque (facteurs cliniques ou familiaux), une surveillance régulière est recommandée tous les 3 mois pendant la première année puis tous les ans ensuite.

En plus du suivi de la testostéronémie, chez les patients suivant un traitement androgénique à long terme, les paramètres biologiques suivants devraient être contrôlés régulièrement: hémoglobine, hématocrite (pour détecter une polyglobulie), paramètres de la fonction hépatique.

TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT doit être utilisé avec prudence:

· Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale ou hépatique. Aucune étude de l'efficacité et de la tolérance de ce médicament n'a été réalisée chez ces patients.
Chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque, hépatique ou rénale sévère, ou d'une pathologie cardiaque ischémique, le traitement par testostérone pourrait entraîner une complication sévère caractérisée par un œdème, accompagné ou non d'une insuffisance cardiaque congestive. Dans ce cas, le traitement doit être arrêté immédiatement.

· Chez les patients ayant un cancer avec un risque d'hypercalcémie et d'hypercalciurie liées à des métastases osseuses. Chez ces patients, un suivi régulier de la calcémie est recommandé.

· Chez les sujets hypertendus, la testostérone pouvant provoquer une élévation de la pression artérielle.

· Chez les patients souffrant d'épilepsie ou de migraines, ces troubles pouvant s'aggraver.

Une amélioration de la sensibilité à l'insuline peut être observée chez des patients traités par androgènes et ayant obtenu des taux plasmatiques de testostérone normaux sous traitement.

Le traitement par testostérone de sujets hypogonadiques peut augmenter les risques d'apnée du sommeil, notamment chez les sujets ayant des facteurs de risque tels qu'une obésité ou une pathologie respiratoire chronique.

Certains signes cliniques de type irritabilité, nervosité, prise de poids, érections prolongées ou fréquentes peuvent témoigner d'une androgénisation trop intense et nécessiter une adaptation posologique.

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif (testostérone) pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux: variation de l'effet anticoagulant par modification de la synthèse hépatique des facteurs de la coagulation avec tendance à l'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral.

Un contrôle plus fréquent de l'INR et une adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT et 8 jours après son arrêt sont recommandés.

4.6. Grossesse et allaitement

TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT est destiné aux hommes uniquement.

Il n'est pas indiqué chez la femme. La testostérone peut avoir un effet délétère sur le fœtus et ne doit pas être administrée aux femmes enceintes ou qui allaitent.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Au cours des essais cliniques réalisés avec différents dosages de TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT, 44 % des patients ont présenté au moins un effet indésirable susceptible d'être lié au traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont des réactions au site d'application, souvent en début de traitement, survenant chez approximativement 23 % des patients.

A la posologie recommandée de 2 dispositifs TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT 2,4 mg/24 h toutes les 48 heures, les effets indésirables possiblement liés au traitement observés sur un total de 239 patients traités au maximum pendant un an sont décrits dans le tableau ci-dessous:

Effets indésirables cutanés:

Des réactions transitoires d'irritation aux sites d'application (érythème et prurit) sont décrites par la majorité des patients à un moment donné du traitement. Sur l'ensemble des études menées, 9,1% des patients ont interrompu leur traitement du fait des réactions au site d'application.

Sur une étude menée au long terme, les effets les plus sévères de type éruption avec vésicules, œdème et/ou papules apparaissent en début de traitement (dans les 6 premières semaines).

De très rares cas d'eczéma de contact ont été également observés au cours des essais cliniques réalisés avec TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT.

Les effets indésirables suivants ont été décrits dans la littérature avec des préparations contenant de la testostérone:

^* Les données relatives au risque de cancer de la prostate associé à un traitement par la testostérone ne permettent pas de conclure à une relation de causalité.

4.9. Surdosage

Un seul cas de surdosage aigu en testostérone, consécutif à une injection, a été rapporté dans la littérature. Il s'agissait d'un cas d'accident cérébrovasculaire chez un patient présentant une concentration plasmatique en testostérone élevée, de 114 ng/ml (395 nmol/l). Il est improbable que le traitement par voie transdermique puisse entraîner de telles concentrations plasmatiques en testostérone.

En cas de surdosage, aucune mesure autre que l'arrêt du traitement ou une réduction de la dose n'est nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Androgènes

Code ATC: G03BA03

Les androgènes endogènes secrétés par les testicules, principalement la testostérone et son principal métabolite (DHT: dihydrotestostérone), sont responsables du développement des organes génitaux externes et internes, du maintien des caractères sexuels secondaires (développement de la pilosité, mue de la voix, apparition de la libido), d'un effet général d'anabolisme protidique, d'un développement de la musculature squelettique, de la distribution de la graisse corporelle, et d'une réduction de l'élimination urinaire d'azote, de sodium, de potassium, de chlore, de phosphore et d'eau.

Les effets de la testostérone sur certains organes cibles ne se manifestent qu'après conversion au niveau périphérique de la testostérone en estradiol, qui se lie alors aux récepteurs des estrogènes des cellules cibles, par exemple, dans l'hypophyse, le tissu adipeux, le cerveau, l'os, le testicule et la prostate.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

L'application de 2 dispositifs transdermiques pendant 48 heures chez 24 sujets hypogonadiques entraîne: pour 2 dispositifs de 30 cm², la libération de 2 x 1,2 mg de testostérone par 24 heures; pour 2 dispositifs de 45 cm², la libération de 2x1,8 mg de testostérone par 24 heures; pour 2 dispositifs de 60 cm², la libération de 2 x 2,4 mg de testostérone par 24 heures.

La testostérone est absorbée de façon continue sur la période de 48 heures. Un plateau est atteint environ 12heures après l'administration, avec un T_max variant de 12 à 24 heures.

Après une application de 2 dispositifs TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT 2,4 mg/24 h, des concentrations plasmatiques de testostérone comprises entre 3 et 10 ng.ml^-1 (valeurs normales) sont mesurées chez 79,5 % des patients hypogonadiques traités, elles sont supérieures à 10 ng.ml^-1 chez 12,5 % des patients.

Après 1 an de traitement avec 2 dispositifs TESTOSTERONE PIERRE FABRE MEDICAMENT 2,4 mg/24 h, les concentrations plasmatiques de testostérone sont normalisées chez 67 % des patients hypogonadiques traités, elles sont supérieures à 10 ng.ml^-1 chez 5,8 % des patients.

Aucune accumulation de testostérone n'a été observée.

La testostérone circulante est fortement liée (30-60 %) à la sex-hormone-binding globulin (SHBG) et faiblement liée à l'albumine. Seulement 1 à 2 % de la testostérone est libre.

La testostérone est transformée en deux principaux métabolites qui sont l'estradiol et la dihydrotestostérone (DHT). La DHT a une activité androgénique supérieure à la testostérone.

La testostérone est rapidement éliminée avec une demi-vie comprise entre 0.5 et 2 heures.

Environ 90 % de la testostérone administrée par voie intramusculaire est excrétée dans les urines sous forme de dérivés glucuro et sulfo conjugués et de métabolites; environ 6 % de la dose est excrété dans les fèces, principalement sous forme non conjuguée.

Au retrait du dispositif transdermique, le taux sérique de testostérone décroît rapidement (environ de 40 % 2 heures après le retrait).

5.3. Données de sécurité préclinique

La testostérone s'est révélée non génotoxique in vitro selon le modèle des mutations reverses (test d'Ames) ou des cellules ovariennes de hamster ou in vivo sur le test micronucleus souris. Des études chez les animaux de laboratoire ont mis en évidence un lien entre le traitement par les androgènes et certains cancers. Des données expérimentales chez les rats ont montré une augmentation de l'incidence du cancer de la prostate après traitement par la testostérone.

Les hormones sexuelles favorisent le développement de certaines tumeurs induites par des agents carcinogènes connus, la pertinence clinique de cette dernière observation n'est pas connue.

Des études chez les rongeurs et les primates ont montré qu'un traitement par testostérone est susceptible d'altérer la fertilité en diminuant la spermatogenèse proportionnellement à la dose administrée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Matrice: povidone, diéthyl-toluamide (DEET).

Adhésif: copolymère d'acrylate et de vinylacétate (DUROTAK 387-2052).

Support: film de téréphtalate de polyéthylène.

Film protecteur (amovible): film de polyester siliconé.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Dispositif transdermique en sachet (Papier/PE/Aluminium); boîte de 10 ou 30.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Appliquer immédiatement après retrait du sachet protecteur. Après utilisation le patch contient encore des quantités non négligeables de testostérone. En conséquence, après son retrait, le patch usagé doit être plié en deux, face adhésive vers l'intérieur, puis introduit dans le compartiment interne de la boîte prévu à cet effet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Pierre FABRE MEDICAMENT

45, place Abel Gance

92654 Boulogne Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 370 676-9: dispositif transdermique en sachet (Papier/PE/Aluminium); boîte de 10.

· 370 677-5: dispositif transdermique en sachet (Papier/PE/Aluminium); boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament à prescription initiale réservée aux spécialistes en endocrinologie, en urologie ou en gynécologie. Renouvellement non restreint.