Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 21/04/2008

CIPRALAN 100 mg, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Succinate de cibenzoline ................................................................................................................. 79,7 mg

Quantité correspondant en cibenzoline base ...................................................................................... 55,0 mg

Cibenzoline base ............................................................................................................................. 45,0 mg

Pour une ampoule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital: le traitement doit être instauré en milieu hospitalier et sous monitorage.

· Tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche.
Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG.

· Tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le succinate de cibenzoline injectable doit être utilisé dans le cadre d'une unité de soins intensifs en cardiologie.

Traitement d'attaque:

· Une injection IV lente de 1 mg/kg en au moins 2 minutes. Il est conseillé de fractionner cette dose en deux injections de 0,5 mg/kg espacées de 5 minutes chez l'insuffisant rénal, chez le sujet âgé et en cas d'antécédents ou de symptômes faisant craindre le développement d'une insuffisance cardiaque.

Traitement de relais:

· Soit une perfusion IV de 8 mg/kg pour une durée de 24 heures.

· Soit l'administration orale (comprimé 130 mg) 1 heure après la fin de l'injection IV directe, ou 4 heures après la fin d'une perfusion, à raison de 2 comprimés par jour en 2 prises.

· Chez l'insuffisant rénal (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 40 ml/min), la dose journalière sera ajustée en fonction de la clairance de la créatinine dans le cas d'une perfusion d'une durée égale ou supérieure à 24 heures:

Clairance de la créatinine (Clcr) (ml/min)	Dose (mg/kg/j)
20 < Clcr ≤ 40	0,26
10 ≤ Clcr ≤ 20	0,22

Le relais par voie orale se fera alors 2 heures après une injection IV directe ou 8 heures après l'arrêt de la perfusion.

· Chez le sujet âgé et en cas d'antécédents ou de symptôme faisant craindre le développement d'une insuffisance cardiaque, il convient de fractionner l'injection initiale en deux injections de 0,5 mg/kg espacées de 5 minutes.

Le relais par voie orale se fera 2 heures après la fin de l'injection intraveineuse directe ou 8 heures après la fin d'une perfusion et la posologie sera réduite à 130 mg par 24 heures (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Le succinate de cibenzoline NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les situations suivantes:

· infarctus du myocarde (aigu ou ancien) sauf en cas de tachycardie ventriculaire menaçant le pronostic vital,

· insuffisance cardiaque, quel que soit le trouble rythmique,

· bloc de branche gauche complet, bloc bifasciculaire, bloc auriculoventriculaire du 2^ème et du 3^ème degré, dysfonctionnement sinusal et maladie de l'oreillette, en l'absence d'appareillage,

· association aux bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque: carvédilol, bisoprolol, métoprolol.

Le succinate de cibenzoline EST GENERALEMENT DECONSEILLE dans les situations suivantes (voir rubrique 4.5):

· association aux anti-arythmiques de classe I,

· association aux médicaments non anti-arythmiques donnant des torsades de pointes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

D'autres antiarythmiques de classe I ont été testés dans un essai randomisé multicentrique en double aveugle (essai CAST) dans des troubles du rythme ventriculaire asymptomatique et ne menaçant pas le pronostic vital chez des sujets ayant présenté un infarctus du myocarde de plus de 6 jours et de moins de 2 ans. L'incidence de la mortalité et des arrêts cardiaques non mortels sous ces médicaments a été supérieure à celle observée dans le groupe contrôle sous placebo.

Comme pour les autres antiarythmiques de classe I, il n'existe pas d'essai contrôlé mettant en évidence un effet bénéfique du succinate de cibenzoline en terme de survie ou de mort subite.

Précautions particulières d'emploi

Le succinate de cibenzoline solution injectable doit être utilisé dans le cadre d'une unité de soins intensifs de cardiologie.

Effet pro-arythmique

Le succinate de cibenzoline, comme d'autres agents antiarythmiques, peut provoquer la survenue d'une forme plus sévère d'arythmie précédemment diagnostiquée ou aggraver la sévérité des symptômes. Une variation spontanée du trouble du rythme peut provoquer la survenue d'une forme plus sévère d'arythmie, augmenter la fréquence d'une arythmie précédemment diagnostiquée ou aggraver la sévérité des symptômes. Une variation spontanée du trouble du rythme propre au patient peut se révéler difficile à distinguer d'une aggravation secondaire à l'administration du médicament. L'apparition d'extrasystoles ventriculaires plus nombreuses ou polymorphes doit faire interrompre le traitement.

Antécédents d'insuffisance cardiaque

En raison de son action inotrope négative, le succinate de cibenzoline sera prescrit sous stricte surveillance de la fonction cardiaque chez les malades ayant des antécédents ou des symptômes faisant craindre le développement d'une insuffisance cardiaque.

Modifications électrocardiographiques

· Le succinate de cibenzoline doit être administré avec précaution chez les malades ayant des anomalies de la conduction préexistantes.

· La survenue sous traitement d'un bloc auriculoventriculaire, d'un bloc de branche complet permanent ou d'un bloc sino-auriculaire doit faire arrêter l'usage du succinate de cibenzoline.

· Un élargissement de QRS supérieur à 25 % des valeurs de base amènera à réduire la posologie.

En cas de modification de la posologie de succinate de cibenzoline ou des traitements associés pouvant affecter la conduction cardiaque, les patients, notamment ceux présentant des anomalies de la conduction, seront étroitement surveillés par électrocardiogrammes.

Perturbations électrolytiques

L'hypokaliémie, l'hyperkaliémie ou encore l'hypomagnésie peuvent favoriser les effets proarythmiques des antiarythmiques de classe I et doivent donc être corrigés avant l'administration de succinate de cibenzoline.

Utilisation dans l'indication flutter auriculaire

Du fait du risque de transformation en flutter 1/1, il est recommandé d'associer à l'acétate de cibenzoline un ralentisseur nodal.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale et chez le sujet âgé, la vitesse d'élimination du succinate de cibenzoline peut être ralentie. Il en résulte un risque d'accumulation plasmatique et tissulaire du médicament qui peut être responsable d'effets indésirables. L'existence de ce risque justifie une adaptation de la posologie (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Chez les sujets présentant un dysfonctionnement hépatique patent, il est conseillé de surveiller les tests hépatiques.

Hypoglycémie

Des cas d'hypoglycémie ont été observés, plus fréquemment chez les patients âgés et/ou en cas d'insuffisance rénale et/ou de taux plasmatiques élevés de cibenzoline. (voir rubriques 4.8 et 4.9).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque (synergie des effets).

Associations déconseillées

+ Anti-arythmiques de la classe I

Le succinate de cibenzoline ne doit pas être associé avec les autres antiarythmiques de la classe I, sauf cas exceptionnels, en raison du risque accru d'effets cardiaques indésirables.

+ Médicaments non anti-arythmiques donnant des torsades de pointes (par exemple astémizole, bépridil, érythromicine IV, halofantrine, pentamidine, sultopride, terfénadine, vincamine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes par addition des effets électrophysiologiques.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Médicaments anti-arythmiques d'autres classes

L'association avec d'autres anti-arythmiques de classes différentes n'est qu'exceptionnellement indiquée et s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique et ECG étroite.

+ L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculo-ventriculaire ou de la conduction intra-ventriculaire, (bêta-bloquants, amiodarone, digitaliques, vérapamil et diltiazem, antidépresseurs tricycliques, anesthésiques locaux) nécessite une surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement.

Examens paracliniques:

La présence de cibenzoline dans l'urine peut entraîner une réaction faussement positive si la protéinurie est recherchée par un réactif au bromophénol.

4.6. Grossesse et allaitement

En l'absence de toute étude chez la femme enceinte, l'utilisation de ce produit est déconseillé pendant la grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La cibenzoline n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte la possible survenue de vertiges et de troubles de la vision pendant le traitement.

4.8. Effets indésirables

Cardiaques: (voir rubrique 4.4)

· Des poussées d'insuffisance cardiaque sévère, des états de choc cardiogénique peuvent survenir chez les patients souffrant d'altération de la fonction ventriculaire gauche.

· Aggravation d'un trouble de la conduction cardiaque.
La survenue d'un bloc auriculo-ventriculaire, d'un bloc de branche complet permanent ou d'un bloc sino-auriculaire doit faire arrêter le traitement.

· Ralentissement de la conduction cardiaque, en particulier chez les patients âgés, correspondant le plus souvent à des troubles de la conduction préexistants.

· Comme pour tous les antiarythmiques de classe I, CIPRALAN peut aggraver un trouble du rythme préexistant ou provoquer l'apparition d'un nouveau trouble du rythme.

Neurologiques:

Vertiges, tremblements.

Gastro-intestinaux:

Nausées, diarrhées, vomissements, gastralgies.

Divers:

Asthénie, troubles de la vue.

Des cas d'hypoglycémie ont été observés, notamment en cas de surdosage.

Troubles hépatiques:

Des cas d'hépatites aigües et d'élévations des transaminases sériques ont été rapportés.

4.9. Surdosage

Un surdosage impose une surveillance en milieu hospitalier spécialisé. Il est marqué par des modifications électrocardiographiques, en particulier un élargissement important du complexe QRS, et par la survenue d'un choc cardiogénique. Le traitement est essentiellement symptomatique.

Il peut s'accompagner de symptômes neuro-sensoriels, neuropsychiques et cardiaques.

Dans de rares cas, une hypoglycémie a été observée, en général en présence d'une insuffisance rénale et de taux plasmatiques très élevés de cibenzoline.

Le traitement du surdosage peut consister en une perfusion de 250 ml de lactate de sodium molaire en 30 min avec apport potassique à renouveler 3 fois, à deux heures d'intervalle, si nécessaire. La cibenzoline n'est pas dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

AUTRE ANTIARYTHMIQUE DE CLASSE I, Code ATC: C01BG : système cardiovasculaire.

Le succinate de cibenzoline appartient principalement à la classe I de la classification de Vaughan-Williams, sous classe I C.

Pharmacologie clinique chez le patient:

· la fréquence cardiaque est inchangée ou peu augmentée;

· le succinate de cibenzoline induit un effet inotrope négatif, accompagné d'une réduction de l'index cardiaque.

Après administration IV du succinate de cibenzoline, les enregistrements endocavitaires avec mesure des périodes réfractaires ont montré que:

· les effets du succinate de cibenzoline sur les temps de conduction augmentant seulement dans certaines études;

· les temps de conduction dans le système de His-Purkinje (HV) et ventriculaire (QRS) sont toujours augmentés de façon significative;

· le temps de repolarisation ventriculaire (QT) est inchangé ou faiblement augmenté;

· les périodes réfractaires auriculaire, auriculoventriculaire et ventriculaire sont peu influencées par le succinate de cibenzoline; cependant, une augmentation de la période réfractaire relative du système de His-Purkinje et de la période réfractaire effective du ventricule est notée chez certains patients;

· le succinate de cibenzoline a bloqué la conduction antérograde et rétrograde du faisceau accessoire dans la majorité des cas.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après injection IV, le succinate de cibenzoline est rapidement distribué dans l'organisme; son volume de distribution est de 5 l/kg. Les concentrations plasmatiques sont directement proportionnelles aux doses administrées.

La fixation aux protéines plasmatiques humaines est de 50 à 60 %, répartie sur l'albumine (2/3) et sur les globulines (1/3). Cette fixation étant modérée et mixte, le succinate de cibenzoline se comportera comme une substance non déplaçante et peu déplacée par des médicaments à forte affinité.

L'élimination du succinate de cibenzoline est rapide; environ 60 % de la dose administrée sont éliminés dans les urines sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination est en moyenne de 7 heures; elle peut être supérieure à 10 heures chez le sujet âgé; il existe une corrélation entre l'âge et la demi-vie, entre la clairance de la créatinine et la clairance du succinate de cibenzoline.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sorbitol, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur