Résumé des Caractéristiques du Produit

Dacarbazine..................................................................................................................................... 200 mg

L’utilisation de la dacarbazine doit être réservée aux médecins expérimentés en oncologie ou en hématologie. Voir aussi rubrique 4.4.

Les autres indications de la dacarbazine dans le cadre d’une chimiothérapie d’association sont :

· Sarcome des tissus mous de l’adulte à un stade avancé (sauf mésothéliome et sarcome de Kaposi).

La dacarbazine peut être administrée seule à la dose de 200 à 250 mg/m²de surface corporelle/jour par injection i.v. pendant 5 jours toutes les 3 semaines.

Au lieu de l’injection d’un bolus par voie intraveineuse, la dacarbazine peut être administrée en perfusion de courte durée (en 15 à 30 minutes).

Il est également possible d’administrer 850 mg/m²de surface corporelle le jour 1 et une fois toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse par la suite.

La dacarbazine est administrée par voie intraveineuse à raison de 375 mg/m² de surface corporelle à J1 et J15 en association avec la doxorubicine, la bléomycine et la vinblastine pour chaque cycle du schéma ABVD.

Pour les sarcomes des tissus mous de l’adulte, la dacarbazine est administrée par voie i.v. à des doses quotidiennes de 250 mg/m² de surface corporelle (Jours 1 - 5) en association avec la doxorubicine toutes les 3 semaines (schéma ADIC).

Un apport alimentaire restreint au cours de 4 à 6 heures précédant le traitement peut réduire la sévérité des nausées et des vomissements qui affectent la plupart des patients, en particulier au cours des deux premiers jours du traitement.

En raison de la survenue possible des troubles gastro-intestinaux et hématologiques graves, une évaluation extrêmement minutieuse du rapport bénéfice/risque s’impose avant chaque instauration du traitement par la dacarbazine. Voir rubrique 4.4.

Le médecin traitant doit décider de la durée du traitement individuel de chaque patient, en tenant compte du type et de l’état d’avancement de la maladie sous-jacente, du traitement d’association administré et de la réaction aux effets indésirables de la dacarbazine. Dans le traitement de la maladie de Hodgkin par l’association ABVD, 3 à 8 cycles sont recommandés, en fonction du stade de la maladie et de la réponse au traitement. Dans le mélanome malin métastatique et dans le sarcome des tissus mous à un stade avancé, la durée du traitement dépend de son efficacité et de la tolérance du patient.

Une diminution de la dose n’est généralement pas nécessaire chez les patients ne présentant qu’une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale, légère à modérée dans les deux cas. Chez les patients à la fois insuffisants rénaux et insuffisants hépatiques, la durée d’élimination de la dacarbazine est prolongée. Aucune recommandation validée sur la diminution des doses ne peut toutefois être faite à l’état actuel.

L’expérience concernant les sujets âgés étant limitée, aucune instruction spéciale concernant l’emploi de la dacarbazine chez ces patients ne peut être donnée.

La dacarbazine est sensible à la lumière. Toutes les solutions reconstituées doivent être tenues à l’abri de la lumière lors de l’administration (set de perfusion résistant à la lumière).

Les flacons de dacarbazine de 100 mg et 200 mg doivent être reconstitués dans respectivement 9,9 ml et 19,7 ml d’eau pour préparations injectables. Les solutions obtenues contiennent l’équivalent de 10 mg/ml de dacarbazine et ont un pH de 3 à 4. La solution obtenue étant hypo-osmolaire, l’injection intraveineuse doit se faire lentement en une à deux minutes.

Si nécessaire, la solution reconstituée peut être diluée plus amplement dans 125 à 250 ml de glucose 5 % ou de chlorure de sodium 0,9 %, et administrée par perfusion intraveineuse en 15 à 30 minutes.

Les doses atteignant 200 mg/m² peuvent être administrées par injection intraveineuse lente. Les doses plus élevées (de 200 à 850 mg/m²) doivent être administrées par perfusion i.v. en 15 à 30 minutes.

La préparation des solutions injectables de produits cytotoxiques doit être réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une bonne connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et, en particulier, la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, manger ou boire dans ce local.

Les manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment des blouses à manches longues, des masques de protection, des calots et des lunettes de protection, des gants stériles à usage unique, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. Les déchets contaminés doivent être incinérés dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

· En association avec le vaccin contre la fièvre jaune, avec l’usage prophylactique de la phénytoïne ou avec des vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

L’atteinte de la fonction hématopoïétique est l’effet secondaire toxique le plus fréquent de la dacarbazine et atteint principalement les leucocytes et les plaquettes bien qu’une légère anémie puisse parfois survenir. Les leucopénies et les thrombocytopénies peuvent être suffisamment graves pour causer le décès.

La possibilité de la survenue d’une insuffisance médullaire osseuse implique une surveillance attentive de la numération des globules blancs, des globules rouges et des plaquettes. Cette toxicité peut nécessiter un arrêt temporaire ou permanent du traitement.

Des cas de toxicité hépatique accompagnée de thrombose veineuse hépatique et de nécrose des cellules hépatiques entraînant le décès ont été rapportés. L’incidence de telles réactions a été faible.

Cette toxicité a été observée principalement lorsque la dacarbazine est administrée en même temps que d’autres antinéoplasiques ; toutefois, ceci a également été rapporté chez des patients traités par la dacarbazine seule. Une surveillance fréquente du volume et de la fonction du foie et de la numération sanguine (tout particulièrement les éosinophiles) s’impose (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé que la dacarbazine soit administrée par des médecins expérimentés dans l’utilisation des traitements cytotoxiques. Des services de laboratoire doivent être à disposition pour la surveillance sanguine.

Le médicament peut entraîner une toxicité hématologique ou hépatique grave et parfois mortelle ainsi que des réactions gastro-intestinales graves. Il doit donc être administré aux patients en milieu hospitalier de préférence, où ils pourront être surveillés régulièrement pendant et après l’administration du traitement, notamment sur le plan de la toxicité hématopoïétique.

L’utilisation des médicaments hépatotoxiques et la consommation de l’alcool doivent être évitées pendant la chimiothérapie.

L’administration d’un anti-émétique peut également atténuer la sévérité des troubles gastro-intestinaux.

Une extravasation risque d’endommager les tissus et de provoquer des douleurs sévères.

Tout contact avec la peau et les yeux doit être évité lors de la reconstitution ou de l’administration de la dacarbazine.

En raison du risque majoré de thrombose en cas de pathologies tumorales, l’emploi d’un traitement anticoagulant est fréquent. Les grandes variations individuelles de la coagulabilité au cours des maladies et la possibilité d’interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse exigent une majoration de la fréquence de surveillance du RIN s’il est décidé de traiter le patient par des anticoagulants oraux.

Risque d’exacerbation des convulsions en conséquence de la diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le médicament cytotoxique.

Risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Risque d’exacerbation des convulsions en conséquence de la diminution de l’absorption de phénytoïne par voie digestive par le médicament cytotoxique. Administrer temporairement une benzodiazépine (anticonvulsivant).

Interactions spécifiques de la dacarbazine (forte dose) nécessitant des précautions d’emploi

+ La fotémustine : peut causer une toxicité pulmonaire aiguë (syndrome de détresse respiratoire de l’adulte). La fotémustine et la dacarbazine ne doivent pas être employées en même temps. La dacarbazine doit être administrée plus d’une semaine après l’administration de la fotémustine.

Il est recommandé aux hommes de prendre des mesures contraceptives pendant la durée du traitement et au cours des 3 mois suivant la fin du traitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement.

Il n’y a pas de données cliniques disponibles sur l’exposition à la dacarbazine pendant la grossesse.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’être humain est inconnu.

La dacarbazine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Affections du sang et du système lymphatique	Fréquents
	Anémie, leucopénie, thrombocytopénie,
	insuffisance médullaire
Troubles du système immunitaire	Très rare
	Anaphylaxie, réactions allergiques
Troubles métaboliques et nutritionnels	Fréquent
	Anorexie
Troubles psychiatriques	Peu fréquents
	Confusion
Trouble du système nerveux	Peu fréquents
	Céphalées, crises épileptiques, paresthésies
	faciales, léthargie.
Troubles oculaires	Peu fréquents
	Vision trouble.
Troubles vasculaires	Peu fréquents
	Rougeur du visage.
Troubles gastro-intestinaux	Fréquents
	Nausées, vomissements.
	Rares
	Diarrhées.
Troubles hépatobiliaires	Peu fréquents
	Elévation des transaminases (AST, ALT),
	augmentation des phosphatases alcalines,
	augmentations de la lactate deshydrogénase.
	(LDH).
	Toxicité hépatique, thrombose des veines.
	hépatiques, nécrose hépatique, Syndrome de
	Budd-Chiari éventuellement fatal.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés	Peu fréquent
	Alopécie, rash passager.
	Rare
	Photosensibilité.
	Très rare
	Erythème, urticaire, exanthème maculo-papuleux.
Troubles rénaux et urinaires	Peu fréquent
	Insuffisance rénale avec élévation de la
	créatinémie et de l’urémie.
Troubles généraux et touchant le site	Peu fréquents
d’administration	Syndrome pseudogrippal, malaise.
	Rare
	Irritation au site d’injection.

Aplasie médullaire, leucopénie, thrombocytopénie et anémie (voir rubrique 4.4). Les conséquences cliniques de la leucopénie peuvent être de la fièvre, des infections et une septicémie.

Les symptômes d’anorexie, de nausée, de vomissement sont les effets secondaires les plus fréquents.

Les vomissements peuvent durer de 1 à 12 heures. Il est rare que des nausées ou des vomissements rebelles nécessitent l’interruption du traitement.

Elévation des transaminases (AST, ALT), des phosphatases alcalines, de la LDH. Généralement, les taux redeviennent normaux dans les deux semaines.

Dans des cas peu fréquents, des patients ont présenté un syndrome pseudogrippal avec fièvre, myalgie et malaise. Ce syndrome survient généralement après de fortes doses uniques, environ sept jours après le traitement par la dacarbazine, dure de 7 à 21 jours et peut réapparaître lors des traitements successifs. On pense que l’irritation veineuse et que certaines réactions indésirables générales sont la conséquence de la formation des produits de photo-dégradation.

Le délai de survenue du nadir des leucocytes et des thrombocytes peut atteindre 4 semaines. Même si l’on craint seulement un surdosage, une surveillance stricte et de longue durée des numérations sanguines est essentielle et des traitements adjuvants, comme des transfusions appropriées dans le cas d’insuffisance médullaire, peuvent être nécessaires. On ne connaît pas d’antidote au surdosage de dacarbazine. Il convient donc d’être particulièrement prudent pour éviter un surdosage de ce médicament.

La dacarbazine est un imidazole diméthyltriazène ayant une action reproductible chez les patients atteints de mélanome métastatique. La structure de la dacarbazine a une ressemblance frappante avec celle du métabolite amino-5 imidazole-4 carboxamide (AIC) qui est transformé en acide inosinique par les enzymes participant à la synthèse des bases puriques.

Il a d’abord été supposé qu’elle agissait comme anti-métabolite, en inhibant le métabolisme purique et la synthèse des acides nucléiques. Toutefois, la similarité des structures est peu pertinente puisque la dacarbazine est considérablement métabolisée dans le foie par le système du cytochrome P450 par réaction de N-déméthylation. Le dérivé monométhyl se divise ensuite spontanément pour donner le métabolite AIC et un composé intermédiaire, probablement le diazométhane, qui se décompose pour former un ion méthyl-carbonium. Cet ion se fixe sur les groupes nucléophiles des acides nucléiques et d’autres macromolécules, agissant ainsi comme alkylant. La position 7 de la guanine sur l’ADN est particulièrement sensible à l’alkylation.

On pense que la dacarbazine agit comme alkylant chez l’homme. Elle interfère dans la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines mais sa cytotoxicité ne concerne pas une phase spécifique du cycle cellulaire. En général, elle est le plus efficace dans l’inhibition de la synthèse de l’ARN. La dacarbazine détruit lentement les cellules et il n’a pas été observé d’action immunodépressive chez l’homme. Il n’existe pas d’études systémiques des effets dose-réponse mais un rapport isolé suggère que des doses majorées pourraient augmenter les chances de réponse.

La dacarbazine subit une photodégradation spontanée à la lumière et se décompose en 5-diazoimidazole-4-carboxamide et en diméthylamine. Le 5-diazoimidazole-4-carboxamide peut attaquer les groupes nucléophiles de l’ADN et subit également une réorganisation structurelle pour former de la 2-azahypoxanthine. Toutefois, les produits de la photodégradation de la dacarbazine ne contribuent probablement pas beaucoup à sa cytotoxicité, bien qu’ils jouent probablement un rôle dans la douleur locale à type de brûlure après injection par voie intraveineuse et dans les réactions systémiques associées au médicament.

La dacarbazine traverse la barrière hémato-encéphalique en petite quantité; les concentrations dans le LCR représentent environ 14 % des concentrations plasmatiques. On ne sait pas si la dacarbazine traverse la barrière placentaire ni si elle passe dans le lait maternel.

Il a été rapporté qu’elle est incompatible avec l’héparine, quoique uniquement en solutions concentrées (25 mg/ml).

La dacarbazine ne doit être mélangée avec aucun autre médicament que ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

Les solutions reconstituées et diluées doivent être tenues à l’abri de lumière.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et/ou dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre de +2°C et +8°C, sauf si la reconstitution et/ou la dilution ont été effectuées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

La manipulation de ce cytotoxique exige les plus grandes précautions par le personnel infirmier ou médical pour assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).

En cas de contact du médicament avec les yeux, laver abondamment avec de l’eau. En cas d’éclaboussure accidentelle de la peau, laver abondamment avec de l’eau puis avec un savon doux. Rincer abondamment.

Avant de l’administrer, la solution injectable doit être examinée visuellement afin de détecter la présence éventuelle de particules de décoloration.

Toutes les opérations telles que la reconstitution doivent être effectuées uniquement dans des conditions aseptiques dans un local ou un équipement spécifique appropriée à la reconstitution des cytotoxiques.

Les solutions de dacarbazine doivent être préparées immédiatement avant l’usage. Avant de l’administrer, la solution doit être inspectée visuellement afin de détecter la présence éventuelle de particules de décoloration. La dacarbazine est photosensible ; sa couleur jaune pâle devient rose sous l’effet de la lumière. Le produit ne doit pas être utilisé en cas de coloration rose.

Ajouter de façon aseptique la quantité requise d’eau pour préparations injectables dans le flacon et secouer jusqu’à l’obtention d’une solution. La solution doit être limpide, incolore et dénuée de particules visibles. La solution obtenue doit être injectée par voie intraveineuse pendant une à deux minutes.

Si nécessaire, la solution reconstituée peut être diluée plus amplement avec 125 à 250 ml de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 % et administrée par perfusion intraveineuse en 15 à 30 minutes. Pendant l’administration, le dispositif de perfusion doit être tenu à l’abri de la lumière, par ex. en utilisant un dispositif de perfusion en PVC résistant à la lumière. Si un set de perfusion ordinaire est utilisé, il doit être couvert pour le protéger de la lumière.

Les flacons et matériels utilisés pour la dilution ainsi que tout autre matériel contaminé doivent être placés dans un sac en plastique épais ou dans tout autre conteneur étanche et incinérés.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.