RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 08/09/2008

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AMIKACINE WINTHROP 250 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulfate d'amikacine ...................................................................................................................... 333,70 mg

Quantité correspondant à amikacine base ...................................................................................... 250,00 mg

Pour un flacon de poudre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de l'amikacine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

· Elles sont limitées aux infections à bacille Gram négatif définis comme sensibles, notamment dans leurs manifestations rénales et urologiques.

· L'association de l'amikacine avec un autre antibiotique pourra être justifiée dans certaines infections à germes sensibles en se basant sur les données bactériologiques, en particulier dans leur manifestations:

o rénales, urologiques et génitales,

o septicémiques et endocarditiques,

o méningées (en y adjoignant un traitement local),

o respiratoires,

o cutanées (staphylococcie cutanée maligne de la face),

o articulaires.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

CHEZ LES SUJETS AUX FONCTIONS RENALES NORMALES

Voie intramusculaire

Mode d'administration:

Le contenu d'un flacon de 250 mg doit être reconstitué dans 2 ml d'eau ppi.

Posologie

Adultes et enfants

15 mg/kg/jour pouvant être répartis en:

· 15 mg/kg une fois par jour;

· 7,5 mg/kg deux fois par jour;

· 5 mg/kg trois.

Nourrissons

15 mg/kg/jour, sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique.

Depuis la mise à disposition des aminosides, il a été montré qu'il était possible, par la même posologie quotidienne, de réduire le nombre d'administrations. Classiquement, le nombre d'injection était de 3 par jour, notamment pour les posologies maximales, parfois de 2 par jour. L'expérience acquise indique qu'en général le nombre d'injection est de 2 voire 1 seule par jour.

La dose quotidienne peut être administrée en une injection quotidienne (IM ou perfusion lente):

· chez les patients de moins de 65 ans,

· chez les patients à fonction rénale normale,

· lorsque le traitement n'excède pas 10 jours,

· en l'absence de neutropénie,

· à l'exclusion des infections à germes Gram positif

· pour des infections à germes Gram négatif à l'exclusion des Pseudomonas et des Serratia.

Dans ces circonstances, une efficacité au moins identique et une tolérance parfois meilleure ont été démontrées avec une injection quotidienne par rapport aux modalités classiques (q.8 heures).

Dans les autres cas, l'administration biquotidienne de la dose usuelle est le plus souvent recommandée, en dehors de l'insuffisance rénale qui implique le maintien des mesures habituelles.

Les dosages plasmatiques sont utiles lorsque le traitement doit dépasser 7 à 10 jours; une concentration résiduelle inférieure à 5 μg/ml indique que le rythme d'administration choisi est adapté aux capacités d'épuration du patient.

En cas d'infection gravissime, la dose journalière peut être portée exceptionnellement à 1,50 g chez l'adulte et la surveillance des fonctions rénale et auditive doit être renforcée. D'une façon générale, la dose totale par traitement ne devrait pas dépasser 15 g.

Voie IV (perfusion intraveineuse lente)

L'AMIKACINE NE DOIT PAS ÊTRE ADMINISTRÉE PAR VOIE INTRAVEINEUSE DIRECTE.

Mode d'administration

Le contenu d'un flacon de 250 mg doit être reconstitué dans 2 ml d'eau ppi.

La solution d'amikacine reconstituée doit ensuite être diluée dans une solution de chlorure de sodium isotonique ou une solution de glucose isotonique à 5 %.

Chez l'adulte

La solution d'amikacine sera diluée à raison de 500 mg d'amikacine pour 100 ou 200 ml de solution.

La perfusion devra être administrée durant une période de 1 heure.

Chez le nouveau-né à terme, le nourrisson et l'enfant

Le volume de dilution à utiliser doit permettre l'administration d'une perfusion durant une période:

· de 1 ou 2 heures chez le nourrisson et le nouveau-né à terme,

· 30 minutes à 1 heure chez l'enfant.

Posologie

Adultes et enfants

La dose quotidienne est la même qu'en cas d'administration par la voie IM. Elle est également répartie en 1, 2 ou 3 perfusions.

Nourrissons et nouveau-nés à terme

15 mg/kg/jour, sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique, en cas de durée de traitement dépassant 4 à 5 jours.

Voie sous-cutanée

Le contenu d'un flacon de 250 mg doit être reconstitué dans 2 ml d'eau ppi.

L'amikacine peut être administrée par voie sous-cutanée à la même posologie que pour la voie intramusculaire.

Voie intra-rachidienne

Le contenu d'un flacon de 250 mg doit être reconstitué dans 2 ml d'eau ppi.

L'amikacine peut être administrée par voie intrarachidienne à la posologie de 0,5 mg/kg à raison d'une injection toutes les 48 heures, répétées 3 à 4 fois après stérilisation du liquide céphalorachidien.

CHEZ L'INSUFFISANT RENAL

Il est indispensable de procéder à un ajustement de la posologie, de surveiller de façon régulière les fonctions rénales, cochléaire et vestibulaire et de pratiquer, dans toute la mesure du possible, des dosages sériques de contrôle.

Les valeurs de la créatinine sérique ou de la clairance de la créatinine endogène sont les meilleurs tests pour apprécier l'état de la fonction rénale et procéder à une adaptation de la posologie.

L'une des méthodes proposée est de calculer l'intervalle entre les injections en tenant compte du taux de la créatininémie qui devra être déterminé régulièrement en cours de traitement afin de pouvoir adapter fidèlement la posologie aux variations de la fonction rénale.

Pratiquement, on commencera par une dose de charge de 7,5 mg/kg que l'on répétera, en sachant que l'intervalle de temps T'entre chaque injection sera égal à 3T_1/2.

La valeur de T_1/2 étant donnée par la relation:

T_1/2 (heure) = 0,3 x Cr (mg/l)

par exemple pour une créatininémie à 40 mg/l, on aura:

T_1/2 (heure) = 0,3 x 40 = 12 heures

T' = 3 T_1/2 = 3 x 12 = 36 heures.

Si T' est supérieur à 40 heures, changer de schéma et faire une demi-dose toutes les T_1/2.

Chez l'hémodialysé: après une dose de charge de 5 à 7,5 mg/kg, déterminer les doses à administrer après chaque séance en tenant compte des concentrations sériques.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas:

· d'allergie aux antibiotiques de la famille des aminosides,

· d'administration simultanée avec d'autres aminosides (voir rubrique 4.5),

· de myasthénie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Chez les sujets porteurs d'anomalie vestibulaire et cochléaire

· La néphrotoxicité et l'ototoxicité de l'amikacine imposent des précautions d'emploi suivantes:

o lors d'insuffisance rénale, n'utiliser l'amikacine qu'en cas de stricte nécessité et adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Une surveillance médicale portant sur les fonctions rénale et auditive est nécessaire. Les taux sériques de l'antibiotique seront contrôlés dans toute la mesure du possible.

o compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité, éviter les traitements itératifs et/ou prolongés.

· En cas d'intervention chirurgicale, informer l'anesthésiste-réanimateur de la prise de ce médicament.

· L'utilisation de ce médicament est déconseillée:

o au cours de la grossesse,

o en association avec la polymyxine B, la toxine botulique et la colistine (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Autres aminosides

En cas d'administration simultanée, risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

+ Polymyxine

Addition des effets néphrotoxiques.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable (voir rubrique 4.4).

+ Toxine botulinique

Risque d'augmentation des effets de la toxine botulique avec les aminosides (par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme).

Utiliser un autre antibiotique (voir rubrique 4.4).

+ Colistine

Addition des effets néphrotoxiques.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Autres aminosides

En cas d'administration successive, risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité (l'ototoxicité est cumulative en cas d'administration successives).

+ Céfalotine

L'augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine est discutée.

Surveillance de la fonction rénale.

+ Curares

Potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant.

Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.

+ Diurétiques de l'anse

Augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques des aminosides (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique).

Association possible sous surveillance de l'état d'hydratation, des fonctions rénales et cochléovestibulaires et éventuellement des concentrations plasmatiques de l'aminoside.

Associations à prendre en compte

+ Amphotéricine B (par voie IV)

Risque accru de néphrotoxicité.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Augmentation de la créatininémie plus importante que sous ciclosporine seule (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

+ Organoplatines

Addition des effets néphrotoxiques et/ou ototoxiques, notamment en cas d'insuffisance rénale préalable.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR:

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse en raison d'un risque potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité fœtales. Son utilisation sera strictement limitée aux pathologies infectieuses graves.

En effet, en clinique quelques cas d'atteinte cochléovestibulaire néonatale ont été décrits avec les aminosides, notamment la streptomycine et la kanamycine, et, les études animales ont mis en évidence une atteinte cochléaire et rénale.

Dans le cas d'une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction auditive (autoémissions) et rénale du nouveau-né est recommandée.

Allaitement

Le passage des aminosides dans le lait maternel est documenté, cependant les concentrations retrouvées dans le lait sont faibles voire négligeables. Le risque majeur consisterait en une modification de la flore intestinale de l'enfant. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de traitement bref (quelques jours) par ce médicament et si la fonction rénale maternelle est normale. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaire d'interrompre l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Néphrotoxicité: ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés. Ils étaient, la plupart du temps, en rapport avec une posologie trop élevée ou des traitements prolongés, des altérations rénales antérieures, des troubles de l'hémodynamique ou des associations à des produits réputés néphrotoxiques.

· Ototoxicité: ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'atteinte cochléo-vestibulaire ont été signalés. Ils étaient favorisés par une posologie trop élevée, une longue durée de traitement, une insuffisance rénale préexistante, ou par des associations à des produits ototoxiques.

· Des réactions allergiques mineures (rash, urticaire) ont été décrites. Ces phénomènes ont cessé à l'arrêt du traitement.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage ou de réactions toxiques, une hémodialyse ou une dialyse péritonéale permettra une élimination accélérée de l'amikacine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTIBIOTIQUES ANTIBACTERIENS de la famille des aminosides, Code ATC: J01GB06.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 8 mg/l et R > 16 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* Dans certaines indications, l'amikacine peut être utilisée en association, en particulier avec les bêta-lactamines (septicémies, endocardites). Toutefois, la synergie est abolie lorsque les espèces impliquées (streptocoques, entérocoques) présentent une résistance acquise de haut niveau à l'amikacine (30 – 80 % des souches).

** La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Administration intramusculaire

Chez le sujet aux fonctions rénales normales, une injection IM de 7,5 mg/kg (500 mg chez l'adulte) donne un pic sérique de 20 mg/ml au bout d'une heure.

Administration intraveineuse

· L'administration d'une dose de 7,5 mg/kg en perfusion IV continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 38 mg/ml à la fin de la perfusion.

· Chez le volontaire sain, l'administration d'une dose de 15 mg/kg en perfusion IV continue de 30 minutes entraîne une concentration sérique d'environ 77 mg/ml à la fin de la perfusion et respectivement de 47 mg/ml et 1mg/ml, 1 heure et 12 heures après.

· Chez les sujets âgés présentant une clairance moyenne de la créatinine de 64 ml/mn, l'administration d'une dose de 15 mg/kg en perfusion IV de 30 minutes entraîne une concentration sérique de 55 mg/ml à la fin de la perfusion et respectivement de 5,4 mg/ml et 1,3 mg/ml, 12 heures et 24 heures après.

Lors d'études à doses multiples, aucun phénomène d'accumulation n'a été montré chez les sujets à fonction rénale normale ayant reçu des doses uniques et quotidiennes de 15 à 20 mg/kg.

La demi-vie sérique est en moyenne de 2 heures.

Le volume apparent de distribution (VAD) est de 24 litres soit 28 % du poids corporel.

Après injection parentérale, l'amikacine diffuse rapidement dans l'organisme:

· on note un passage d'environ 10 à 20 % de la concentration sérique à travers les méninges saines, pourcentage qui peut atteindre 50 % lorsque les méninges sont enflammées;

· l'amikacine se retrouve également à des taux thérapeutiques dans la cavité péritonéale, le liquide pleural et les sécrétions bronchiques (10 à 20 % des taux sériques);

· la diffusion à travers la barrière placentaire est importante. Des taux atteignant 20 % des taux maternels ont été trouvés dans le sang foetal et dans le liquide amniotique;

· la liaison aux protéines est inférieure à 10 %.

Excrétion

· L'élimination de l'amikacine se fait essentiellement par voie rénale et sous forme active (filtration glomérulaire). Plus de 90 % de la dose injectée est retrouvée dans les urines de 24 heures. Pour une dose de 7,5 mg/kg on obtient un taux urinaire d'environ 800 μg/ml dans les urines de 6 heures.

· Parallèlement à cette élimination urinaire, il existe une faible élimination biliaire.

· Dialyse: le pourcentage d'extraction par le rein artificiel est de l'ordre de 55 %.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités

Il est conseillé de ne pas mélanger l'amikacine avec d'autres médicaments dans la même seringue ou le même flacon de perfusion.

Incompatibilités avec d'autres antibiotiques:

· Amphotéricine B

· Céphalosporines

· Erythromycine (gluceptate)

· Nitrofurantoïne

· Novobiocine

· Pénicillines

· Tétracyclines

· Sulfadiazine

Incompatibilités avec d'autres médicaments:

· Chlorothiazide

· Dexaméthasone

· Héparine

· Phenytoïne

· Thiopental sodique

· Vitamines du groupe B avec vitamine C

· Warfarine

Solutions pour perfusion conseillées:

Soluté isotonique de NaCl à 0,9 %, soluté glucose isotonique à 5 %, soluté glucose à 10 %.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture: le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l'abri de la lumière.

· La solution reconstituée est stable 12 heures à une température inférieure à 30°C et 10 jours à une température comprise entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur).

· En perfusion intraveineuse: elle est stable pendant 24 heures dans les solutions de perfusion suivantes:

o Solution de NaCl isotonique à 0,9 %.

o Solution glucosée isotonique à 5 %.

o Solution glucosée à 10 %.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre blanc) de 6 ml avec bouchon en élastomère chlorobutyl. Boîte de 1, 5, 10 ou 20 flacon(s).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Dissoudre le contenu d'un flacon de 50 mg dans 1 ml d'eau pour préparations injectables.

La solution reconstituée peut présenter une légère coloration jaune qui ne correspond pas à une perte d'activité du produit.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI-AVENTIS FRANCE

1-13, boulevard Romain Rolland

75014 Paris

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 572 066-7 ou 34009 572 066 7 3: Poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 559 571-3: Poudre en flacon (verre). Boîte de 5.

· 559 573-6: Poudre en flacon (verre). Boîte de 10.

· 559 574-2: Poudre en flacon (verre). Boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.