RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 03/07/2007
HOLOXAN 2000 mg, poudre pour usage parentéral
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ifosfamide ...................................................................................................................................... 2000 mg
Pour un flacon de poudre.
Poudre pour usage parentéral.
4.1. Indications thérapeutiques
· Sarcomes des tissus mous et sarcomes ostéogéniques chez l'enfant et l'adulte.
· Lymphomes non hodgkiniens.
· Cancer de l'ovaire en rechute
· Cancers bronchiques à petites cellules et non à petites cellules.
· Rechute de lymphome hodgkinien, de carcinome testiculaire.
· Cancer du col utérin métastatique.
· Cancer du sein métastatique.
· Cancer de la sphère ORL en rechute ou métastatique.
· Rechute de leucémie aiguë lymphoblastique chez l'enfant et chez l'adulte.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie de l'ifosfamide est fonction de l'indication thérapeutique (type et localisation de la tumeur, traitement initial ou d'entretien). Elle est individuelle et doit tenir compte de l'état clinique et hématologique du patient (voir rubrique 4.4/Précautions d'emploi).
L'ifosfamide est habituellement utilisé en association avec d'autres cytostatiques à des doses moyennes de 1,5 à 3 g/m2/jour par cycles courts de 3 à 5 jours renouvelables toutes les 3 à 4 semaines. La dose totale à rechercher est de 5 à 10 g/m2/cycles.
En perfusion continue de 24 heures, la posologie recommandée varie de 5 à 8 g/m2/jour maximum, à renouveler toutes les 3 à 4 semaines.
Si l'ifosfamide doit être administré en perfusions répétées sur 5 jours, la dose maximale tolérée est de 3,2 g/m2 par jour.
En raison de la toxicité vésicale de l'ifosfamide, il est recommandé de lui associer systématiquement un uroprotecteur (Uromitexan).
La dose habituelle d'Uromitexan atteint, voire dépasse, 100 % de la dose journalière d'ifosfamide.
En cas d'association de l'ifosfamide avec le cisplatine dont l'administration nécessite une hyperhydratation, il sera nécessaire d'augmenter la dose d'Uromitexan administrée pour compenser son élimination urinaire augmentée.
Mode d'administration
La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse, de 30 minutes à 8 heures, en doses fractionnées réparties sur plusieurs jours. Les fortes doses sont administrées en perfusion continue de 24 heures.
Il est possible d'administrer l'ifosfamide quotidiennement à doses faibles pendant 10 jours consécutifs.
Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparations injectables est introduit dans le liquide de perfusion (soluté injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium).
Dans tous les cas, la concentration de l'ifosfamide ne doit pas dépasser 4 %. Il est recommandé d'associer systématiquement la prise d'Uromitexan et/ou d'assurer une hydratation suffisante. Afin de faciliter l'administration, l'uroprotecteur (UROMITEXAN) peut être administré conjointement à HOLOXAN dans le même liquide de perfusion (solution injectable de glucose ou de chlorure de sodium isotonique).
D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Insuffisance rénale sévère.
Infection urinaire aiguë, ou non contrôlée, ou ayant débuté depuis plus de 48 heures, cystite hémorragique pré-existante, atonie vésicale, obstruction bilatérale des voies excrétrices urinaires.
Allergie connue à l'ifosfamide.
Allaitement, grossesse.
Dépression sévère de la moelle osseuse.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent suivre une contraception ou s'abstenir de rapports sexuels pendant le traitement et au cours des 3 mois suivant son arrêt.
La prudence est recommandée en cas d'insuffisance hépatique ou rénale préexistante.
Avant de débuter le traitement, il est nécessaire de contrôler les infections éventuelles et de corriger les troubles électrolytiques importants.
Précautions d'emploi
Une surveillance régulière de l'hémogramme est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle).
L'utilisation de l'ifosfamide peut nécessiter une adaptation de la posologie ou une variation de l'espacement des cycles chez les patients présentant un diabète insipide, une leucopénie, une thrombopénie ou une infiltration cellulaire tumorale de la moelle osseuse.
Lors de toute utilisation d'ifosfamide, il est recommandé d'associer systématiquement l'administration d'Uromitexan et/ou d'assurer une hydratation suffisante (voir rubrique 4.2). Il convient également de s'assurer que la diurèse du patient est bonne et de pratiquer, si nécessaire, des contrôles réguliers du sédiment urinaire.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'ifosfamide peut entraîner une majoration des effets cardiotoxiques des anthracyclines ou des effets hypoglycémiants des antidiabétiques.
L'allopurinol peut entraîner une augmentation des effets myélotoxiques de l'ifosfamide.
L'ifosfamide peut potentialiser la neurotoxicite, l'hématotoxicité et la néphrotoxicité du cisplatine: il est conseillé d'attendre 5 heures pour administrer l'ifosfamide après administration de cisplatine.
L'ifosfamide peut augmenter l'effet anticoagulant de la warfarine.
L'ifosfamide est contre indiqué.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicule et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.
La tolérance locale de l'ifosfamide est bonne: le produit n'entraîne pas d'altération de la paroi veineuse même après injections répétées. Les injections extravasculaires accidentelles ne provoquent généralement pas de nécrose.
Une neutropénie et rarement une thrombopénie modérée peuvent être observées: elles sont toujours spontanément réversibles après diminution de la posologie ou à l'arrêt du traitement. L'utilisation des facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) permet de corriger la neutropénie.
Certains patients peuvent présenter des nausées associées ou non à des vomissements qui sont facilement prévenus ou supprimes par les antiémétiques. Ils peuvent aussi présenter une alopécie inconstante, transitoire et réversible.
Des cas de cystites hémorragiques ont été observés chez certains patients (voir rubrique 4.2 "mode d'administration").
A fortes doses, il existe également un risque de toxicité neurologique du produit se traduisant, le plus souvent, par des phénomènes de somnolence, d'états confusionnels, de désorientation. Ceux-ci sont plus fréquents et plus intenses chez les patients présentant une insuffisance rénale. Ils sont généralement réversibles après diminution de la posologie ou lors de l'arrêt du traitement.
Des anomalies transitoires des paramètres biologiques hépatiques et rénaux ont été rapportées dans de rares cas.
Chez l'enfant, l'ifosfamide peut, dans certains cas d'exposition prolongée, entraîner des troubles de la réabsorption des électrolytes au niveau rénal avec, dans sa forme la plus sévère, l'apparition d'un syndrome de Fanconi.
A très fortes doses, il existe un risque de cardiotoxicité (arythmies), en particulier chez les patients ayant reçu des fortes doses d'anthracyclines.
Une aménorrhée ou une azoospermie est possible.
Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ifosfamide. L'Uromitexan est un antidote de l'acroléine. métabolite irritant pour la muqueuse vésicale formé au cours de la biotransformation de l'ifosfamide.
En cas de surdosage, il scia nécessaire d'adapter les soins en fonction de la toxicité constatée.
L'ifosfamide est dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Antinéoplasique cytostatique alkylant (alcoylant).
L'ifosfamide agit par interaction directe sur l'ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatiques de l'ADN ainsi que la formation de "ponts" alcoyles intrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription et de la implication de l'ADN aboutissant à la destruction cellulaire.
Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellules en Go.
Immunodépresseur.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
L'ifosfamide nécessite une métabolisation hépatique pour agir.
La courbe d'évolution plasmatique de l'ifosfamide est biphasique, avec une demi-vie d'élimination qui varie entre 4 et 8 heures en fonction du mode d'administration. Sous forme inchangée, il n'est pas lie de façon significative aux protéines plasmatiques alors que ses métabolites le sont davantage.
L'ifosfamide traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, ce qui n'est pas le cas de ses métabolites. Son élimination à l'état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Non renseignée.
Sans objet.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.
5 ans.
Après dilution dans le milieu de perfusion: 48 heures.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température inférieure à 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
2000 mg en flacon (verre). Boîte de 1, 5, 10 ou 20.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pendant le transport et le stockage de l'HOLOXAN, il peut éventuellement se produire une coloration du produit en raison d'une température trop élevée.
Il est facile de distinguer visuellement les flacons qui ont subi une telle altération : l'ifosfamide apparaît sous forme d'agglomérats de poudre jaunâtre ou de liquide visqueux incolore ou jaunâtre (habituellement sous forme de goutelettes ou d'une phase continue).
Ne pas utiliser de flacons présentant une telle altération.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
BAXTER SAS
6, avenue Louis Pasteur
78310 Maurepas
FRANCE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 558 434-2: 2000 mg en flacon (verre). Boîte de 1.
· 558 435-9: 2000 mg en flacon (verre). Boîte de 5.
· 558 436-5: 2000 mg en flacon (verre). Boîte de 10.
· 558 437-1: 2000 mg en flacon (verre). Boîte de 20.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.