Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 17/12/2007

PIRILENE 500 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pyrazinamide ................................................................................................................................... 500 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des nouveaux cas de tuberculose pulmonaire par traitement court en association avec les antibiotiques standards (rifampicine, isoniazide, et éthambutol), pendant les deux premiers mois du traitement, pour accélérer la vitesse de négativation de l'expectoration et réduire la durée globale du traitement (6 mois).

· Traitement de la tuberculose pulmonaire et extrapulmonaire à bacilles résistants aux antibiotiques majeurs (isoniazide et/ou rifampicine) en association avec les autres antibiotiques disponibles.

4.2. Posologie et mode d'administration

· Principes de traitement de la tuberculose:
La notion de traitement correct bien conduit et bien suivi est, avec la négativation durable des examens bactériologiques, le critère de guérison essentiel (pratiquement 100 % de guérisons définitives dans ces conditions). Quel que soit le contexte, on ne commencera le traitement qu'une fois obtenue la preuve bactériologique de la tuberculose (tubages gastriques, a jeun, examen des urines, du LCR...)
L'examen bactériologique comprend systématiquement l'examen direct, la mise en culture et l'ANTIBIOGRAMME. Toutefois, s'il y a urgence ou si les lésions sont typiques et la bacilloscopie négative malgré sa répétition, le traitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l'on disposera des résultats de la culture.
Pour être efficace, ce traitement doit:

o associer plusieurs médicaments: trois jusqu'aux résultats de l'antibiogramme pour tenir compte d'une éventuelle résistance primaire (et, de toute façon, pendant au moins 2 mois). Deux ensuite pour éviter l'apparition d'une résistance acquise;

o Utiliser les antituberculeux les plus actifs (bactéricides) à doses efficaces (mais adaptées, pour éviter tout surdosage);

o Etre administré en une seule prise quotidienne, de manière continue.

· Régimes thérapeutiques (tuberculose de première atteinte):

o La base du traitement est une trithérapie n'incluant pas le pyrazinamide. L'association isoniazide-rifampicine est poursuivie pendant 9 mois et complétée par l'éthambutol ou la streptomycine jusqu'au résultat de l'antibiogramme et pour une durée de 2 mois.

o Plusieurs études récentes ont montré qu'un régime de 6 mois incluant un quatrième antituberculeux, le pyrazinamide (interrompu comme l'éthambutol, après 2 mois, l'isoniazide et la rifampicine étant poursuivis jusqu'à la fin du 6ème mois) est probablement également efficace et peut donc être recommandé chez les malades indociles ou qui acceptent difficilement une surveillance prolongée.

Remarque:
Le pyrazinamide doit obligatoirement venir en plus de la trithérapie initiale isoniazide, rifampicine, éthambutol (ou streptomycine).
En effet, le pyrazinamide est sans action sur les bacilles extracellulaires et ne peut donc jouer le rôle de 3ème antituberculeux; par contre, il permettra d'accélérer la destruction des bacilles intracellulaires.

· Cas particuliers de rechutes:
A traiter en milieu spécialisé.

· Posologie du PIRILENE:

o Adulte: 3 à 4 comprimés de 500 mg par jour en une seule prise (en moyenne 30 mg/kg/jour).

o Enfants: Il a été rapporté la. prise de 20 mg/kg/jour dans des cas où il n'y avait pas d'alternative satisfaisante.

4.3. Contre-indications

· Insuffisance hépatique.

· Sujets hyperuricémiques (compte tenu de l'effet inhibiteur du pyrazinamide sur l'excrétion de l'acide urique).

· Insuffisance rénale (sauf nécessité absolue d'utiliser le pyrazinamide (voir rubrique 4.4 "Précautions d'emploi").

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Compte tenu de son hépatotoxicité potentielle, (voir rubrique 4.8), le PIRILENE ne peut être utilisé que si un bilan initial et une surveillance clinique et biologique régulière sont possibles (Cf. PRECAUTIONS D'EMPLOI).

Précautions d'emploi

1) LE TRAITEMENT NE SERA ENTREPRIS QU'APRES UN BILAN INITIAL (bilan hépatique - transaminases, phosphatases alcalines, bilirubine totale-bilan rénal, et uricémie) permettant d'éliminer une insuffisance hépatique ou rénale et une hyperuricémie.

2) Surveillance hépatique

FONCTIONS HEPATIQUES PERTURBEES ET/OU FACTEUR DE RISQUE HEPATIQUE (ETHYLISME, ANTECEDENTS D'HEPATITE).

Des patients présentant une fonction hépatique perturbée ne devraient recevoir ce médicament qu'en cas de nécessité absolue (en particulier, tuberculose multirésistante) et ce avec précaution et sous surveillance médicale stricte.

LA SURVEILLANCE DES FONCTIONS HEPATIQUES DOIT COMPORTER: un dosage des transaminases SGPT (ALAT) tous les 8 jours pendant les 2 mois du traitement avec le PIRILENE, et dès la survenue de signes cliniques d'intolérance hépatique (voir rubrique 4.8);

CONDUITE A TENIR EN CAS D'ANOMALIE HEPATIQUE:

L'élévation des transaminases à trois fois la limite supérieure de la normale du laboratoire, ou plus, impose l'arrêt sans délai du traitement.

Un tel arrêt précoce est un paramètre important pour une normalisation du bilan hépatique.

3) Au plan de l'uricémie

Si l'hyperuricémie dépasse 110 mg/l (655 μmol/l), un traitement correcteur (à l'exception des inhibiteurs de la xanthine oxydase) est à envisager.

Des arthralgies modérées, non-goutteuses, répondent habituellement à un traitement symptomatique. La persistance des arthralgies, ou leur caractère goutteux, doivent faire arrêter le PIRILENE.

4) Au plan rénal

Sujets à fonction rénale normale:

Un bilan rénal mensuel est suffisant.

Sujets insuffisants rénaux chroniques:

S'il y a nécessité absolue, le PIRILENE pourra être utilisé en milieu spécialisé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Isoniazide

en raison de l'addition des effets hépatotoxiques. Surveillance clinique et biologique.

Examens paracliniques: la lecture des bandelettes réactives type Acétest pour la recherche d'une cétonurie est ininterprétable chez les malades traités par le pyrazinamide.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

En l'absence d'étude chez l'animal et de données cliniques humaines précises, le risque n'est pas connu; par conséquent, par mesure de prudence, ne pas prescrire en cas de grossesse ou suspicion de grossesse.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

1) Hépatites cytolytiques:

· L'apparition d'hépatite biologique non-sympatomatique est fréquente.

· L'apparition de signes digestifs (anorexie, nausées, vomissement, douleur abdominale), d'asthénie marquée ou de fièvre, ou a fortiori, un subictère, doit alerter et faire faire un bilan hépatique incluant un TP.

· De rares cas d'hépatites très sévères ont été rapportés à la suite de la prise de PIRILENE en association avec d'autres médicaments hépatotoxiques, en particulier l'isoniazide (voir rubriques 4.3 et 4.4).

2) Elévation de l'uricémie et arthralgies:

· L'hyperuricémie est très fréquente (voir rubrique 4.4).

· Les arthralgies sont observées dans environ 1 pour cent des cas (voir rubrique 4.4).

3) Autres effets indésirables:

· Anorexie, nausées, vomissements, douleur abdominale et/ou fièvre, asthénie marquée (voir effets hépatiques),

· Rash, érythème.

4.9. Surdosage

Conduite à tenir:

Mesures habituelles d'élimination des produits ingérés par lavage gastrique et surveillance spécialisée pour la détection et le traitement symptomatique des éventuelles manifestations hépatiques, neurologiques et respiratoires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Le pyrazinamide est, comme l'isoniazide, un dérivé de la nicotinamide. C'est un antituberculeux permettant d'obtenir in vivo, aux posologies indiquées, une action bactéricide sur les bacilles tuberculeux intracellulaires (se trouvant donc dans un milieu acide, condition nécessaire à l'action du pyrazinamide). L'espèce Mycobacterium bovis et les mycobactéries atypiques lui sont naturellement résistantes.

Mycobacterium tuberculosis et une espèce très proche, le Mycobacterium africanum, lui sont régulièrement sensibles.

· Le taux de résistance primaire des souches sauvages peut être considéré actuellement comme nul.

· Le risque de développement d'une résistance secondaire serait grand si le produit était utilisé seul (taux de mutant résistant: 1 x 1 0^-3 ). Il est donc tout particulièrement important de toujours l'associer à au moins un autre antituberculeux actif.

· Il n'y a pas de résistance croisée avec les autres antituberculeux, sauf bien entendu avec le morphazinamide (DCI: morinamide) puisqu'il s'agit d'un dérivé du pyrazinamide.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

· Résorption:
rapide et totale, au niveau gastro-intestinal;
Le pic sérique, obtenu vers la 2ème heure, est d'en moyenne 33 μg/ml après une prise de 1,5 g et 60 μg/ml après une prise de 3 g.

· Liaison aux protéines:
pratiquement nulle.

· Distribution:

o bonne pénétration intracellulaire jusque dans les macrophages incluant les B.K.;

o diffusion tissulaire: l'expérimentation animale a montré la diffusion du pyrazinamide dans le poumon, le foie, et le rein. Chez l'homme, les concentrations atteintes dans le poumon tuberculeux sont d'environ
15 μg/g; le passage dans le LCR est bon (du moins en cas de méningites) avec des concentrations voisines des taux sériques;

o passage dans le lait et le placenta: aucune donnée dans la littérature.

· Biotransformation:
le pyrazinamide est métabolisé par le foie en acide pyrazinoïque (présentant in vitro la même activité que le pyrazinamide), qui est lui-même dégradé, par la xanthine oxydase, en acide 5-hydroxy-pyrazinoïque.

· Elimination:
presqu'exclusivement rénale, sous forme principalement d'acide pyrazinoïque (environ 40 %) et d'acide 5-hydroxy-pyrazinoïque (environ 30 %).
L'élimination sous forme de pyrazinamide inchangé ne dépasse pas, en 2A heures, 4 % de la dose administrée; mais le taux urinaire de pyrazinamide inchangé est malgré tout d'en moyenne 50 μg/ml.
La demi-vie du pyrazinamide est d'environ 9 heures après une prise de 1,5 g et identique après une prise de 3 g.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Talc, polyvidone excipient, acide stéarique, amidon de maïs.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur