Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 09/08/2002

ISONIAZIDE LAVOISIER 5 POUR CENT (250 mg/5 ml), solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Isoniazide ....................................................................................................................................... 250 mg

Pour une ampoule de 5 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement curatif de la tuberculose active pulmonaire ou extra-pulmonaire.

· Traitement de la primo-infection tuberculeuse symptomatique.

· Exceptionnellement, traitement des infections à mycobactéries atypiques sensibles (sensibilité déterminée par la CMI). Ce traitement repose sur une association d'antibiotiques actifs.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Règles générales du traitement de la tuberculose.

Le traitement curatif de la tuberculose doit respecter les principales règles suivantes:

· un traitement bien conduit et bien suivi, est, avec la négativation durable des examens bactériologiques, le critère de guérison essentiel;

· le traitement ne doit être administré qu'après preuve bactériologique de la tuberculose.
L'examen bactériologique comprend systématiquement l'examen direct, la mise en culture et l'antibiogramme.
Toutefois, s'il y a urgence ou si les lésions sont typiques et la bacilloscopie négative malgré sa répétition, le traitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l'on disposera de la culture.

· Un traitement efficace doit:

o associer 3 antituberculeux (traitement d'attaque) jusqu'aux résultats de l'antibiogramme et pendant au moins deux mois pour éviter l'émergence d'une résistance, puis deux antituberculeux (traitement d'entretien).

o associer 4 antituberculeux en cas d'antécédent de tuberculose traitée ou de rechute.

o la phase d'attaque peut être poursuivie jusqu'à 3 mois si le résultat de l'antibiogramme n'est pas disponible.

o utiliser les antituberculeux les plus actifs (bactéricides à des doses efficaces, mais adaptées pour éviter tout surdosage).

o être administré en une seule prise quotidienne, de manière continue et pendant au moins 6 mois en cas de tri-ou-quadri-thérapie initiale de deux mois incluant au moins la rifampicine et le pyrazinamide; de 9 mois en cas de trithérapie initiale de deux mois n'incluant pas ces deux antibiotiques.

Posologie

4 à 5 mg/kg/jour chez l'adulte et 10 mg/kg/jour chez l'enfant en début de traitement.

· La mesure de la concentration sérique à la 3ème heure en isoniazide actif (taux sérique efficace entre 1 et 2 µg/ml) permet d'ajuster la posologie à chaque malade.

· Réduction des doses en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.

Mode d'administration

Perfusion I.V., éventuellement voie I.M.

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas:

· d'hypersensibilité connue à l'isoniazide,

· d'insuffisance hépatique sévère.

Ce médicament est déconseillé pendant l'allaitement et en association avec la carbamazépine et le disulfirame.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

L'isoniazide seul peut provoquer des crises convulsives, en cas de surdosage (acétyleurs lents) ou sur terrain prédisposé. Une surveillance étroite et l'administration concomitante d'anticonvulsivants sont essentielles, en cas de risque.

Précautions d'emploi

· Hépatotoxicité: la toxicité hépatique possible de l'isoniazide (en particulier au cours des trois premiers mois de traitement, et surtout en association avec la rifampicine et le pyrazinamide) doit entraîner une surveillance régulière des fonctions hépatiques: dosage hebdomadaire le premier mois, puis mensuel les mois suivants des transaminases, ou d'autres tests de cytolyse.
Une élévation modérée (< 3 fois la normale) ne nécessite pas l'interruption du traitement. Si l'augmentation du taux des transaminases est plus importante, il est nécessaire d'arrêter immédiatement le traitement.

· Neuropathies périphériques:

o examen clinique neurologique régulier,

o prudence particulière d'administration chez l'éthylique,

o administration de pyridoxine (vitamine B_6).

· Insuffisance rénale sévère: réduire la dose, adapter la posologie à partir de l'isoniazidémie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Carbamazépine

augmentation des taux plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosages. Mécanisme invoqué: inhibition du métabolisme hépatique de la carbamazépine.

+ Disulfirame

troubles du comportement et de la coordination.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Aluminium (sels et hydroxydes)

Diminution de l'absorption digestive de l'isoniazide.

Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance de l'isoniazide (plus de 2 heures, si possible).

+ Anesthésiques volatils halogènes

Potentialisation de l'effet hépatotoxique de l'isoniazide, avec formation accrue de métabolites toxiques de l'isoniazide.

En cas d'intervention programmée, par prudence arrêter le traitement par l'isoniazide une semaine avant l'intervention et ne le reprendre que 15 jours après.

+ Glucocorticoïdes (décrit pour la prednisolone)

Diminution des taux plasmatiques de l'isoniazide. Mécanisme invoqué: augmentation du métabolisme hépatique de l'isoniazide et diminution de celui de glucocorticoïdes.

Surveillance clinique et biologique.

+ Kétoconazole

Diminution des taux plasmatiques de kétoconazole.

Espacer les prises des 2 anti-infectieux d'au moins 12 heures. Surveiller les concentrations plasmatiques du kétoconazole et adapter éventuellement la posologie.

+ Phénytoïne

Surdosage en phénytoïne (diminution de son métabolisme).

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par l'isoniazide et après son arrêt.

+ Pyrazinamide

Addition des effets hépatotoxiques.

Surveillance clinique et biologique.

+ Rifampicine (et, par extrapolation, autres inducteurs enzymatiques)

Augmentation de l'hépatotoxicité de l'isoniazide (accélération de la formation de métabolites toxiques de l'isoniazide).

Surveillance clinique et biologique de cette association classique. En cas d'hépatite, arrêter l'isoniazide.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de l'isoniazide. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation de l'isoniazide au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, l'utilisation de l'isoniazide ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire, tout en sachant que, chez la femme enceinte, le traitement efficace d'une tuberculose active doit être maintenu tel qu'il était prescrit avant la grossesse. Une association avec la pyridoxine est souhaitable.

Lorsqu'il est administré en fin de grossesse, l'isoniazide peut entraîner des hémorragies post-natales chez la mère et l'enfant. Le risque hémorragique est augmenté en association avec la rifampicine. Une prévention par la vitamine K₁per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement, et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né, semblent efficaces.

Allaitement

L'isoniazide est faiblement lié aux protéines plasmatiques et le passage dans le lait maternel est démontré, avec des concentrations équivalentes aux concentrations plasmatiques maternelles, ce qui correspond à une ingestion quotidienne par le nourrisson d'environ 5 mg d'isoniazide (soit la moitié de la dose thérapeutique de l'enfant).

Dans la mesure où il existe un risque potentiel de défaut d'acetylation chez le nouveau-né et compte-tenu de la neurotoxicité et de l'hépatotoxicité de l'isoniazide, l'allaitement est déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Nausées, vomissements, douleurs épigastriques.

· Fièvre, myalgies, arthralgies ou anorexie.

· De nombreux effets toxiques sont liés à une hypersensibilité et (ou) à des doses élevées (supérieures à 10 mg/kg).

· Hépatotoxicité: élévation relativement fréquente des transaminases. Rares hépatites aiguës (avec ou sans ictère), certaines pouvant être sévères.
L'hépatotoxicité est accrue par association à la rifampicine, par un mécanisme d'induction enzymatique.
D'autres inducteurs enzymatiques pourraient avoir le même effet (barbituriques).

· Neurotoxicité: elle semble due au principe actif lui-même par carence en pyridoxine:

o neuropathie phériphérique, annoncée par des paresthésies distales qui surviennent surtout chez les acétyleurs lents, le dénutri et l'éthylique;

o troubles psychiques à type d'excitation neuropsychique: hyperactivité, euphorie, insomnie;

o convulsions, névrite et atrophie optiques ont été rapportées;

o sur terrain prédisposé, et en particulier lors d'association avec l'éthionamide, on a noté: accès maniaque, délires aigus ou dépressions;

· Réactions d'hypersensibilité: fièvre, éruptions cutanées, acné, ictère ou hépatique, lymphadénite, éosinophilie, dyscrasie sanguine;

· Divers: syndrome rhumatoïde, algodystrophie (syndrome épaule-main), syndrome lupique.

4.9. Surdosage

Dose létale supérieure à 200 mg/kg.

L'absorption de dose massive entraîne des signes dont l'apparition se situe entre ½ et 3 h: nausées, vomissements, vertiges, troubles visuels, hallucinations. Possibilité d'installation d'un coma convulsif, responsable d'anoxie pouvant entraîner la mort.

Sur le plan biologique, il existe une acidose métabolique, une cétonurie et une hyperglycémie.

Le traitement se fait en centre spécialisé. Il comprend: lutte contre l'acidose, réanimation cardiorespiratoire, administration d'anticonvulsivants et de fortes doses de pyridoxine. Dans les cas sévères, on peut réaliser une épuration par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANTI-TUBERCULEUX

(J: Anti-infectieux généraux à usage systémique)

Antibiotique bactéricide

SPECTRE D'ACTIVITE ANTI-BACTERIENNE

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Autres
Mycobacterium africanum	?
Mycobacterium bovis	?
Mycobacterium bovis BCG
Mycobacterium tuberculosis	3 - 12 %
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Autres
Mycobacterium kansasii
ESPÈCES RÉSISTANTES
Mycobactéries atypiques sauf Mycobacterium kansasii

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration parentérale, le taux sérique efficace doit être compris entre 1 et 2 µg/ml à la 3ème heure. Diffusion excellente dans les tissus, les organes, la salive, les crachats, les fèces et dans tous les secteurs interstitiels, cérébrospinal, péritonéal et pleural.

L'isoniazide passe la barrière placentaire. La concentration dans le lait est identique à celle du plasma.

Métabolisme

L'isoniazide est métabolisé essentiellement par acétylation en acétylisoniazide. Ce métabolisme est stable chez un sujet donné et génétiquement déterminé. La demi-vie de l'isoniazide peut varier chez des sujets différents de 1 h à 6 h; deux pics de fréquence dans une population permettent de distinguer les "inactivateurs lents" et les "inactivateurs rapides". La détermination de la vitesse d'acétylation permettrait d'administrer à chaque sujet la plus petite dose active: cette dose est de l'ordre de 3 mg/kg pour les acétyleurs lents et de l'ordre de 6 mg/kg pour les acétyleurs rapides.

L'acétylisoniazide est hydrolysé en acétylhydrazine qui est, en partie, transformé en un métabolite instable qui serait responsable de l'hépatotoxicité de l'isoniazide.

Elimination:

· par voie urinaire sous forme active, 10 à 30 % (acétyleurs rapides ou lents),

· par voie biliaire sous forme métabolisée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide chlorhydrique dilué, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

5 ans.