Résumé des Caractéristiques du Produit

Rifampicine ...................................................................................................................................... 300 mg

Isoniazide ........................................................................................................................................ 150 mg

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la rifampicine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées au traitement de la TUBERCULOSE sous toutes ses formes notamment la tuberculose pulmonaire.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La notion de traitement correct et bien suivi est, avec la négativation durable des examens bactériologiques, le critère de guérison essentiel.

Quel que soit le contexte, on ne commencera le traitement qu'une fois obtenue la preuve bactériologique de la tuberculose. L'examen bactériologique comprend systématiquement l'examen direct, la mise en culture et l'antibiogramme.

Toutefois, s'il y a urgence ou si les lésions sont typiques et la bacilloscopie négative malgré sa répétition (4 à 6 prélèvements), le traitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l'on disposera des résultats de la culture.

o trois ou quatre jusqu'aux résultats de l'antibiogramme pour tenir compte d'une éventuelle résistance primaire (et, de toute façon, pendant au moins 2 mois),

· Utiliser les antituberculeux les plus actifs (bactéricides) à des doses efficaces (mais adaptées pour éviter tout surdosage).

La chimiothérapie de la tuberculose associe habituellement la rifampicine (RMP), l'isoniazide (INH), le pyrazinamide (PZA) avec adjonction éventuelle d'éthambutol (EMB).

· Association avec les antiprotéases: amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir (voir rubrique 4.5).

· L'isoniazide peut provoquer des crises convulsives, en cas de surdosage (acétyleurs lents) ou sur un terrain prédisposé. Une surveillance étroite et l'administration concomitante d'anti-convulsivants sont essentielles.

· L'isoniazide peut accroître les taux sanguins de phénytoïne et entraîner des signes toxiques avec nystagmus, ataxie, confusion (voir rubrique 4.5).

· Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au saccharose.

· Ce médicament contient un agent azoïque le jaune orangé S (E110) et peut provoquer des réactions allergiques.

· Fonctions hépatiques perturbées
Des patients présentant une fonction hépatique perturbée ne devraient recevoir ce médicament qu'en cas de nécessité absolue et ce, avec précaution sous surveillance médicale stricte.
Le risque de toxicité hépatique accrue possible de l'isoniazide et de la rifampicine doit entraîner une surveillance clinique et biologique régulière:

o de l'hémogramme (+ plaquettes) par exemple au 8^ème jour, à la fin du 1^er mois, puis de façon plus espacée (2 mois);

Si des signes d'atteinte hépatique cellulaire (hépatite) apparaissent, le traitement doit être interrompu.

o l'administration de pyridoxine (vitamine B6) prévient ou fait régresser les rares cas de neuropathie provoqués par le médicament, tout particulièrement chez les sujets âgés ou malnutris.

· Traitement intermittent
Les manifestations d'hypersensibilité sont fréquemment voire exclusivement liées à des administrations intermittentes ou à des arrêts reprises de la rifampicine (voir rubrique 4.8).

La rifampicine peut retarder l'excrétion biliaire des produits de contraste utilisés pour l'examen radiographique de la vésicule biliaire.

Les méthodes microbiologiques servant à déterminer la concentration plasmatique de l'acide folique et de la vitamine B12 ne sont pas utilisables pendant le traitement par la rifampicine.

La rifampicine entre en compétition à titre temporaire, avec la bilirubine et la BSP. Pour éviter les faux résultats positifs, le test à la BSP devra être réalisé le matin avant l'administration de la rifampicine.

La plupart des interactions sont liées à l'effet inducteur enzymatique de la rifampicine. Cet effet inducteur s'observe dès la posologie de 600 mg/jour, il se développe en quelques jours, atteint son maximum en 3 semaines environ et se maintient 1 à 4 semaines après l'arrêt de la rifampicine.

+ Antiprotéases: amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiprotéase par augmentation de son métabolisme hépatique.

Diminution importante des concentrations plasmatiques et de 'efficacité de la delavirdine par l augmentation de son métabolisme hépatique.

Interaction pouvant se manifester soit sous la forme d'une baisse d'efficacité par augmentation de son métabolisme hépatique ou sous la forme d'un surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique, respectivement dus à l'effet inhibiteur puissant de la rifampicine et au pouvoir inhibiteur de l'isoniazide.

Diminution de l'efficacité contraceptive (augmentation du métabolisme hépatique).

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antiviral par augmentation de son métabolisme hépatique.

Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance de l'isoniazide (plus de 2 heures, si possible).

Potentialisation de l'effet hépatotoxique de l'isoniazide (avec formation accrue de métabolites toxiques de l'isoniazide).

En cas d'intervention programmée, par prudence, arrêter le traitement par l'isoniazide une semaine avant l'intervention et ne le reprendre que 15 jours après.

+ Antagonistes du calcium (décrit pour vérapamil, diltiazem et nifédipine)

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de leur métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique (accélération de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement de la concentration plasmatique de l'antiarythmique. Si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt (risque de surdosage en antiarythmique).

Diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (augmentation de son métabolisme hépatique).

Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la rifampicine et 8 jours après son arrêt.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deux anti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution de l'absorption intestinale par l'azolé antifongique).

La diminution des concentrations plasmatiques du fluconazole est moins marquée que celles des deux autres azolés.

Espacer les prises des deux anti-infectieux de 12 heures, surveiller les concentrations plasmatiques de l'azolé antifongique et adapter éventuellement la posologie.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'immunodépresseur (augmentation de son métabolisme hépatique).

Augmentation de la posologie de l'immunodépresseur sous contrôle des concentrations plasmatiques.

Risque de diminution de l'efficacité des corticoïdes (augmentation de leur métabolisme); les conséquences pourraient être particulièrement importantes lorsque les corticoïdes sont administrés comme traitement substitutif ou en cas de transplantation.

Par ailleurs, les glucocorticoïdes diminuent les concentrations plasmatiques de l'isoniazide, par augmentation du métabolisme hépatique de l'isoniazide et diminution de celui des glucocorticoïdes.

Surveillance clinique et biologique: adaptation de la posologie des corticoïdes pendant l'association et après l'arrêt de la rifampicine.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la digitoxine (augmentation de son métabolisme hépatique).

Surveillance clinique, ECG. et éventuellement de la digitoxinémie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digitoxine pendant l'association et après l'arrêt de la rifampicine ou bien préférer la digoxine moins métabolisée par le foie.

Diminution des concentrations plasmatiques de l'antiviral par augmentation de son métabolisme hépatique.

Diminution de l'efficacité de 'estrogène ou du progestatif (augmentation de son métabolisme l hépatique).

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'estrogène ou du progestatif pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Hormones thyroïdiennes (décrit pour la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine)

Risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T3 et de la T4.

Surveillance des concentrations sériques de T3 et de T4 et adaptation si besoin de la posologie de la lévothyroxine pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

Augmentation de l'hépatotoxicité de l'isoniazide (accélération de la formation de métabolites toxiques de l'isoniazide). Surveillance clinique et biologique de cette association classique. En cas d'hépatite, arrêter l'isoniazide.

Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique.

Augmenter la fréquence de prises de méthadone: 2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour.

Risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antiasthmatique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la morphine et de son métabolite actif. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la morphine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Interaction pouvant se manifester soit sous la forme d'une diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la phénytoïne par augmentation de son métabolisme hépatique ou d'un surdosage en phénytoïne par diminution de son métabolisme, respectivement dus à l'effet inhibiteur puissant de la rifampicine et au pouvoir inhibiteur de l'isoniazide.

Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement et après son arrêt.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la terbinafine (augmentation de sa clairance plasmatique).

Adaptation de la posologie de la terbinafine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la théophylline (augmentation de son métabolisme par induction enzymatique),

Adapter, s'il y a lieu, la posologie de la théophylline pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de tolbutamide (augmentation de son métabolisme hépatique).

Adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par rifampicine et après son arrêt

Risque de diminution de l'efficacité de la zidovudine (accélération de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique régulière.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du zolpidem par augmentation de son métabolisme hépatique.

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des β bloquants (accélération de leur métabolisme hépatique).

Pour ces β bloquants éliminés essentiellement par biotransformation hépatique.

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

L'expérimentation animale a mis en évidence un effet tératogène chez le rat et la souris à doses élevées. En clinique, l'utilisation de la rifampicine au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, l'utilisation de la rifampicine ne doit être envisagée au cours de la grossesse, qu'en l'absence d'alternative thérapeutique.

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de l'isoniazide. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation de l'isoniazide au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, l'utilisation de cette association ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire, tout en sachant que, chez la femme enceinte, le traitement efficace d'une tuberculose active doit être maintenu tel qu'il était prescrit avant la grossesse. Une association avec la pyridoxine est souhaitable en raison de la présence de l'isoniazide.

Lorsqu'elle est administrée en fin de grossesse, cette association peut entraîner des hémorragies maternelles et néonatales précoces ont été décrites. Le risque hémorragique est augmenté en association avec la rifampicine. Une prévention par la vitamine K₁ per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement, et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né, semblent efficaces. Une association avec la pyridoxine est souhaitable.

En raison du passage dans le lait maternel des composés de cette association, l'allaitement est déconseillé.

L'isoniazide est faiblement lié aux protéines plasmatiques et le passage dans le lait maternel est démontré, avec des concentrations équivalentes aux concentrations plasmatiques maternelles

Dans la mesure où il existe un risque potentiel de défaut d'acétylation chez le nouveau-né et compte tenu de la neurotoxicité et de l'hépatotoxicité de l'isoniazide, l'allaitement est déconseillé.

La rifampicine et l'isoniazide sont habituellement bien tolérés aux doses recommandées.

· La rifampicine peut entraîner une coloration rouge des sécrétions comme l'urine, les crachats et le liquide lacrymal. Elle peut colorer de façon permanente les lentilles de contact.

· Des réactions à la rifampicine apparaissant lors des traitements quotidiens ou intermittents

o Manifestations cutanées
Occasionnellement: réactions vasomotrices, prurit avec ou sans éruption et urticaires.
Cas isolés: réactions d'hypersensibilité cutanées. Quelques cas isolés de syndrome du Lyell ont été rapportés.

o Manifestations gastro-intestinales
Occasionnellement: anorexie, nausées, douleurs abdominales, météorisme.
Rarement: vomissements, diarrhées
Des cas isolés de colites pseudomembraneuses ont été rapportés.

o Manifestations hépatiques
Rarement: manifestation hépatiques d'hypersensibilité d'apparition précoce (1^er mois). Il peut apparaître une hypertransaminasémie isolée exceptionnellement associée à des signes cliniques.

o Manifestations hématologiques et hémodynamiques
Rarement: éosinophilie, leucopénie et œdème.
Des cas isolés de thrombocytopénie, avec ou sans purpura, peuvent apparaître, habituellement associés aux traitements intermittents. Ceci est réversible si le traitement est suspendu dès l'apparition du purpura. Dans ces cas de purpura, l'administration de rifampicine doit être interrompue car des hémorragies cérébrales fatales ont été rapportées lorsque l'administration était maintenue.

o Manifestations endocriniennes
Occasionnellement: perturbations du cycle menstruel rapportées chez des patientes recevant des traitements anti-tuberculeux prolongés contenant de la rifampicine.

· Des réactions apparaissant habituellement lors de traitements intermittents ou lors de la prise de la médication après interruption momentanée, plus probablement d'origine immuno-allergique, ont été décrites:

o "syndrome grippal" ("flu-syndrom") consistant en épisodes fébriles, frissons, maux de tête, vertiges et douleurs osseuses apparaissant le plus fréquemment entre le 3^ème et le 6^ème mois de traitement. La fréquence du syndrome varie mais elle peut s'observer chez 50 pour cent des patients recevant des traitements 1 fois par semaine à des posologies de 25 mg/kg ou plus,

o insuffisance rénale aiguë habituellement due à une nécrose tubulaire aiguë réversible. Une nécrose corticale a également été rapportée.

· de nombreux effets toxiques sont liés à une hypersensibilité et/ou à des doses élevées (supérieures à 10 mg/kg);

· hépatotoxicité: élévation relativement fréquente des transaminases, bilirubinurie, rares hépatites aiguës (avec ou sans ictère), certaines pouvant être sévères. L'hépatotoxicité est accrue par association à la rifampicine, par un mécanisme d'induction enzymatique.
D'autres inducteurs enzymatiques pourraient avoir le même effet (barbituriques).

· neurotoxicité: elle semble due au principe actif lui-même par carence en pyridoxine

o neuropathies périphériques, annoncées par des paresthésies distales qui surviennent surtout chez les acétyleurs lents, le dénutri et l'éthylique;

o troubles psychiques à type d'excitation neuropsychique: hyperactivité, euphorie, insomnie;

o sur terrain prédisposé et en particulier lors d'association avec l'éthionamide, on a noté: accès maniaques, délires aigus ou dépressions.

· réactions d'hypersensibilité: rarement fièvre, éruptions cutanées, acné, ictère ou hépatite, lymphadénie, éosinophilie, dyscrasie sanguine;

· exceptionnellement: syndrome rhumatoïde, algo-dystrophie (syndrome épaule main), syndrome lupique;

· en raison de la présence de Jaune Orangé S (E110), risque de réactions allergiques.

Les symptômes observés sont le plus souvent liés à l'isoniazide dont la dose létale est de 200 mg/kg: l'absorption de dose massive entraîne des signes dont l'apparition se situe entre 1/2 h et 3 h: nausées, vomissements, vertiges, troubles visuels, hallucinations, coloration rouge des téguments et de l'urine en rapport avec la couleur de la rifampicine et l'hyperbilirubinémie, foie palpable, élévation modérée des phosphatases alcalines et des transaminases.

Possibilité d'installation d'un coma convulsif, responsable d'anoxie pouvant entraîner la mort.

Biologie: il existe une acidose métabolique, une cétonurie et une hyperglycémie.

Traitement: en centre spécialisé par: lavage d'estomac, lutte contre l'acidose, réanimation cardio-respiratoire, administration d'anticonvulsivants et de fortes doses de pyridoxine. Dans les cas sévères, on peut réaliser une épuration par hémodialyse.

La rifampicine et l 'isoniazide, les 2 principes actifs de ce médicament sont des antituberculeux bactéricides. Ils sont particulièrement actifs sur les bacilles extracellulaires à croissance rapide et ont également une activité bactéricide intracellulaire. La rifampicine est active sur le Mycobacterium tuberculosis en croissance lente et intermittente.

La rifampicine agit sur la RNA polymérase DNA dépendante des souches sensibles. Elle interagit avec la RNA polymérase bactérienne sans inhiber les systèmes enzymatiques de l'hôte.

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu’une orientation sur les probabilités de la sensibilité d’une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Aérobies à Gram positif
Bacillus anthracis
Listeria monocytogenes
Rhodococcus equi
Staphylococcus aureus méti-S
Staphylococcus méti-R *	2 - 30 %
Staphylococcus à coagulase négative	0 - 25 %
Streptocoques A, B, C, G
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus viridans ou non groupables
Aérobies à Gram négatif
Branhamella catarrhalis
Brucella
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Pasteurella
Anaérobies
Bacteroides
Clostridium difficile
Clostridium perfringens
Fusobacterium
Peptostreptococcus
Propionibacterium acnes

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
Autres
Chlamydia trachomatis
Chlamydia psittaci
Coxiella burnetii
Legionella
Mycobacterium africanum	?
Mycobacterium bovis	?
Mycobacterium bovis BCG
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium tuberculosis
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Aérobies à Gram positif
Entérocoques
ESPÈCES RÉSISTANTES
Aérobies à Gram négatif
Entérobactéries
Pseudomonas
Autres
Mycobactéries atypiques (sauf Mycobacterium kansasii)

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l’ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

Catégories	Fréquence de résistance acquise en France (> 10%) (valeurs extrêmes)
ESPÈCES SENSIBLES
Autres
Mycobacterium africanum	?
Mycobacterium bovis	?
Mycobacterium bovis BCG
Mycobacterium tuberculosis	3 - 12 %
ESPÈCES MODÉRÉMENT SENSIBLES
(in vitro de sensibilité intermédiaire)
Autres
Mycobacterium kansasii
ESPÈCES RÉSISTANTES
Mycobactéries atypiques sauf Mycobacterium kansasii

La prise simultanée d'aliments réduit l'absorption de la rifampicine. Des concentrations plasmatiques maximales d'environ 10 µg/ml sont atteintes en 2 - 3 heures après l'administration d'une dose unique de 600 mg de rifampicine à jeun.

· Le volume de distribution apparent est de 0,8 l/kg chez l'adulte et de 1,1 l/kg chez l'enfant. La liaison aux protéines sériques est d'environ 80 %.

· La pénétration intracellulaire est bonne jusque dans les macrophages incluant les B.K.

· La diffusion tissulaire est excellente dans le poumon, le foie et le rein; bonne dans les autres tissus mais faible dans le LCR et seulement en cas de méningite. Important passage placentaire.

La rifampicine est métabolisée principalement en désacétyl-rifampicine qui a la même activité antibactérienne.

La demi-vie d'élimination plasmatique dépend de la dose; elle est d'environ 2,5 heures après une dose unique de 300 mg, de 3 - 4 heures après 600 mg et d'environ 5 heures après 900 mg. Après administration quotidienne répétée pendant quelques jours, la biodisponibilité de la rifampicine diminue et sa demi-vie s'abaisse à 1 - 2 heures après des doses répétées de 600 mg. Par son effet d'induction enzymatique au niveau du foie, la rifampicine accélère son propre métabolisme; il en résulte que sa clairance systémique augmente après administration itérative. La majeure partie du médicament est éliminée par voie biliaire; 80 % de la quantité excrétée étant constitués par un métabolite, la désacétyl-rifampicine.

La rifampicine est également retrouvée dans les urines. Entre 150 mg et 900 mg, 4 - 18 % de la dose sont excrétés dans les urines de façon dose-dépendante et sous forme inchangée.

L'élimination dans le lait est d'environ de 2 µg/ml après une prise de 600 mg et dans la salive, en moyenne de 0,5 µg/ml après une prise de 600 mg.

Chez les patients âgés, les concentrations plasmatiques sont semblables à celles des sujets jeunes. Lors d'atteinte fonctionnelle rénale, la demi-vie d'élimination n'augmente qu'à des doses dépassant 600 mg/j. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cours de dialyse.

Quand la fonction hépatique est altérée, les concentrations plasmatiques s'élèvent et la demi-vie d'élimination augmente. En présence d'un dysfonctionnement hépatique grave, il faudra éventuellement réajuster la posologie.

L'isoniazide donne un pic de concentration maximale 1 à 2 heures après l'administration orale. A la 3^ème heure, la concentration plasmatique efficace doit être comprise entre 1 et 2 µg/ml. L'isoniazide diffuse bien dans tout l'organisme, notamment dans la plèvre, le poumon, les crachats, la salive, les liquides céphalo-rachidien, péritonéal et ascitique. L'isoniazide passe également la barrière placentaire. Sa concentration dans le lait est identique à celle du plasma.

L'isoniazide est métabolisé essentiellement par acétylation en acétylisoniazide. Ce métabolisme est génériquement déterminé. On distingue deux types de population: les "acétyleurs lents" et les "acétyleurs rapides".

L'acétylisoniazide est ensuite transformé en acétylhydrazine qui serait responsable de l'hépatotoxicité de l'isoniazide. L'acétylhydrazine est à son tour acétylé en diacétylhydrazine dénué de toxicité. La demi-vie plasmatique est en moyenne de 1 h pour les acétyleurs rapides et de 3 h pour les acétyleurs lents.

75 à 95 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines de 24 h essentiellement sous forme de métabolites. Les autres voies d'élimination (selle, salive) sont quantitativement peu importantes.

Cellulose microcristalline, carmellose sodique, stéarate de calcium, laurilsulfate de sodium, stéarate de magnésium

Enrobage: gomme arabique, gélatine, carbonate de magnésium léger, dioxyde de titane (E171), kaolin, talc, saccharose, povidone, silice colloïdale anhydre, laque de jaune orangé S (E110).

· 329 540-9: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 333 745-0: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).