Résumé des Caractéristiques du Produit

TRIFIDE LP 11,25 mg/2 ml, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

Triptoréline..................................................................................................................................... 11,25 mg

Les microgranules lyophilisés sont à reconstituer avec 2 ml d’eau pour préparations injectables stérile (voir section 6.6 instructions pour l’utilisation, la manipulation et l’élimination).

Trifide LP est une suspension de microgranules, son injection accidentelle par voie intravasculaire doit être strictement évitée.

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez l’insuffisant rénal ou hépatique. Trifide LP doit être administré sous contrôle médical.

L’innocuité et l’efficacité de Trifide LP n’ont pas été établies chez le nouveau-né, le nourrisson, l’enfant et l’adolescent, c’est pourquoi Trifide LP n’est pas indiqué dans ces populations.

Trifide LP n’est pas indiqué chez les patients souffrant d’un cancer de la prostate hormono-indépendant.

Trifide LP est contre-indiqué chez les patients ayant une compression de la moelle épinière par les métastases du cancer de la prostate.

Une fois le taux de castration de la testostérone atteint à la fin du premier mois, ce taux est maintenu aussi longtemps que les patients reçoivent leur injection toutes les douze semaines.

L’efficacité du traitement peut être suivie en mesurant les taux sériques de testostérone et l’antigène spécifique de la prostate.

Après castration chirurgicale, la triptoréline ne provoque pas de diminution supplémentaire des taux de testostérone, par conséquent Trifide LP ne doit pas être administré après une orchidectomie.

La prudence est requise chez les patients traités par des anticoagulants, en raison du risque potentiel d’hématome au site d’injection.

L’administration de triptoréline aux doses thérapeutiques conduit à une suppression du système hypophyso-gonadique. Un retour à la normale est généralement obtenu après l’interruption du traitement. Des tests diagnostiques de la fonction hypophyso-gonadique conduits durant le traitement et après l’interruption de la thérapie avec un agoniste de la LH-RH peuvent donc être erronés.

Il existe un risque potentiel d’hématome au site d’injection chez les patients traités par des anticoagulants (Cf. section 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi).

Des études chez l’animal ont mis en évidence des effets sur les paramètres de l’appareil reproducteur (Cf. section 5.3 Données de sécurité préclinique).

Cependant, certains effets indésirables tels qu’étourdissement, somnolence, crise d’épilepsie, troubles de la vision, peuvent diminuer l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés et sont considérés comme étant au moins possiblement reliés au traitement. La plupart de ces effets sont connus comme étant liés à une castration biochimique ou chirurgicale. La fréquence de ces effets indésirables peut être classée comme suit : très commun (>1/10) ; commun (>1/100, < 1/10) ; peu commun (>1/1000, <1/100), rare (>1/10000, < 1/1000), très rare (<1/10000).

Classification par système et organe	Très commun (>1/10)	Commun (>1/100, <1/10)	Peu commun (>1/1000, <1/100)	Rare (>1/10000, <1/1000) ou très rare (<1/10000)
Réaction locale au traitement		douleur au point d’injection	réaction au point d’injection et inflammation
Etat général	bouffées de chaleur	dorsalgie, douleur, douleur de la jambe, fatigue, douleur thoracique, asthénie, œdème périphérique, œdème des membres inférieurs	malaise, allergie, syncope	douleur périnéale
Appareil cardio-vasculaire		hypertension, oedème idiopathique	hypotension	ischémie du myocarde
Système endocrinien	diminution de la taille des organes génitaux	douleur mammaire chez l’homme; gynécomastie	mastite chez l’homme
Système gastro-intestinal		constipation, nausées, diarrhée, douleur abdominale, dyspesie	vomissement, ténesme, reflux gastro-oesophagien
Autres organes des sens				altération du goût
Foie et voies biliaires		anomalie des fonctions hépatiques	hépatite cholostatique
Hématologie			anémie	lymphadénopathie
Plaquettes, saignement,coagulation			embolie pulmonaire
Système vasculaire extra-cardiaque			thrombophlébite profonde
Métabolisme et nutrition		taux de phosphatase alcaline élevé, goutte	hyperglycémie, élévation de l’azote uréique du sang, diabète sucré, augmentation de l’azote non protéique, prise de poids
Système ostéomusculaire	douleur osseuse	arthralgie, myalgie	arthrose, faiblesse musculaire	fracture pathologique, hypoesthésie, compression moelle épinière
Tumeurs		exacerbation tumorale transitoire
Système nerveux		céphalées, étourdissement, crampes des membres inférieurs	paresthésie, envie excessive de dormir	crise épileptique
Troubles psychiatriques		insomnie, impuissance, anorexie, diminution de la libido	dépression, nervosité, amnésie, euphorie
Appareil reproducteur			affection prostatique, affection testiculaire
Appareil respiratoire		toux, dyspnée, pharyngite	rhinite
Peau et annexes		éruption cutanée	alopécie, affection de la peau, eczéma, prurit anal, éruption bulleuse, sudation excessive	urticaire, réaction de photosensibilité
Appareil visuel		douleur oculaire, conjonctivite		anomalie visuelle, œdème papillaire, anomalie du champ visuel
Appareil cochléaire et vestibulaire			bourdonnements d’oreille
Appareil urinaire		dysurie, rétention d’urine	affection urétrale, incontinence urinaire, pollakiurie, hématurie, infection de l’appareil urinaire, anomalie de la fonction rénale, douleur rénale, nycturie
Termes secondaires			Douleur post-opératoire

La triptoréline provoque une augmentation transitoire des taux circulant de testostérone durant la première semaine après la première injection de la formulation à libération prolongée. A la suite de l’augmentation initiale des taux circulant de testostérone, un faible pourcentage de patients (<5%) peut présenter une aggravation temporaire des signes et des symptômes de leur cancer de la prostate, se manifestant généralement par une augmentation des douleurs liées au cancer, qui peuvent être traitées de façon symptomatique (cf. section 4.4 : mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi). Des cas isolés d’exacerbation des symptômes liés à la maladie tels qu’une obstruction de l’urètre ou une compression de la moelle épinière par des métastases peuvent survenir. C’est pourquoi les patients avec des lésions métastatiques vertébrales et/ou avec une obstruction de l’appareil urinaire doivent faire l’objet d’une surveillance attentive pendant les premières semaines de traitement. L’utilisation des analogues synthétiques de la LH-RH dans le traitement du cancer de la prostate peut être associée à une perte osseuse qui peut conduire à une ostéoporose et augmenter le risque de fracture. Elle peut également conduire à un diagnostic erroné de métastases osseuses.

Le traitement par des analogues de la LH-RH peut révéler la présence jusque là inconnue d’un adénome gonadotrophique de l’hypophyse. Une apoplexie pituitaire se caractérise par l’apparition soudaine de maux de tête, d’altération de la vision et d’ophtalmoplégie.

Une augmentation des lymphocytes a été rapportée chez des patients traités par des analogues de la LH-RH. Cette lymphocytose secondaire est apparemment liée à la castration induite par la LH-RH et semble indiquer que les hormones gonadiques sont impliquées dans l’involution thymique.

Une hypersensibilité ainsi que des réactions anaphylactiques ont été rapportées avec la triptoréline.

La triptoréline, un agoniste de la LH-RH, agit comme inhibiteur puissant de la sécrétion des gonadotrophines lorsqu’elle est donnée de façon continue et à doses thérapeutiques. Chez les animaux mâles ou chez l’homme, des études ont montré qu’après administration de triptoréline, survient dans un premier temps une augmentation transitoire des taux circulant de l’hormone lutéinique (LH), de l’hormone de stimulation folliculaire (FSH) et de la testostérone.

Cependant, une administration chronique et continue de triptoréline provoque une diminution de la sécrétion de la LH et de la FSH ainsi que la suppression de la synthèse des stéroïdes ovariens et testiculaires. Chez l’homme, une diminution des taux sériques de testostérone à des taux observés chez les hommes castrés chirurgicalement survient approximativement entre 2 et 4 semaines après le début du traitement. Ceci entraîne une atrophie des organes sexuels accessoires. Ces effets sont généralement réversibles après arrêt du médicament.

Chez l’animal, l’administration de triptoréline conduit à une inhibition de la croissance de certaines tumeurs prostatiques hormonosensibles dans des modèles expérimentaux.

L’administration par voie intramusculaire d’un total de 3 doses (9 mois) de Trifide LP chez des patients souffrant de cancer avancé de la prostate permet d’une part d’atteindre, après quatre semaines, des taux de castration de testostérone chez 97.6% et 92.5% des patients recevant les formulations à libération prolongée sur 3 mois et sur 1 mois respectivement, et d’autre part de maintenir les taux de castration de testostérone du deuxième au neuvième mois de traitement.

Après une injection unique par voie intramusculaire de Trifide LP chez les patients souffrant de cancer de la prostate, le t_max était de 2 (2-6) heures et le C_max (0-85 jours) de 37.1 (22.4-57.4) ng/ml. La triptoréline ne s’est pas accumulée après 9 mois de traitement.

Les résultats d’essais pharmacocinétiques conduits chez l’homme sain indiquent qu’après une administration par voie intraveineuse en bolus, la triptoréline est distribuée et éliminée selon un modèle à trois compartiments et les demi-vies correspondantes sont d’environ 6 minutes, 45 minutes et 3 heures.

Le volume de distribution à l’état d’équilibre de la triptoréline après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline est approximativement de 30 l chez les volontaires sains masculins. Comme il n’a pas pu être montré que la triptoréline se lie aux protéines plasmatiques aux concentrations thérapeutiques, les interactions médicamenteuses dues à un déplacement du site de liaison aux protéines sont improbables.

Les métabolites de la triptoréline n’ont pas été déterminés chez l’homme. Toutefois, des données pharmacocinétiques chez l’homme suggèrent que les fragments C-terminaux produits par dégradation tissulaire sont, soit complètement dégradés dans les tissus soit rapidement dégradés dans le plasma ou éliminés par les reins.

La triptoréline est éliminée par le foie et les reins. Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez le volontaire sain, 42% de la dose était éliminée dans les urines sous forme de triptoréline inchangée, pour augmenter jusqu’à 62% chez les sujets insuffisants hépatiques. Comme la clairance à la créatinine (Cl_creat) chez les volontaires sains est de 150 ml/min et de seulement 90 ml/min chez les sujets présentant une insuffisance hépatique, ceci indique que le foie est un site majeur d’élimination de la triptoréline. Chez ces volontaires sains, la demi-vie terminale de la triptoréline est de 2,8 heures et la clairance totale de 212 ml/min, cette dernière étant une combinaison de l’élimination rénale et hépatique.

Après administration intraveineuse de 0,5 mg de triptoréline chez les sujets avec une insuffisance rénale modérée (Cl_creat 40 ml/min), la triptoréline avait une demi-vie d’élimination de 6,7 heures, 7,81 heures chez les sujets avec un insuffisance rénale sévère (Cl_creat 8,9 ml/min) et de 7,65 heures chez les patients avec une insuffisance hépatique (Cl_creat 89,9 ml/min).

Les effets de l’âge et de l’ethnie sur la pharmacocinétique de la triptoréline n’ont pas été étudiés. Néanmoins, des données pharmacocinétiques obtenues chez de jeunes volontaires sains âgés de 20 à 22 ans avec une clairance à la créatinine élevée (approximativement 150 ml/min) indiquent que la triptoréline était éliminée deux fois plus rapidement chez cette population jeune. Ceci est dû au fait que la clairance à la triptoréline est corrélée à la clairance à la créatinine totale, qui est connue pour diminuer avec l’âge.

Au vu de l’importante marge thérapeutique de la triptoréline et comme Trifide LP se présente sous forme d’une formulation à libération prolongée, aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.

La relation pharmacocinétique/pharmacodynamique de la triptoréline n’est pas simple à déterminer car elle est non linéaire et dépendante de la durée d’administration. Toutefois, après administration aiguë chez des sujets non traités, la triptoréline induit une augmentation dose dépendante de la réponse en termes de LH et de FSH. Lors de l’administration d’une formulation à libération prolongée, la triptoréline stimule la sécrétion de LH et FSH durant les premiers jours et par conséquent la sécrétion de testostérone. Les différentes études de bioéquivalence montrent que l’augmentation maximale de la testostérone est atteinte après environ 4 jours avec un C_max équivalent, qui est indépendant de la vitesse de libération de la triptoréline. La réponse initiale n’est pas maintenue malgré l’exposition continue à la triptoréline et est suivie par une diminution progressive des taux de testostérone. Dans ce cas également, le degré d’exposition à la triptoréline peut varier largement sans affecter l’effet global sur les taux de testostérone sériques.

Les effets observés sont principalement liés à une exacerbation des effets pharmacologiques de la triptoréline.

Lors d’études de toxicologie chronique, la triptoréline induit à doses cliniques des changements macro et microscopiques sur l’appareil reproducteur chez les rats mâles, les chiens et les singes. Ceux-ci sont considérés comme reflétant la suppression de la fonction gonadique due à l’activité pharmacologique du principe actif. Ces changements sont partiellement réversibles pendant le période de récupération.

Après administration chez le rat par voie sous cutanée de 10 microgrammes/kg du jour 6 à 15 de la gestation, la triptoréline n’a pas démontré d’embryotoxicité, de tératogénicité, ou d’effet sur le développement de la progéniture (génération F1) ou sur leur performance reproductrice. Une diminution de l’augmentation du poids maternel et une augmentation des résorptions ont été observés à 100 microgrammes/kg.

Aucun effet oncogénique n’a été observé chez la souris à des doses de triptoréline allant jusqu’à 6000 microgrammes/kg, après 18 mois de traitement.

Une étude de carcinogénicité conduite chez le rat pendant 23 mois, a montré une incidence de près de 100% des tumeurs bénignes pituitaires à chaque dose, conduisant à une mort prématurée.

L’augmentation de l’incidence des tumeurs pituitaires chez le rat est un effet communément associé au traitement par les agonistes de la LH-RH. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue.

La stabilité physico-chimique de la suspension reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. D’un point de vue microbiologique le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C - 8°C.

Boîte de 1 flacon de poudre et 1 ampoule de solvant conditionnés avec une seringue vide en polypropylène et deux aiguilles.

Boîte de 2 flacons de poudre et de 2 ampoules de solvant conditionnés avec deux seringues vides en polypropylène et quatre aiguilles.

La suspension doit être jetée si elle n’est pas utilisée immédiatement après reconstitution.

Pour administration unique seulement. Toute suspension non utilisée doit être jetée.

Les aiguilles utilisées doivent être disposées dans un récipient spécifique prévu à cet effet. Tout produit restant doit être jeté.

· 367 883 – 7 : poudre en flacon (verre) + 2 ml de solvant en ampoule (verre) + une seringue (polypropylène) et 2 aiguilles ; boîte de 1.