RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 17/03/2008

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

RAMIPRIL TEVA 1,25 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ramipril .......................................................................................................................................... 1,25 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélules en gélatine de taille n° 4 constituées d'un capuchon opaque jaune intense et d'un corps opaque blanc, comportant la mention imprimée «93» sur le capuchon et «7209» sur le corps des gélules.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des complications cardiovasculaires chez les patients âgés de 55 ans ou plus présentant un risque cardiovasculaire élevé (en particulier chez les patients diabétiques ou coronariens et présentant une pathologie artérielle ischémique confirmée. Dans cette population, les résultats de l'étude HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), maintient qu'un traitement prolongé par du ramipril augmente significativement la survie (voir rubrique 5.1.).

Le ramipril est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle légère à modérée.

Le ramipril est également indiqué chez des patients présentant des signes cliniques d'insuffisance cardiaque légers à modérés survenant après un infarctus du myocarde (3 à 10 jours).

4.2. Posologie et mode d'administration

Administration par voie orale.

Les gélules de ramipril doivent être prises avec un verre d'eau. L'absorption du ramipril n'est pas modifiée par l'alimentation.

Pour adapter la posologie, les gélules de ramipril sont disponibles à différents dosages, le plus faible étant le dosage à 1,25 mg.

Pour les précautions d'emploi: voir la rubrique 4.4.

Posologie chez les patients ayant une fonction rénale normale:

Les patients doivent être placés sous surveillance médicale pendant 8 heures après administration de la première dose, après augmentation de la dose de ramipril ou après augmentation de la dose d'un diurétique de l'anse en cas de traitement associé.

Réduction du risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de mortalité cardiovasculaire et/ou de nécessité d'une intervention de revascularisation: La dose initiale recommandée est de 2,5 mg de ramipril en une prise quotidienne. La posologie sera augmentée progressivement en fonction de la tolérance. Il est recommandé de doubler la dose en moyenne après une semaine de traitement et ensuite après 3 autres semaines de traitement, pour atteindre la dose d'entretien habituelle soit 10 mg en une prise quotidienne.

Chez les patients déjà stabilisés à des doses plus faibles dans d'autres indications, la posologie de ramipril sera si possible portée à 10 mg une fois par jour.

Hypertension artérielle: En l'absence d'insuffisance cardiaque congestive et d'un traitement diurétique, la dose initiale recommandée est de 1,25 mg de ramipril en une prise quotidienne. La posologie sera augmentée par paliers toutes les 1 à 2 semaines en fonction de la réponse du patient, sans dépasser la dose maximale de 10 mg une fois par jour.

La dose de 1,25 mg ne permet d'obtenir une réponse thérapeutique adéquate que chez une minorité de patients. La dose d'entretien habituelle est de 2,5 ou 5 mg en une prise quotidienne. En l'absence de réponse thérapeutique satisfaisante à une dose de 10 mg de ramipril, il convient de faire appel à une association thérapeutique.

Chez les patients traités par un diurétique, celui-ci devra être arrêté 2 à 3 jours avant le début du traitement par le ramipril afin de diminuer le risque d'hypotension symptomatique.

Le traitement diurétique pourra être repris ultérieurement si nécessaire en fonction de l'indication.

Une hypotension symptomatique a été observée au cours du traitement par les IEC chez des patients hypertendus, présentant une insuffisance cardiaque congestive s'accompagnant ou non d'une insuffisance rénale. Chez ces patients, le traitement par le ramipril sera initié à la dose de 1,25 mg sous surveillance médicale stricte en milieu hospitalier.

Le traitement par le ramipril devra être instauré en milieu hospitalier chez les patients présentant une hypertension sévère.

Suites d'un infarctus du myocarde avec signes cliniques faibles à modérés d'insuffisance cardiaque: instauration du traitement: le traitement sera instauré en milieu hospitalier entre le 3^ème et le 10^ème jour après l'infarctus du myocarde. La dose initiale de 2,5 mg deux fois par jour pendant 2 jours sera augmentée à 5 mg deux fois par jour. Si la dose initiale de 2,5 mg est mal tolérée, il convient d'administrer le traitement à raison de 1,25 mg deux fois par jour pendant 2 jours, avant de passer à 2,5 mg puis 5,0 mg deux fois par jour. Si la posologie ne peut pas être augmentée à 2,5 mg deux fois par jour, le traitement doit être arrêté.

Dose d'entretien: 2,5 à 5,0 mg deux fois par jour.

Ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale:

Il convient d'utiliser le schéma posologique habituel chez les patients avec une clairance de la créatine > 30 ml/min (créatininémie < 165 mol/l). Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min (créatininémie > 165 mol/l), la dose initiale de ramipril est de 1,25 mg une fois par jour, sans dépasser une dose maximale de 5 mg une fois par jour.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min et créatininémie à 400-650 mol/l), la dose initiale recommandée est également de 1,25 mg de ramipril une fois par jour, mais la dose d'entretien ne doit pas dépasser 2,5 mg une fois par jour.

Ajustement posologique en cas d'insuffisance hépatique:

Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, une diminution de l'activité des estérases hépatiques se traduit par une augmentation des taux plasmatiques de ramipril en raison d'un ralentissement du métabolisme de la molécule mère, le ramipril, et de la formation du métabolite actif, le ramiprilate. Le traitement par le ramipril sera donc instauré sous surveillance médicale à la dose de 1,25 mg chez les patients en insuffisance hépatique.

Une attention particulière est requise chez les patients présentant un risque particulier après une chute de la pression artérielle. Une dose initiale plus faible de ramipril est alors recommandée.

Sujets âgés:

La prudence s'impose chez les sujets âgés sous un traitement diurétique ou qui présentent une insuffisance cardiaque congestive, une insuffisance rénale ou hépatique. La posologie doit être ajustée en fonction du schéma d'équilibration de la pression artérielle.

Chez l'enfant:

Le ramipril n'a pas été étudié chez l'enfant, de ce fait il n'est pas recommandé de le prescrire dans cette tranche d'âge.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au ramipril, aux autres IEC, ou à l'un des excipients,

· Antécédents d'œdème angioneurotique,

· Sténose de l'artère rénale hémodynamiquement significative (bilatérale, ou unilatérale chez les patients dont un seul rein fonctionne),

· Hypotension ou instabilité hémodynamique,

· Sténose valvulaire mitrale ou aortique ou un obstacle à l'éjection hémodynamiquement significatif,

· Second et troisième trimestres de la grossesse. Ce médicament n'est pas indiqué pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6.).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Après administration d'une première dose excessive de ramipril, une hypotension peut survenir chez les patients à haut risque, chez les patients présentant: une déplétion hydrosodée (par exemple après dialyse), des vomissements, une diarrhée, un traitement diurétique associé, une insuffisance cardiaque, une hypotension artérielle sévère.

Dans la mesure du possible, lors de l'instauration du traitement il est nécessaire de corriger toute déplétion hydrosodée, de diminuer voire d'arrêter un éventuel diurétique associé 2 à 3 jours avant le début du traitement par l'IEC et de démarrer le traitement avec la plus faible dose de ramipril (voir rubrique 4.4).

Précautions d'emploi

Hypotension symptomatique: Chez les patients présentant une hypertension artérielle non compliquée, une hypotension symptomatique a été rarement observée après l'administration de la première dose de ramipril ou après une augmentation de la dose. Le risque d'hypotension est plus élevé chez les patients en déplétion hydrosodée due à un traitement diurétique prolongé, un régime sans sel, une dialyse rénale, une diarrhée, des vomissements ou en cas d'insuffisance cardiaque sévère. Chez ces patients, il est nécessaire d'arrêter le traitement diurétique et de corriger la déplétion hydrosodée avant la mise en route du traitement par le ramipril.

En cas d'hypotension symptomatique, le patient doit être mis en décubitus dorsal et, éventuellement, bénéficier d'une perfusion intraveineuse de sérum physiologique.

L'injection d'atropine par voie intraveineuse peut être nécessaire en cas de bradycardie.

D'une manière générale, le traitement par le ramipril peut être poursuivi après la correction de la volémie et de la pression artérielle.

Evaluation de la fonction rénale: Un bilan de la fonction rénale doit être effectué avant le début du traitement, cette surveillance devra être poursuivie pendant toute la durée du traitement.

Insuffisance rénale: chez les patients souffrant d'insuffisance rénale; des doses plus faibles de ramipril ou un espacement de l'intervalle entre les prises peuvent être nécessaires; chez ces patients la fonction rénale doit être étroitement surveillée. Dans la majorité des cas, le traitement n'entraîne pas de modification de la fonction rénale. Ce risque existe cependant dans les situations suivantes: insuffisance rénale, insuffisance cardiaque congestive, sténose bilatérale de l'artère rénale, sténose unilatérale de l'artère rénale en cas de rein unique et après transplantation rénale. Les anomalies de la fonction rénale sont réversibles à l'arrêt du traitement si elles sont dépistées précocement.

Chez certains patients hypertendus sans aucun signe de néphropathie préexistante, une élévation discrète, et généralement transitoire, du taux d'urée sanguine et de la créatininémie peut s'observer lors de l'administration du ramipril, notamment en cas de traitement diurétique associé. Cette situation peut nécessiter une diminution de la posologie de ramipril et/ou un arrêt du diurétique. De plus, en cas d'insuffisance rénale, il existe un risque d'hyperkaliémie.

Hyperkaliémie: chez des patients hypertendus, une élévation de la kaliémie a été observée très rarement. Les facteurs de risque de survenue d'une hyperkaliémie sont: l'insuffisance rénale, la prise d'un diurétique épargneur de potassium et le traitement concomitant d'une hypokaliémie.

Hyperaldostéronisme primaire: les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertensifs agissant par inhibition du systéme rénine-angiotensine. L'usage de ces produits n'est donc pas recommandé.

Réactions anaphylactiques: la fréquence et la sévérité des réactions anaphylactiques est augmentée après les piqûres d'insectes et pendant les thérapies de désensibilisation.

Il existe un risque élevé de réaction de type anaphylactique en cas de traitement par un IEC chez les patients sous hémodialyse à l'aide de membranes en polyacrylonitrile à haut débit ("AN69"). Cette association doit donc être évitée soit en utilisant d'autres antihypertenseurs ou d'autres types de membranes d'hémodialyse.

Des réactions similaires ont également été observées lors de l'aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextran. Cette technique doit donc être évitée chez les patients traités par un IEC.

Chirurgie/anesthésie: Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale ou un protocole anesthésique comportant des agents responsables d'une hypotension artérielle, le ramipril peut inhiber la synthèse de l'angiotensine II secondaire à la libération réactionnelle de rénine. Si le tableau d'hypotension artérielle est imputable à ce mécanisme, un traitement approprié sera mis en œuvre.

Agranulocytose et dépression médullaire: De rares cas d'agranulocytose, de dépression médullaire et de diminution de la numération des hématies, de l'hémoglobinémie et de la numération plaquettaire ont été observés au cours du traitement par un IEC. Ces effets indésirables sont plus fréquents en cas d'insuffisance rénale, notamment en cas d'association de celle-ci à une collagénose vasculaire. Chez les patients présentant une collagénose vasculaire (lupus érythémateux ou sclérodermie par exemple), une surveillance régulière de la numération des leucocytes et de la protéinurie sera effectuée, notamment en cas d'association d'une insuffisance rénale et d'un traitement par des antimétabolites ou d'une corticothérapie.

Les patients traités par l'allopurinol, des immunosuppresseurs et d'autres principes actifs susceptibles de modifier l'hémogramme sont également exposés à une augmentation du risque hématologique.

Insuffisance hépatique: Le ramipril est une prodrogue qui donne naissance à un métabolite actif après biotransformation au niveau hépatique; de ce fait, une prudence particulière et une surveillance étroite sont indispensables en cas d'insuffisance hépatique. La baisse de l'activité des estérases hépatiques entraîne un ralentissement du métabolisme de la molécule mère et donc de la formation du métabolite actif, le ramiprilate, se traduisant par des taux plasmatiques élevés de ramipril (voir rubrique 4.2.).

Cœur pulmonaire: le ramipril ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un cœur pulmonaire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'association du ramipril avec des diurétiques ou d'autres antihypertenseurs peut majorer la réponse antihypertensive. L'administration concomitante du ramipril et d'adrénolytiques doit faire l'objet d'une surveillance étroite.

L'activité antihypertensive peut être diminuée en cas d'association des IEC à des anti-inflammatoires non stéroïdiens (acide acétylsalicylique ou indométacine par exemple).

En cas de traitement associé avec du lithium, une augmentation de la lithémie peut apparaître, majorant ainsi les risques de cardiotoxicité et de neuroxtoxicité. La lithémie devra donc être suivie régulièrement.

Les diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, amiloride, triamtérène) ainsi que la supplémentation potassique peuvent augmenter le risque d'hyperkaliémie. Le ramipril peut diminuer la déplétion potassique induite par les diurétiques thiazidiques. En cas d'administration concomitante, une prudence et une surveillance régulière de la kaliémie sont recommandées.

Une éventuelle majoration de l'activité hypoglycémiante doit être considérée en cas d'administration concomitante d'antidiabétiques (insuline et dérivés sulfonylurés).

L'activité antihypertensive peut être augmentée par l'alcool. Un traitement concomitant avec de l'allopurinol, des produits cytostatiques, des immunosuppresseurs et des corticostéroïdes (systémiques) peut entraîner une modification de la formule sanguine, en particulier une leucopénie (voir rubrique 4.4.)

Le chlorure de sodium peut provoquer une diminution de la pression artérielle provoquant ainsi une diminution de l'effet du ramipril.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Le ramipril ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse. Lorsqu'une grossesse est prévue ou confirmée, le passage à un autre traitement doit être effectué dès que possible.

Il n'y a pas d'étude épidémiologique disponible chez la femme enceinte traitée par inhibiteurs de l'enzyme de conversion; cependant, des observations isolées de grossesses exposées au premier trimestre sont a priori rassurantes sur le plan malformatif.

Le ramipril est contre indiqué durant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse. Les IEC peuvent entraîner une morbidité et une mortalité fœtale et néonatale lorsqu'ils sont administrés chez la femme enceinte en milieu ou en fin de grossesse. L'utilisation d'IEC durant cette période entraîne des risques d'atteinte rénale fœtale et néonatale pouvant se manifester par: une hypotension, une diminution de la fonction rénale, une hyperkaliémie, et/ou une hypoplasie médullaire chez le nouveau-né.

Des cas d'oligohydramnios, probablement consécutifs à la diminution de la fonction rénale, ont été rapportés, pouvant entraîner des contractures des membres, des anomalies de la voûte crânienne, et un mauvais développement pulmonaire.

Les données des études effectuées chez l'animal montrent que l'administration de ramipril peut entraîner une baisse de la perfusion utéro-placentaire. Il existe également un risque fœtal ou postnatal, les IEC modifiant l'activité locale du système rénine-angiotensine. Les études périnatales et postnatales montrent une dilatation du bassinet rénal dans la première génération issue des animaux traités. Néanmoins, aucune toxicité fœtale n'a été observée sous ramipril alors que d'autres IEC ont induit une toxicité fœtale dans certaines espèces animales.

Dans de rares cas, si l'utilisation d'un IEC ne peut être évitée pendant la grossesse, des examens doivent être pratiqués régulièrement afin de contrôler l'environnement intra-amniotique. Si un oligohydramnios est détecté, l'IEC devra immédiatement être arrêté sauf si cela met en jeu le pronostic vital de la mère.

Les praticiens doivent néanmoins savoir qu'un oligohydramnios peut n'apparaître qu'après que le fœtus ait subi des atteintes irréversibles.

Allaitement

En l'absence de données, l'administration de ramipril est déconseillée au cours de l'allaitement chez la femme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le traitement par le ramipril a une influence faible ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Dans quelques cas, en raison de la diminution de la pression artérielle, le traitement par ramipril peut modifier l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Ces effets s'observent en particulier lors de l'instauration du traitement, en cas de relais d'un autre traitement par du ramipril ou en cas de prise concomitante d'alcool.

4.8. Effets indésirables

En général, les effets indésirables sont transitoires, de faible intensité et n'imposent pas l'arrêt du traitement. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés sont nausées, sensations vertigineuses et céphalées.

Effets sur les systèmes sanguins et lymphatiques: myélodépression (anémie, thrombocytopénie, neutropénie, agranulocytose, éosinophilie, pancytopénie), en particulier en cas de traitement associé avec de l'allopurinol, de la procaïnamide, des immunosuppresseurs.

Troubles psychiatriques: nervosité, agitation, confusion, état dépressif, anxiété.

Troubles du système nerveux: troubles de l'équilibre, céphalées, troubles du sommeil, somnolence, paresthésies.

Troubles de la vision: vision brouillée.

Troubles de l'audition: acouphènes.

Effets indésirables cardiovasculaires: Une hypotension symptomatique se traduisant par des sensations vertigineuses, une sensation de faiblesse et des nausées peut survenir après l'administration de la première dose de ramipril ou après augmentation de la dose.

Une hypotension symptomatique a été rarement observée mais peut survenir en particulier chez des patients présentant une déplétion hydrosodée importante suite à un traitement diurétique, à une dialyse rénale, à un épisode de diarrhées ou de vomissements, après un infarctus du myocarde aigu ou chez des patients en insuffisance cardiaque congestive sévère. Des cas de syncope ont rarement été observés.

Chez les patients à haut risque, un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, une douleur thoracique, des palpitations, des troubles du rythme ou un angor peuvent également être observés suite à une hypotension sévère.

Œdème angioneurotique: De très rares cas d'œdème angioneurotique ont été rapportés au cours du traitement par des IEC, y compris sous ramipril. En cas d'apparition d'un stridor laryngé ou d'un œdème du visage, de la langue ou de la glotte, le traitement par le ramipril doit être arrêté et un traitement approprié doit être mis en œuvre immédiatement.

Des cas de vascularite et d'apparition ou d'aggravation d'un syndrome de Raynaud ont également été rapportés.

Voies aériennes: Le traitement peut entraîner une toux sèche. Cet effet est vraisemblablement imputable à l'inhibition de l'enzyme de conversion qui entraîne également les effets indésirables suivants: rhinite, sinusite, bronchite voire un bronchospasme, notamment chez les patients présentant une toux sèche.

Effets indésirables digestifs: Le traitement par le ramipril peut entraîner les symptômes digestifs suivants: sécheresse de bouche, irritation ou inflammation de la muqueuse buccale, troubles digestifs, constipation, diarrhée, nausées, vomissements, gastralgies, gêne épigastrique (s'accompagnant parfois d'une élévation des enzymes pancréatiques).

Des cas de pancréatite ont été rarement observés chez les patients traités par un IEC; mais dans certains cas elle a été mortelle.

Désordres hépato-biliaires: Le traitement par le ramipril peut entraîner une augmentation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine, un ictère dû à une mauvaise excrétion de la bile (ictère cholestatique), une atteinte des fonctions hépatiques, et une hépatite.

Très rarement, un syndrome associant ictère cholestatique et une nécrose hépatique pouvant entraîner le décès du patient. Le traitement par ramipril doit être interrompu en cas d'apparition d'ictère ou d'augmentation des enzymes hépatiques.

Très rarement, une insuffisance hépatique aiguë peut être observée.

Effets indésirables cutanés: des anomalies cutanéo-muqueuses peuvent survenir au cours du traitement: érythème cutané s'accompagnant d'une sensation de brûlure, conjonctivite, prurit, urticaire, autres types d'éruption cutanéo-muqueuse (maculo-papulaire, exanthème lichénoïde, énanthème, érythème multiforme), parfois une alopécie importante. Un exanthème et un énanthème psoriasiforme et pemphigoïde, une photosensibilisation et une onycholyse ont été observés avec d'autres IEC.

Des réactions cutanées sévères ont également été observées sous traitement par IEC (syndrome de Stevens Johnson, nécrose épidermique toxique).

Effets indésirables musculaires et squelettiques: myalgies et arthralgies, crampes musculaires.

Effets indésirables rénaux et urinaires: Le traitement par le ramipril peut entraîner une atteinte des fonctions rénales. Une protéinurie peut survenir.

Troubles sexuels: dysfonction érectile.

Allergie: Les réactions d'hypersensibilité peuvent s'accompagner d'un prurit, d'une éruption cutanée, d'une dyspnée et parfois, d'une fièvre; ces symptômes régressent en général à l'arrêt du ramipril.

Parfois peuvent survenir également: fièvre, perte de l'appétit, dysgueusie allant parfois jusqu'à l'agueusie, baisse de la libido.

Anomalies biologiques: une diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite peuvent survenir. Une augmentation du taux des anticorps antinucléaires a été observée avec d'autres IEC.

Une augmentation du taux d'urée sanguine et de la créatininémie peut s'observer en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale ou précédemment traités par un diurétique. Une protéinurie préexistante peut également s'aggraver.

Une hyponatrémie peut apparaître. Le ramipril entraînant une baisse de la sécrétion d'aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir; il convient donc d'éviter la prescription de diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, amiloride, triamtérène) ainsi que toute supplémentation potassique.

4.9. Surdosage

Le surdosage entraîne essentiellement une hypotension prolongée. La prise en charge peut comporter une perfusion intraveineuse de sérum physiologique et/ou d'angiotensine II.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: SYSTEME CARDIOVASCULAIRE / MEDICAMENT AGISSANT SUR LE SYSTEME RENINE / ANGIOTENSINE / INHIBITEUR DE L'ENZYME DE CONVERSION NON ASSOCIE

Code ATC: C09AA05.

Le ramipril est une prodrogue qui fait l'objet d'une hydrolyse hépatique après sa résorption dans le tube digestif pour donner naissance au ramiprilate qui est la forme active exerçant une inhibition puissante et prolongée de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le traitement par le ramipril entraîne une augmentation de l'activité rénine plasmatique et une baisse des concentrations plasmatiques d'angiotensine II et d'aldostérone. Les effets hémodynamiques favorables des IEC sont imputables à une réduction du taux d'angiotensine II, se traduisant par une vasodilatation des vaisseaux périphériques et une baisse des résistances vasculaires.

Certaines données indiquent que les effets hémodynamiques de l'enzyme de conversion sont essentiellement imputables à la fraction tissulaire (notamment dans les vaisseaux) et non pas à la fraction circulante de cette enzyme.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine est identique à la kininase II, l'une des enzymes responsables de la dégradation de la bradykinine. Il apparaît que l'inhibition de l'enzyme de conversion par le ramipril a une incidence sur le système kallikréine-kinine-prostaglandine.

Il semble que les effets sur ces systèmes participent à l'activité hypotensive et métabolique du ramipril.

Le traitement par le ramipril chez des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle en décubitus et en orthostatique. Cette activité antihypertensive est objectivable dans un délai de 1 à 2 heures après l'administration du traitement; l'amplitude maximale de l'activité antihypertensive apparaît 3 à 6 heures après l'administration du traitement et il a été montré qu'elle persiste pendant au moins 24 heures après l'administration de doses thérapeutiques habituelles.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion est de plus de 50%, après 24 h.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintient pendant toute la durée du traitement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle; en cas de nécessité, l'ajout d'un diurétique de type thiazidique (ou autre) entraîne un effet de type additif, et diminue le risque d'hypokaliémie induit par le diurétique seul.

Chez les patients traités par furosémide et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche, des doses quotidiennes de 1,25 ou 5 mg de ramipril permettent de diminuer la taille du ventricule gauche indépendamment de la modification de la pression artérielle

Chez un petit nombre de patients traités par du ramipril présentant une néphropathie glomérulaire, une hypertension artérielle, une protéinurie et une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 70 ml/min, l'étude REIN a permis de montrer que la progression de l'insuffisance rénale pouvait être freinée.

Dans une grande étude (étude HOPE), le ramipril a permis de diminuer significativement la fréquence des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde et/ou de la mortalité cardiovasculaire, par rapport à un placebo.

Cette étude incluait 9297 patients âgés de plus de 55 ans ayant un antécédent de maladie vasculaire (coronarophathie, accident vasculaire cérébral, arthériopathie périphérique), et présentant au moins un autre facteur de risque associé (hypertension, taux élevé de cholestérol total, faible taux de HDL-cholestérol, tabagisme, microalbuminémie). Environ la moitié des patients présentaient une hypertension. 4645 ont été traités par ramipril en double aveugle (par une dose de 2,5 mg augmentée jusqu'à 10 mg par jour), et 4652 par un placebo.

Les résultats suivants ont été obtenus après 4,5 ans:

^*Risque Relatif (Ramipril versus placebo)

^**Mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC

¹Néphropathie, dialyse, traitement laser pour rétinopathie

Ces bénéfices ont été observés essentiellement chez des patients normotendus. Les analyses de régression classiques ont montré qu'il n'existait qu'une corrélation partielle entre ces améliorations et la réduction relativement modeste de la pression artérielle observée au cours de l'étude. La dose de 10 mg (dose retenue en raison de sa bonne tolérance) a été retenue par les investigateurs de l'étude HOPE sur la base d'étude antérieure de recherche de dose (SECURE, HEART); cette dose ayant été considérée comme la plus adéquate pour obtenir une inhibition complète du système rénine-angiotensine-aldostérone. Les résultats de cette étude ainsi que d'autres données indiquent que les IEC tels que le ramipril exercent d'autres effets directs sur l'appareil cardiovasculaire, en dehors de leur activité hypotensive. Ces effets comprennent l'inhibition de la vasoconstriction induite par l'angiotensine II, l'inhibition de la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires et de la rupture de plaque athéromateuse, une amélioration de la fonction endothéliale, la réduction de l'hypertrophie ventriculaire gauche et une activité bénéfique sur la fibrinolyse. D'autres effets bénéfiques tels qu'une activité au niveau de la clairance de l'insuline et du débit de perfusion pancréatique ont été évoqués chez les patients diabétiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, le ramipril est rapidement résorbé au niveau du tube digestif et les pics de la concentration plasmatique du ramipril apparaissent dans un délai de 1 heure.

Les biodisponibilités absolues respectives du ramipril et de son métabolite actif, le ramiprilate, sont de 28% et de 44%, lorsque l'on compare les administrations par voie orale et par voie injectable d'une dose de 5 mg de ramipril.

L'absorption du ramipril n'est pas modifiée par la prise d'aliments. La concentration plasmatique maximale du métabolite actif, le ramiprilate, est atteinte dans un délai de 2 à 4 heures.

La diminution des taux plasmatiques de ramiprilate comporte plusieurs phases. La demi-vie effective du ramiprilate en cas d'administrations réitérées en une prise quotidienne du ramipril est de 13 à 17 heures pour des doses de 5-10 mg de ramipril, mais elle est significativement plus longue pour des doses plus faibles de 1,25 à 2,5 mg de ramipril.

Cette différence est liée à la durée prolongée de la demi-vie terminale lorsque les taux plasmatiques de ramiprilate sont très faibles. Cette phase terminale est indépendante de la dose, ce qui plaide en faveur d'une capacité de saturation de la liaison du ramiprilate à l'enzyme. Lors de l'administration en une prise quotidienne de la dose habituelle de ramipril, les taux plasmatiques de ramiprilate à l'équilibre s'observent au bout de 4 jours de traitement.

Les volumes de distribution du ramipril et du ramiprilate sont respectivement de 90 et 500 litres.

La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 73% pour le ramipril et 56% pour le ramiprilate.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, la concentration plasmatique et la demi-vie du ramiprilate augmentent, nécessitant une adaptation de la posologie (cf. rubrique 4.2.)

Le ramipril est faiblement dialysable. La clairance de dialyse du ramiprilate après 1 mois de traitement est de 21 ml/min (7,9 à 56 ml/min).

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, l'hydrolyse du ramipril est faible. Cela n'entraîne pas de diminution des concentrations plasmatiques de ramiprilate, mais ralentit son élimination (voir rubriques 4.2. et 4.4.).

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, 2 semaines de traitement à une dose quotidienne de 5 mg de ramipril entraînent une diminution des valeurs d'aire sous la courbe (AUC) de 1,5 à 1,8 fois.

Les IEC sont excrétés dans le lait maternel.

La biotransformation du ramipril est quasiment complète et les métabolites sont éliminés essentiellement par voie rénale. En dehors du métabolite actif, le ramiprilate, d'autres métabolites inertes, tels que l'ester dicétopipérazinique, l'acide dicétopipérazinique et ses conjugués, ont été identifiés.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité de la reproduction

Les études toxicologiques de reproduction chez le rat, le lapin et le singe n'ont pas montré d'activité tératogène. Aucune modification de la fécondité n'a été observée dans les deux sexes chez le rat. L'administration du ramipril chez des rats femelles au cours de la gestation et de l'allaitement a entraîné des lésions rénales irréversibles (dilatation du bassinet rénal) chez les nouveau-nés à des doses quotidiennes supérieures ou égales à 50 mg/kg.

Carcinogénicité et mutagénicité

Aucun effet néoplasique n'a été observé dans les études à long terme réalisées chez le rat et la souris.

L'observation de cellules oxyplyliques dans les tubules rénaux, principalement chez les rats mâles à de fortes doses de ramipril serait due aux altérations fonctionnelles liées à l'âge ainsi qu'aux modifications morphologiques liées à l'insuffisance rénale chronique.

Les tests de mutagénicité ont donné des résultats négatifs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon prégélatinisé, hydrogénophosphate de calcium anhydre, hydroxyde de magnésium, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule: Oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine, encre noire pour impression [Laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172)].

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

A conserver dans l'emballage d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 28 ou 30 gélules conditionnées sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar -Aluminium) ou de 50 gélules conditionnées sous plaquettes thermoformées (EAV) en conditionnement unitaire hospitalier.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA CLASSICS

Le Palatin 1

1, cours du Triangle

92936 Paris la Défense Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 365 201-6: 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar - Aluminium).

· 365 202-2: 30 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aclar - Aluminium).

· 565 904-0: 50 gélules sous plaquettes thermoformées (EAV) en conditionnement unitaire hospitalier.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I