RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 30/05/2008

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NAVELBINE 40 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Vinorelbine .................................................................................................................................... 40,00 mg

Sous forme de ditartrate de vinorelbine ............................................................................................ 55,40 mg

Pour une capsule molle.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

Capsule molle de couleur marron, marquée N40.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

La Navelbine orale est indiquée en monochimiothérapie et en polychimiothérapie dans le traitement du:

· cancer du poumon non à petites cellules,

· cancer du sein métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale uniquement.

NAVELBINE capsule molle doit être avalée avec de l'eau sans mâcher ni sucer la capsule. Il est recommandé de prendre la capsule à la fin d'un repas.

· En monothérapie:

Le schéma d'administration recommandé est le suivant:

Trois premières administrations:

Dose de 60 mg/m² de surface corporelle, administrée une fois par semaine en une prise unique.

Administrations suivantes:

Au-delà de la troisième administration, il est recommandé d'augmenter la dose de Navelbine capsule molle à 80 mg/m² une fois par semaine en une prise unique, à l'exception des patients dont le nombre de neutrophiles a chuté une fois au-dessous de 500/mm³ ou plus d'une fois entre 500 et 1000/mm³ au cours des trois premières administrations réalisées à la dose de 60 mg/m².

Pour toute administration prévue à la dose de 80 mg/m², si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm³ ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/ mm³, il convient de retarder l'administration jusqu'à la normalisation de ce paramètre et de réduire la dose de 80 à 60 mg/m² par semaine.

Il est possible d'augmenter à nouveau la dose de 60 à 80 mg/m² par semaine si le nombre de neutrophiles n'est pas inférieur à 500/mm³ ou plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm³ au cours des trois dernières administrations réalisées à 60 mg/m², en accord avec le mode d'administration décrit plus haut.

Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm³ et/ou si le nombre de plaquettes est compris entre 75 000 et 100 000/ mm³, il faut retarder le traitement jusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le malade, (voir rubrique 4.4).

· En polychimiothérapie:

Les résultats des essais cliniques démontrent qu'une dose per os de 80 mg/m² correspond à une dose IV de 30 mg/m² et qu'une dose per os de 60 mg/m² correspond à une dose IV de 25 mg/m².

Pour les protocoles d'association, la dose et le schéma thérapeutique seront adaptés sur cette base.

Des capsules de différents dosages (20, 30, 40, 80 mg) sont disponibles afin de pouvoir choisir l'association adéquate pour obtenir la posologie souhaitée. Le tableau suivant donne la dose requise en fonction des intervalles de surface corporelle (SC).

Même pour les patients dont la SC ≥ 2 m², la dose totale ne doit jamais dépasser 120 mg par semaine (posologie à 60 mg/ m²) ou 160 mg par semaine (posologie à 80 mg/ m²).

En cas de vomissements dans les quelques heures qui suivent la prise du médicament, ne jamais répéter l'administration de cette dose.

L'expérience clinique n'a révélé aucune différence pertinente des réponses au traitement entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une sensibilité plus grande de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

La tolérance et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez l'enfant.

Se référer à la rubrique 4.4 pour l'ajustement de la dose chez les sous groupes de patients à risque.

Instructions pour l'utilisation et la manipulation de NAVELBINE orale (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué en cas de:

· hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d'autres vinca-alcaloïdes,

· pathologie digestive affectant l'absorption de manière importante,

· antécédent de résection chirurgicale étendue de l'estomac ou de l'intestin grêle,

· insuffisance hépatique sévère indépendante du processus tumoral,

· femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (voir rubriques 4.4 et 4.6),

· au cours de la grossesse,

· allaitement,

· taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm³ ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines),

· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5)

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et l'itraconazole.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

NAVELBINE capsule molle doit être prescrite seulement par un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie.

· Si le patient mâche ou suce la capsule par erreur, lui faire bien se rincer la bouche avec de l'eau ou, de préférence, du sérum physiologique.

· Si la capsule se trouve fendue ou endommagée, son contenu liquide, qui a des propriétés irritantes, pourrait avoir des effets néfastes en cas de contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux. Les capsules endommagées ne doivent pas être avalées et elles doivent être rapportées au pharmacien ou au médecin afin d'être détruites de manière appropriée. En cas de contact, faire immédiatement un lavage soigneux avec de l'eau ou, de préférence, du sérum physiologique.
En cas de vomissements dans les quelques heures qui suivent la prise du médicament, ne jamais répéter l'administration de cette dose. Un traitement prophylactique tel que le métoclopramide ou les sétrons par voie orale peut réduire la fréquence de survenue des vomissements.

· La dose administrée doit être déterminée en fonction du bilan hématologique:
Si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm³ et/ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 75 000/mm³, il faut retarder le traitement jusqu'à normalisation de ces paramètres et surveiller le malade, (voir rubrique 4.2).

· En ce qui concerne l'augmentation de la dose de 60 à 80 mg/m² par semaine après la troisième administration, se reporter à la rubrique 4.2.

· En ce qui concerne les administrations à la dose de 80 mg/m², si le nombre de neutrophiles est inférieur à 500/mm³ ou s'il est plus d'une fois compris entre 500 et 1000/mm³, il faut non seulement retarder l'administration mais également réduire la dose à 60 mg/m² par semaine. Il est possible d'augmenter à nouveau la dose de 60 à 80 mg/m² par semaine, (voir rubrique 4.2).

· Au cours des essais cliniques dans lesquels les traitements ont été débutés à la dose de 80 mg/m², quelques patients ont développé des complications à type de neutropénie excessive.
Il est donc recommandé de débuter le traitement à la dose de 60 mg/m², puis d'augmenter celle-ci à 80 mg/m² si la dose initiale est bien tolérée, comme décrit dans la rubrique 4.2.

· En cas de signes ou symptômes évocateurs d'une infection, il faut procéder sans tarder à des examens.

· En raison de la présence de sorbitol, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose.

Précautions particulières d'emploi

· La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux avant chaque administration (détermination du taux d'hémoglobine, du nombre de leucocytes, de neutrophiles et de plaquettes).

· Des précautions particulières sont recommandées chez les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique (voir rubrique 4.8).

· Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale, aucune étude prospective n'est disponible permettant d'établir des recommandations pour la réduction de la dose de NAVELBINE capsule molle.

· Etant donné que la vinorelbine n'est éliminée qu'en faible partie par voie rénale, une réduction de la dose de NAVELBINE capsule molle ne se justifie pas sur le plan pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

· Femmes en âge de procréer ou enceinte:
Il importe de vérifier par un test de grossesse, l'absence de grossesse avant l'administration de vinorelbine (voir rubrique 4.6).

· NAVELBINE capsule molle ne doit pas être administrée en même temps qu'une radiothérapie dont les champs incluent le foie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'association de NAVELBINE capsule molle avec d'autres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d'aggraver les effets indésirables myélosuppresseurs.

Interaction avec les aliments: l'ingestion simultanée d'aliments ne modifie pas l'exposition à la vinorelbine.

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin contre la fièvre jaune

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne, fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide)

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

INTERACTIONS SPECIFIQUES AUX VINCA-ALCALOÏDES

Associations déconseillées

+ Itraconazole

Majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique.

Associations à prendre en compte

+ Mitomycine C

Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes.

4.6. Grossesse et allaitement

Ce médicament est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer sous Navelbine doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement le médecin si elles venaient à être enceintes.

Dans les études animales de reproduction, NAVELBINE s'est révélée embryofœtolétale et tératogène. De fait NAVELBINE capsule molle ne doit pas être administrée lors d'une grossesse. Si la grossesse débute en cours de traitement, une consultation avec un généticien doit être proposée.

Il n'y pas de données concernant le passage de NAVELBINE dans le lait maternel. L'allaitement doit être arrêté avant de commencer le traitement avec Navelbine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

L'incidence globale des effets indésirables a été déterminée à partir d'études cliniques au cours desquelles 210 patients (76 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et 134 patientes atteintes de cancer du sein) ont reçu le protocole recommandé de NAVELBINE capsule molle en monothérapie (trois premières administrations à la dose de 60 mg/m²/semaine, suivies d'administrations à la dose de 80 mg/m²/semaine).

Système hématopoïétique

· La toxicité limitante est la neutropénie. Une neutropénie de grade 1-2 a été observée chez 24% des patients, et de grade 3 (nombre de neutrophiles compris entre 1000 et 500/mm³) chez 19 % des patients. Une neutropénie de grade 4 (< 500/mm³) a été rapportée chez 23,8% des patients et a été associée à une fièvre supérieure à 38 °C chez 2,9 % des patients. Des complications infectieuses ont été observées chez 15,2 % des patients, mais elles n'ont été sévères (grade 3-4) que chez 5,2 % d'entre eux.

· L'anémie a été fréquente, mais généralement d'intensité légère à modérée (69,5 % des patients ont présenté une anémie de grade 1 ou 2, 4,3 % de grade 3 et 0,5 % de grade 4).

· Des thrombocytopénies ont été observées, mais elles ont rarement été d'intensité sévère (12,9 % des patients ont présenté une thrombocytopénie de grade 1-2).

Système gastro-intestinal

Des évènements indésirables de nature digestive ont été rapportés. Il s'agit des événements suivants: nausées (grade 1-2: 70,5 %; grade 3: 8,6 %; grade 4: 0,5 %), vomissements (grade 1-2: 52,9 %; grade 3: 4,3 %; grade 4: 3,3 %), diarrhées (grade 1-2: 41,9 %; grade 3: 2,9 %; grade 4: 2,4 %) et anorexies (grade 1-2: 26,7 %; grade 3: 4,8 %; grade 4: 1,0 %). Les symptômes d'intensité sévère ont été rares.

Un traitement prophylactique tel que les sétrons par voie orale ou le métoclopramide peut réduire la fréquence de survenue des vomissements.

Une stomatite d'intensité généralement légère à modérée (grade 1-2) est survenue chez 8,7 % des patients.

Une œsophagite a été observée chez 4,8% des patients (grade 3: 0,5%).

Système nerveux central et périphérique

Les troubles neurologiques ont généralement été limités à l'abolition des réflexes ostéotendineux (12,4 % des patients, grade 1-2) et ils ont rarement été d'intensité sévère. Un patient a présenté une ataxie de grade 3 partiellement réversible.

Des troubles neuromoteurs ont été observés chez 10,0% des patients (grade 3: 1,0%).

Une constipation d'origine neurologique a été observée chez 11,3 % des patients (grade 1-2: 10 %) et n'a que rarement évolué jusqu'à l'iléus paralytique (1,4 %).

Un épisode d'iléus paralytique à issue fatale a été rapporté. La prescription de laxatifs peut être appropriée chez les patients qui ont des antécédents de constipation et/ou qui reçoivent un traitement concomitant par morphine ou morphinomimétiques.

Peau

Une alopécie peut apparaître progressivement lors d'un traitement prolongé.

Généralement d'intensité légère, elle peut survenir chez 27,1% des patients (grade 1-2).

Autres effets indésirables

Fatigue (grade1-2: 19,5 %; grade 3: 6,7 %), fièvre (grade 1-2:12,4%), arthralgies, en particulier douleurs de la mâchoire et myalgies (grade 1-2: 9,0 %), douleur et en particulier au site de la tumeur grade (1-2: 5,2%) ont été signalées chez les patients recevant NAVELBINE capsule molle.

Par ailleurs la survenue des effets suivants (observés avec l'administration intraveineuse) ne peut être exclue en cas d'utilisation de la vinorelbine orale comme des autres vinca-alcaloïdes.

Appareil cardio-vasculaire

De rares cas de cardiopathie ischémique (angor, infarctus du myocarde et/ou modifications transitoires de l'électrocardiogramme) ont été rapportés (voir rubrique 4.4.)

Foie

Des élévations transitoires des enzymes hépatiques, sans symptomatologie clinique, ont été rapportées.

Appareil respiratoire

Comme avec les autres vinca- alcaloïdes, l'administration intraveineuse de NAVELBINE a été associée à une dyspnée, un bronchospasme et de rares cas de pneumopathie interstitielle, en particulier chez les patients traités par NAVELBINE solution injectable en association à la mitomycine.

Peau

Rarement, les vinca-alcaloïdes pourraient induire des réactions cutanées généralisées.

4.9. Surdosage

Expérience humaine

Aucun cas de surdosage en NAVELBINE capsule molle n'a été rapporté; toutefois, le surdosage en NAVELBINE capsule molle pourrait se traduire par une aplasie médullaire parfois associée à des complications infectieuses avec de la fièvre ou à un iléus paralytique.

Conduite à tenir en cas de surdosage chez l'homme

Les mesures générales de soutien associées à une transfusion sanguine, l'administration de facteurs de croissance ou d'antibiotiques à large spectre doivent être instaurées à la libre appréciation du médecin. Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage en NAVELBINE capsule molle.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

L01CA04VINCA-ALCALOIDES ET ANALOGUES

(L - Antinéoplasiques et immunomodulateurs)

Antinéoplasique cytotoxique de la famille des vinca-alcaloïdes.

NAVELBINE est un cytotoxique antinéoplasique de la famille des vinca- alcaloïdes mais, au contraire de tous les autres vinca- alcaloïdes, la fraction catharantine de la vinorelbine a subi une modification structurelle. Au niveau moléculaire, elle agit sur l'équilibre dynamique de la tubuline au cœur de l'appareil des microtubules de la cellule.

Elle inhibe la polymérisation de la tubuline et se lie préférentiellement aux microtubules mitotiques, n'affectant les microtubules axonaux qu'à forte concentration. Le pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine.

NAVELBINE bloque la mitose en phase G2-M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, NAVELBINE est rapidement absorbée et le T_max est atteint en 1,5 à 3 h, avec une concentration plasmatique maximale (C_max) d'environ 130 ng/ml après administration à la dose de 80 mg/m².

La biodisponibilité absolue est d'environ 40 % et l'ingestion simultanée d'aliments ne modifie pas l'exposition à la vinorelbine.

La vinorelbine orale administrée aux doses de 60 et de 80 mg/m² se traduit par une exposition sanguine comparable à celle procurée respectivement par des doses de 25 et de 30 mg/m² de la forme intraveineuse.

La variabilité interindividuelle de l'exposition est équivalente après administration par voie IV et par voie orale.

L'exposition sanguine augmente de manière proportionnelle à la dose.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %), en revanche, la vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %).

La vinorelbine est largement distribuée dans l'organisme et le volume de distribution à l'état d'équilibre est important, puisqu'il est compris entre 11 et 21 l.kg^-1 après administration IV, ce qui témoigne d'une captation tissulaire importante.

La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires semble importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/plasma, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire, qui est supérieur à 300.

La demi-vie d'élimination de la vinorelbine est comprise entre 35 et 40 h.

Navelbine orale est principalement excrétée par voie biliaire et faiblement éliminée dans les urines.

La vinorelbine inchangée est le principal composé retrouvé aussi bien dans les urines que dans les fèces. La 4-O-désacétyl-vinorelbine est un métabolite actif détecté dans le sang et éliminé dans la bile.

Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison ni sulfoconjugaison.

Il sollicite essentiellement l'isoforme CYP3A4 des cytochromes P450. Une forte corrélation a été établie entre l'exposition sanguine à la vinorelbine et la baisse des leucocytes et des neutrophiles.

5.3. Données de sécurité préclinique

Potentiel mutagène et carcinogène

L'interaction de NAVELBINE avec le fuseau achromatique au cours de la mitose peut entraîner une distribution incorrecte des chromosomes. Dans les études animales, NAVELBINE administrée par voie intraveineuse a provoqué une aneuploïdie et une polyploïdie. Il est possible que NAVELBINE puisse également provoquer des effets mutagènes (induction d'une aneuploïdie) chez l'homme.

Les études de carcinogénicité dans lesquelles NAVELBINE a été administrée par voie intraveineuse une fois toutes les deux semaines afin d'éviter les effets toxiques du produit se sont révélées négatives.

Etudes de la reproduction

Dans les études animales de reproduction, NAVELBINE s'est révélée embryofœtolétale et tératogène. La dose sans effet toxique chez le rat a été de 0,26 mg/kg tous les 3 jours.

Après administration péri ou postnatale chez le rat à une dose de 1,0 mg/kg tous les 3 jours par voie IV, un retard de gain pondéral a été observé dans la descendance jusqu'à la 7^e semaine de vie.

Tolérance pharmacologique

Aucun effet hémodynamique n'a été observé chez des chiens traités à la dose maximale tolérée; seuls des troubles mineurs de la repolarisation, non significatifs, sont apparus comme avec les autres vinca-alcaloïdes testés. Aucun effet sur le système cardio-vasculaire n'a été observé chez des primates traités par des doses répétées de vinorelbine pendant 39 semaines.

Surdosage chez l'animal

Les symptômes du surdosage chez les animaux testés ont consisté en des pertes de poils, comportement anormal (prostration, somnolence), lésions pulmonaires, perte de poids et divers degrés d'aplasie médullaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Ethanol anhydre, eau purifiée, glycérol, macrogol 400

Enveloppe de la capsule: gélatine, glycérol à 85 pour cent, sorbitol / sorbitanes (ANIDRISORB 85/70), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), triglycérides à chaîne moyenne, PHOSAL 53 MCT (phosphatidylcholine, glycérides, éthanol).

Encre d'impression comestible: E120, hypromellose, propylèneglycol.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur).

Conserver le conditionnement primaire soigneusement fermé.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 capsule sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

NAVELBINE capsule molle doit être avalée avec de l'eau, sans mâcher ni sucer la capsule.

Il est recommandé de prendre la capsule à la fin d'un repas.

NAVELBINE capsule molle doit être administrée exclusivement par voie orale.

Pour des raisons de sécurité, toute capsule inutilisée ou endommagée doit être rapportée au prescripteur ou au pharmacien afin d'être détruite conformément à la procédure habituelle en vigueur pour les substances cytotoxiques.

Pour les modalités d'utilisation et de manipulation de NAVELBINE capsule molle:

Pour ouvrir le conditionnement sécurisé:

· découper la plaquette avec des ciseaux en suivant le trait noir,

· peler doucement le film blanc qui recouvre la plaquette,

· appuyer sur le plastique transparent pour expulser la capsule au travers du feuillet aluminium.

Pour les précautions d'emploi, voir rubrique 4.4.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Pierre FABRE MEDICAMENT

45, place Abel Gance

92654 Boulogne Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 365 950-9: 1 capsule sous plaquette thermoformée (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Un livret d'information et de suivi destiné au patient est fourni par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.