RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 20/08/2007
ONDANSETRON MAYNE 2 mg/ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ondansétron ....................................................................................................................................... 2 mg
Pour 1 ml de solution.
Ondansétron ....................................................................................................................................... 4 mg
Pour 1 ampoule de 2 ml.
Ondansétron ....................................................................................................................................... 8 mg
Pour 1 ampoule de 4 ml.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable.
Solution incolore.
4.1. Indications thérapeutiques
· prise en charge des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie anticancéreuse et la radiothérapie,
· prévention et traitement des nausées et vomissements post opératoires. (NVPO).
4.2. Posologie et mode d'administration
Administration par voie intraveineuse ou après dilution en perfusion.
Nausées et vomissements induits par une chimiothérapie et radiothérapie:
Adultes
Le potentiel émétisant du traitement anticancéreux varie en fonction des doses et des associations des schémas de chimiothérapie et radiothérapie utilisés. La voie d'administration et la dose d'ondansétron seront variables dans la tranche de 8-32 mg par jour, et le choix sera fondé sur les explications ci-dessous.
Chimiothérapie et radiothérapie émétisantes
Pour les patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie émétisante l'ondansétron peut être administré par voie rectale, orale, intraveineuse.
Chez la plupart des patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie émétisantes, on administrera 8 mg d'ondansétron à l'aide d'une injection intraveineuse lente ou d'une perfusion intraveineuse de 15 minutes immédiatement avant le traitement, suivis par 8 mg par voie orale toutes les 12 heures.
Le traitement par voie orale est de 8 mg 1 à 2 heures avant le traitement suivis de 8 mg 12 heures après.
Pour prévenir les vomissements retardés ou prolongés après les 24 premières heures, le traitement oral ou rectal à base d'ondansétron sera poursuivi pendant 5 jours après une cure de chimiothérapie. La posologie recommandée pour la voie orale est de 8 mg deux fois par jour.
Chimiothérapie hautement émétisante
Chez les patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante, p.ex. à base de doses élevées de cisplatine, l'ondansétron peut être administré par voie intraveineuse. L'ondansétron s'est avéré aussi efficace dans les schémas posologiques suivants, pendant les 24 premières heures de la chimiothérapie:
· Une dose unique de 8 mg à l'aide d'une injection intraveineuse lente, immédiatement avant la chimiothérapie.
· Une dose de 8 mg à l'aide d'une injection intraveineuse lente ou d'une perfusion intraveineuse de 15 minutes, immédiatement avant la chimiothérapie, suivie par deux autres doses intraveineuses de 8 mg espacées de deux heures, ou par une perfusion continue de 1 mg/heure pendant un maximum de 24 heures.
· Une dose unique de 32 mg, diluée dans 50-100 ml de chlorure de sodium 0,9% ou d'un autre liquide pour perfusion compatible (voir rubrique 6.6) et injectée en au moins 15 minutes, immédiatement avant la chimiothérapie.
Le choix du schéma posologique sera déterminé par la sévérité du potentiel émétisant.
Pour prévenir les vomissements retardés ou prolongés après les 24 premières heures, le traitement oral à base d'ondansétron sera poursuivi pendant un maximum de 5 jours après une cure de chimiothérapie. La posologie recommandée pour la voie orale est de 8 mg deux fois par jour.
Enfants (plus de 2 ans) et adolescents (moins de 18 ans)
L'expérience en pédiatrie est limitée. Chez l'enfant de plus de deux ans, il est possible d'administrer une perfusion unique de 5 mg/m² en 15 minutes immédiatement avant la chimiothérapie suivie par une dose de 4 mg par voie orale 12 heures après. Un traitement par voie orale avec une dose adaptée à la surface corporelle doit être poursuivi jusqu'à 5 jours après le traitement. Les enfants ayant une surface corporelle comprise entre 0,6 et 1,2 m² doivent recevoir un traitement de 4 mg deux fois par jour, les enfants ayant une surface corporelle supérieure à 1,2 m2 doivent recevoir un traitement de 8 mg deux fois par jour.
Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant de moins de deux ans.
Sujets âgés
Aucune adaptation de la posologie, de la fréquence d'administration ni de la voie d'administration n'est nécessaire.
Se reporter également à la rubrique « Patients à risque ».
Nausées et vomissements post-opératoires (NVPO)
Adultes
Pour la prévention des NVPO, l'ondansétron peut être administré par voie orale ou par voie intraveineuse.
L'ondansétron peut être administré sous forme d'une dose unique de 4 mg à l'aide d'une injection intraveineuse lente lors de l'induction de l'anesthésie.
Pour le traitement des NVPO déclarés, une dose unique de 4 mg sous forme d'une injection intraveineuse lente est recommandée.
Enfants (plus de 2 ans) et adolescents (moins de 18 ans)
Pour la prévention des NVPO chez les patients pédiatriques subissant une chirurgie sous anesthésie générale, l'ondansétron peut être administré à l'aide d'une injection intraveineuse lente à une dose de 0,1 mg/kg, jusqu'à un maximum de 4 mg avant, pendant ou après l'induction de l'anesthésie.
Pour le traitement des NVPO déclarés chez les patients pédiatriques, l'ondansétron peut être administré à l'aide d'une injection intraveineuse lente à une dose de 0,1 mg/kg, jusqu'à un maximum de 4 mg.
Les données relatives à l'utilisation de l'ondansétron dans la prévention et le traitement des NVPO chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées.
Sujets âgés
Il y a une expérience limitée de l'emploi de l'ondansétron dans la prévention et le traitement des NVPO chez les personnes âgées.
Se reporter également à la rubrique « Patients à risque ».
Patients à risque
Patients présentant une insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie quotidienne, de la fréquence d'administration ni de la voie d'administration n'est nécessaire.
Patients présentant une insuffisance hépatique
La clairance de l'ondansétron est significativement réduite et la demi-vie sérique est significativement allongée chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée à sévère. Chez ces patients, il ne faudra pas dépasser une dose quotidienne totale de 8 mg.
Patients métaboliseurs lents de spartéine/débrisoquine
La demi-vie d'élimination de l'ondansétron n'est pas modifiée chez les patients métaboliseurs lents de spartéine et débrisoquine. Par conséquent, l'administration répétée chez ces patients entraîne des taux d'exposition au médicament identiques à ceux que l'on observe dans la population générale. Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la posologie quotidienne ou la fréquence d'administration.
Hypersensibilité à l'ondansétron ou à un autre inhibiteur des récepteurs 5HT3 et à l'un des excipients.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des réactions d'hypersensibilité ont été signalées chez des patients qui avaient présenté une hypersensibilité à d'autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5HT3.
Etant donné que l'ondansétron est connu pour allonger le temps de transit intestinal, les patients présentant des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent être surveillés attentivement après l'administration d'ondansétron.
Dans la mesure où l'expérience actuelle de l'utilisation de l'ondansétron chez les patients cardiaques est limitée, il faut porter une attention particulière aux patients présentant une arythmie ou des troubles de la conduction cardiaque, de même qu'aux patients traités par des anti-arythmiques ou des béta-bloquants, si l'ondansétron est co-prescrit avec des anesthésiques.
Ce produit ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de deux ans du fait d'une expérience limitée chez ces patients.
La prévention des nausées et vomissements par ondansétron lors de l'amygdalectomie peut cacher les saignements. De ce fait, ces patients doivent être surveillés attentivement après l'administration d'ondansétron.
Ondansétron Mayne 2 mg/ml solution pour injection contient du sodium. La solution pour injection (ampoule de 2 ml et de 4 ml) renferme moins de 1 mmol de sodium (23 mg), essentiellement du « sel libre ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune donnée ne permet d'affirmer que l'ondansétron induit ou inhibe le métabolisme d'autres médicaments qui lui sont habituellement associés. Des études spécifiques ont montré que l'ondansétron ne présente pas d'interaction avec l'alcool, le témazépam, le furosémide, l'alfentanil, le propofol et le thiopental.
L'ondansétron est métabolisé par de nombreux enzymes hépatiques cytochromes P450: CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. Du fait de la multiplicité des enzymes intervenant dans le métabolisme de l'ondansétron, l'inhibition ou la moindre activité d'un de ces enzymes (déficience génétique en CYP2D6) est habituellement compensée par les autres enzymes et résulte en un changement minime, voire négligeable, de la clairance totale d'ondansétron ou de la posologie à administrer.
Phénytoine, carbamazepine et rifampicine: chez les patients traités avec un inducteur de CYP3A4 (p.ex. phénytoine, carbamazepine, rifampicine…), la clairance de l'ondansétron pris par voie orale est augmentée et les concentrations sanguines diminuées.
Tramadol: les données provenant de petites études montrent que l'ondansétron peut diminuer l'activité antalgique du tramadol.
Les données, portant sur une nombre limité de grossesses exposées, ne montrent aucun effet indésirable de l'ondansétron survenant au cours de la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau né. A ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n'est disponible. Les études sur l'animal ne montre aucun effet nuisible direct ou indirect sur la grossesse, le développement fœtal ou embryonnaire, l'accouchement ou le développement post natal. Cependant, les études réalisées chez les animaux ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine. Il faut prescrire avec précaution l'ondansétron chez la femme enceinte, particulièrement au cours du premier trimestre. Une évaluation risque/bénéfice doit être faite attentivement.
Des expériences sur animaux ont montré que l'ondansétron passait dans le lait maternel des femelles allaitantes (voir rubrique 5.3). Il est dès lors recommandé que les mères traitées par ondansétron n'allaitent pas leurs bébés.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'ondansétron n'a aucune influence sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.
Troubles du système immunitaire
Rare (>1/10.000, <1/1.000): hypersensibilité immédiate, parfois sévère, incluant l'anaphylaxie. L'anaphylaxie peut être fatale.
Des réactions d'hypersensibilité ont également été observées chez des patients hypersensibles aux autres inhibiteurs 5HT3.
Troubles du système nerveux
Rare (>1/10.000, <1/1.000): des cas de mouvements involontaires tels que réactions extrapyramidales, p.ex. crise oculogyre/réactions dystoniques, sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes ont été rapportés; de rares crises épileptiques ont également été observées, bien qu'aucun mécanisme pharmacologique connu ne puisse justifier que ces effets sont dus à l'ondansétron.
Troubles de l'appareil cardiaque
Rare (>1/10.000, <1/1.000): douleurs thoraciques avec ou sans décalage du segment ST, arythmies cardiaques, hypotension et bradycardie.
Troubles de l'appareil gastro-intestinal
Fréquent (>1/100, <1/10): l'ondansétron est connu pour ralentir le transit intestinal et pouvant donc causer une constipation chez certains patients.
Troubles de la fonction hépato-biliaire
Occasionnellement les valeurs biologiques de la fonction hépatobiliaire sont augmentés de façon asymptomatique.
Troubles cutanés et sous-cutanés
Occasionnellement, des réactions d'hypersensibilité à l'endroit même de l'injection (p.ex. éruption, urticaire, prurit) peuvent survenir, pouvant s'étendre le long de la veine utilisée pour l'administration du médicament.
Troubles généraux
Fréquent (>1/100, <1/10): migraine, sensation de rougeur et chaleur, hoquet.
Rare (>1/10.000, <1/1.000): troubles visuels transitoires (vision floue), étourdissement lors de l'administration rapide d'ondansétron.
A ce jour, alors qu'un nombre limité de patients a reçu des doses excessives d'ondansétron, peu de données sont disponibles quant à un surdosage avec l'ondansétron. Les manifestations qui ont été rapportées incluent des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et un épisode vaso-vagal avec bloc AV du second degré transitoire. Dans tous les cas, la résolution des symptômes était complète. Il n'existe pas d'antidote spécifique pour l'ondansétron, dès lors un traitement symptomatique sera administré, le cas échéant, dans tous les cas de suspicion de surdosage.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique:antiémétique et antinauséeux, antagoniste de la sérotonine (5HT3), code ATC:A04AA01
L'ondansétron est un antagoniste puissant et hautement sélectif des récepteurs 5HT3. Son mode d'action antiémétique et antinauséeux exact est inconnu. Les agents anticancéreux et la radiothérapie peuvent provoquer la libération de 5HT dans l'intestin grêle, induisant un réflexe de vomissement par activation des afférents du nerf vague, via les récepteurs 5HT3. L'ondansétron bloque le déclenchement de ce réflexe. L'activation des afférents du nerf vague peut également provoquer une libération de 5HT au niveau de l'area postrema, localisée dans le plancher du quatrième ventricule, et ceci peut également être à l'origine de vomissements par un mécanisme central. Ainsi, l'effet de l'ondansétron dans la prise en charge des nausées et des vomissements induits par une chimiothérapie cytotoxique et par la radiothérapie est probablement dû à l'antagonisme des récepteurs 5HT3 sur les neurones localisés à la fois dans le système nerveux central et périphérique. Les mécanismes d'action dans les nausées et vomissements post-opératoires ne sont pas connus, mais il peut exister des voies communes avec les nausées et vomissements induits par les agents cytotoxiques.
L'ondansétron n'a pas montré d'activité sédative chez le volontaire lors d'une étude pharmaco-psychologique.
L'intérêt de l'ondansétron dans les vomissements induits par les opiacés n'est pas établi.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, l'ondansétron est passivement et complètement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal et subit un métabolisme par effet de premier passage hépatique (biodisponibilité d'environ 60 %). Des pics plasmatiques d'environ 30 ng/ml sont atteints 1,5 heures après une dose de 8 mg. Pour des posologies orales supérieures à 8 mg, l'augmentation de l'exposition systémique à l'ondansétron en fonction de la dose est plus que proportionnelle, pouvant ainsi refléter une certaine diminution du métabolisme par effet de premier passage hépatique. La biodisponibilité après administration orale est légèrement augmentée par la présence de nourriture, mais elle n'est pas influencée par les antiacides.
Des études réalisées chez des sujets âgés en bonne santé ont montré des élévations légères, liées à l'âge, de la biodisponibilité orale (65 %) et de la demi-vie (5 heures) d'ondansétron, bien que dépourvues de signification clinique. Des différences liées au sexe quant au devenir de l'ondansétron ont été notées, la vitesse et le niveau de l'absorption après une dose orale étant supérieures chez les femmes, lesquelles présentent également une réduction de la clairance systémique et du volume de distribution (ajusté selon le poids).
Le devenir de l'ondansétron après administration orale, intramusculaire (IM) et intraveineuse (IV) est similaire, avec une demi-vie terminale de 3 heures environ, et un volume de distribution à l'équilibre d'environ 140L. Une exposition systémique équivalente après administration d'ondansétron IM et IV est atteinte.
Une injection intraveineuse de 4 mg d'ondansétron pratiquée en 5 minutes entraîne des pics plasmatiques d'environ 65 ng/ml. Après administration intramusculaire d'ondansétron, on atteint des pics plasmatiques d'environ 25 ng/ml dans les 10 minutes après l'injection.
L'ondansétron n'est pas fortement lié aux protéines (70 - 76 %). Une relation directe entre la concentration plasmatique et l'effet anti-émétique n'a pas été établie. Il est éliminé de la circulation systémique essentiellement par métabolisme hépatique, via des voies enzymatiques multiples. Moins de 5 % de la dose absorbée sont excrétés dans les urines sous forme inchangée. L'absence de l'enzyme CYP2D6 (le polymorphisme pour la débrisoquine) n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'ondansétron. Les propriétés pharmacocinétiques de l'ondansétron sont inchangées en cas d'administration répétée.
Dans une étude réalisée chez 21 patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans, subissant une chirurgie de confort sous anesthésie générale, les valeurs absolues, tant pour la clairance que pour le volume de distribution de l'ondansétron après une dose intraveineuse unique de 2 mg (3-7 ans) ou 4 mg (8-12 ans) étaient réduites. L'importance de la modification était liée à l'âge, la clairance diminuant d'environ 300 mL/min à 12 ans, à 100 mL/min à 3 ans. Le volume de distribution diminuait d'environ 75 L à 12 ans, à 17 L à 3 ans. L'utilisation d'une posologie fondée sur le poids (0,1 mg/kg, jusqu'à un maximum de 4 mg) compense ces changements et est efficace sur le plan de la normalisation de l'exposition systémique chez les patients pédiatriques.
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (clairance de créatinine 15-60 ml/min), tant la clairance systémique que le volume de distribution sont réduits après administration IV d'ondansétron, entraînant une légère augmentation de la demi-vie d'élimination (5,4 h), quoique dénuée de signification clinique. Une étude réalisée chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, nécessitant une hémodialyse régulière (étude faite entre les dialyses), a montré que la pharmacocinétique d'ondansétron est essentiellement inchangée après administration IV.
Après administration orale ou intraveineuse chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, la clairance systémique de l'ondansétron est nettement réduite, avec des demi-vies d'élimination prolongées (15-32 h) et une biodisponibilité orale approchant les 100 %, suite au métabolisme pré systémique réduit.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données précliniques ne montrent aucun risque pour l'homme d'après les études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité par administrations répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène.
L'ondansétron et ses métabolites s'accumulent dans le lait de rat, le ratio lait/plasma étant de 5,2.
Une étude sur des clones humains de canaux ioniques cardiaques a montré que l'ondansétron modifie la repolarisation cardiaque par un blocage des canaux potassiques HERG. L'intérêt en clinique de ce résultat est incertain.
Citrate de sodium dihydraté,
Chlorure de sodium,
Acide chlorhydrique 1 M,
Acide chlorhydrique solution à 20 %,
Hydroxyde de sodium solution à 20 %,
Eau pour préparations injectables.
Ondansétron solution injectable ne peut pas être administré dans la même seringue ou la même perfusion que d'autres médicaments.
L'ondansétron ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments que ceux indiqués dans la rubrique 6.6.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Ampoule en verre incolore (type I) de type One Point Cut (OPC) avec un point de couleur.
Emballage de 5 x 2 ml et 5 x 4 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Toute solution non utilisée doit être jetée.
Un contrôle visuel avant l'utilisation de l'ondansétron (ou juste après la dilution) doit être réalisé. Seule une solution exempte de toute particule doit être administrée.
L'injection d'ondansétron ne sera administrée qu'avec les liquides pour perfusion suivants:
· Chlorure de sodium 0,9 %,
· Glucose 5 %,
· Mannitol à 10 %,
· Solution de Ringer,
· Soluté de chlorure de potassium / chlorure de sodium à 0,3 % / 0,9 %,
· Soluté de glucose / chlorure de potassium à 5 % / 0,3 %.
L'utilisation de poches pour perfusion en PVC et de flacons en verre de type I convient pour la dilution. Dans l'état actuel des connaissances, les poches pour perfusion en polyéthylène peuvent également être utilisées pour la dilution.
La dilution d'ondansétron dans du chlorure de sodium 0,9 % ou dans du glucose 5 % a été démontrée comme stable dans des seringues en polypropylène. Il est considéré que la dilution d'ondansétron dans d'autres solvants compatibles est stable dans des seringues en polypropylène.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MAYNE PHARMA (FRANCE) SAS
93, rue Magenta
92600 Asnières
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 570 069-9: 5 ampoules en verre de 2 ml.
· 570 070-7: 5 ampoules en verre de 4 ml.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.