RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 30/08/2006
RAMIPRIL EG 5 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ramipril .............................................................................................................................................. 5 mg
Pour une gélule.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule.
4.1. Indications thérapeutiques
· Hypertension artérielle.
· Post-infarctus du myocarde compliqué d'insuffisance cardiaque transitoire ou persistante.
Le traitement au long cours par ramipril améliore la survie et réduit le risque d'évolution vers l'insuffisance cardiaque sévère ou résistante.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le ramipril, gélule, peut être pris avant, pendant ou après les repas, la prise d'aliments ne modifiant pas sa biodisponibilité (voir rubrique 5.2).
Le ramipril peut être administré en une seule prise quotidienne.
HYPERTENSION ARTERIELLLE
En l'absence de déplétion hydrosodée préalable ou d'insuffisance rénale (soit en pratique courante):
La posologie initiale est de 2,5 mg par jour en une seule prise, pendant ou après le petit déjeuner, la biodisponibilité n'étant pas influencée par la prise d'aliments (voir rubrique 5.2).
En fonction de la réponse au traitement, la posologie doit être adaptée, en respectant des paliers de 3 à 4 semaines, jusqu'à 5 mg/jour voire un maximum de 10 mg/jour en une seule prise.
Si nécessaire, un diurétique non hyperkaliémiant peut être associé à 5 mg de ramipril, afin d'obtenir une baisse supplémentaire de la pression artérielle.
Dans l'hypertension artérielle préalablement traitée par diurétiques:
· soit arrêter le diurétique 3 jours avant d'administrer le ramipril, pour le réintroduire par la suite si nécessaire,
· soit administrer la dose initiale de 1,25 mg de ramipril (voir rubrique 4.4) et l'ajuster en fonction de la réponse tensionnelle obtenue et de la tolérance.
Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique et la kaliémie avant le traitement et dans les 15 jours qui suivent sa mise en route.
Dans l'hypertension rénovasculaire, il est recommandé de débuter le traitement à la posologie de 1,25 mg/jour en une prise, pour l'ajuster par la suite à la réponse tensionnelle du patient (voir rubrique 4.4).
La créatininémie et la kaliémie seront contrôlées afin de détecter l'apparition d'une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle.
En cas d'insuffisance rénale, la posologie de ramipril est ajustée au degré de cette insuffisance (voir rubrique 5.2):
· si la clairance de la créatinine est supérieure ou égale à 30 ml/min, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie initiale.
· si la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml/min, la posologie initiale sera de 1,25 mg en une prise. Cette posologie sera ensuite adaptée à la réponse tensionnelle obtenue, sans dépasser toutefois 5 mg par jour.
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Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) |
Posologie initiale (mg/jour) |
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> 30 |
2,5 |
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Entre 10 et 30 |
1,25 |
Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique.
Les diurétiques à associer dans ce cas sont les diurétiques de l'anse.
Chez l'hypertendu hémodialysé
Chez l'hypertendu hémodialysé le ramipril est faiblement dialysable, la clairance de dialyse du ramiprilate déterminée après administration chronique pendant un mois est de 21 ml/min (variant de 7,9 ml/min à 56 ml/min).
En cas d'insuffisance hépatique
Il n'y a pas lieu de prévoir d'ajustement de la posologie (voir rubriques 5.2 et 4.4).
INFARCTUS DU MYOCARDE
Le traitement sera débuté 2 à 10 jours après l'infarctus, chez un malade cliniquement stable (stabilité hémodynamique, prise en charge d'une ischémie résiduelle).
La dose initiale est de 5 mg par jour en 2 prises (2,5 mg matin et soir). En cas d'intolérance, la dose sera réduite à 2,5 mg par jour en 2 prises (1,25 mg matin et soir), pendant 2 jours.
Dans tous les cas, si la tolérance hémodynamique le permet, la dose sera doublée tous les 2 jours pour atteindre 10 mg par jour (5 mg matin et soir).
La mise en route du traitement sera réalisée en milieu hospitalier sous surveillance médicale stricte, notamment tensionnelle (voir rubrique 4.4).
En cas d'insuffisance rénale (définie par une clairance de la créatinine comprise entre 10 et 30 ml/min), la dose initiale est de 1,25 mg par jour et la dose maximale de 5 mg par jour.
Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de:
· Antécédent d'hypersensibilité au ramipril ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine,
· Antécédent d'angiœdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et/ou angio-œdème héréditaire ou idiopathique,
· Second et troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6).
· Antécédent d'hypersensibilité à l'un des excipients.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Toux
Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.
Elle est caractérisée par sa persistance sous traitement ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.
Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.
Risque de neutropénie/agranulocytose sur terrain immunodéprimé
Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraîné une agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés:
· à doses élevées,
· chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.
· en cas d'association médicamenteuse multiple, surveiller étroitement la tolérance hématologique et rénale.
Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.
Anémie
Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.
Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable.
Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.
Angio-œdème (œdème de Quincke)
Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, incluant le ramipril. Ceci peut survenir à n'importe quel moment du traitement.
Dans de tels cas, le ramipril doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place afin de s'assurer de la disparition complète des symptômes avant de laisser partir le malade.
Même dans les cas où l'on n'observe qu'un gonflement de la langue, sans détresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une mise en observation prolongée car un traitement par antihistaminique et corticostéroïdes peut s'avérer insuffisant.
Des issues fatales ont été très rarement rapportées, à la suite d'un angio-œdème associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patients dont la langue, la glotte ou le larynx sont atteints, sont susceptibles de présenter une obstruction des voies aériennes, particulièrement s'ils ont un antécédent de chirurgie des voies aériennes. Chez ces patients, un traitement approprié qui peut comporter une injection sous-cutanée d'une solution d'adrénaline au 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou toutes mesures visant à assurer la liberté des voies aériennes doivent être administrées rapidement.
La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus être envisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).
Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème de Quincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.
On a rapporté une incidence plus forte d'angio-œdème chez les patients de la race noire par rapport aux autres races.
Réactions anaphylactoïdes lors de l'hémodialyse et lors d'aphérèses des LDL:
Des réactions anaphylactoïdes (œdème de la langue et des lèvres avec dyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Il est recommandé d'éviter cette association.
Des réactions anaphylactoïdes similaires peuvent également survenir lors d'aphérèses des LDL sur sulfate de dextran.
Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux piqûres d'hyménoptères:
Des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère ont rarement présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions furent évitées en arrêtant provisoirement le traitement par IEC avant chaque désensibilisation.
Hyperkaliémie et patients à risque d'hyperkaliémie
L'administration de ramipril est déconseillée en cas d'hyperkaliémie. Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients recevant un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le ramipril.
Les patients à risque de développer une hyperkaliémie comprennent les insuffisants rénaux, les patients diabétiques, les patients en insuffisance cardiaque congestive et ceux recevant un traitement associé à des diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou les patients prenant d'autres médicaments hyperkaliémiants (par exemple l'héparine). Chez ces patients à risque et/ou si l'association de ces traitements est estimée nécessaire, il est recommandé de surveiller la kaliémie très régulièrement.
Association avec les diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium, l'estramustine, le lithium
La prise de ce médicament est déconseillée avec les diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium, l'estramustine, le lithium (voir rubrique 4.5).
Grossesse et allaitement
Le ramipril ne sera pas utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse. Lorsqu'une grossesse est diagnostiquée, le traitement par le ramipril doit être arrêté dès que possible (voir rubrique 4.6).
L'administration de ramipril est déconseillée chez la femme qui allaite (voir rubrique 4.6).
Enfant
L'efficacité et la tolérance du ramipril chez l'enfant n'ayant pas été établies, son utilisation chez l'enfant est déconseillée.
Précautions d'emploi
Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, d'athérosclérose connue, de sténose bilatérale de l'artère rénale ou sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique etc.)
Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à pression artérielle initialement basse, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-ascitique.
Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.
L'hypotension artérielle peut comporter un risque particulier chez les patients ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale. On sera donc particulièrement prudent chez ces patients, en débutant le traitement à faible posologie.
Le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale augmente également chez les patients avec sténose bilatérale de l'artère rénale ou sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. La perte de la fonction rénale peut survenir même en cas de modification légère de la créatininémie sérique. Chez ces patients, le traitement doit être initié sous surveillance médicale étroite, avec des posologies faibles et un suivi de la fonction rénale et de la kaliémie.
Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être progressive.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale (définie par une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), le traitement est initié par une posologie initiale faible; puis celle-ci est éventuellement ajustée en fonction de la réponse thérapeutique (voir rubrique 4.2).
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min) sous réserve d'une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie.
Insuffisance hépatique
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, en raison d'une instabilité volémique et hydroélectrolytique, une surveillance particulière s'impose.
Sujets âgés
La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début du traitement. La dose initiale est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle et de la tolérance individuelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale. Une surveillance régulière clinique (recherche d'hypotension) et biologique de la fonction rénale, de la natrémie et de la kaliémie, sont nécessaires chez les sujets âgés.
Hypertension rénovasculaire
Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation.
Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.
Sténose aortique / cardiomyopathie hypertrophique:
Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une obstruction à l'éjection du ventricule gauche et évités en cas de choc cardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.
Intervention chirurgicale
En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme le ramipril.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.
La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés. Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments suscités.
+ Diurétiques épargneurs de potassium seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène) à l'exception de la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg / jour en dehors du traitement de l'insuffisance cardiaque:
Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en cas d'hypokaliémie.
+ Potassium (sels de):
Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en cas d'hypokaliémie.
+ Estramustine:
Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angio-neurotique.
+ Lithium
Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2 et acide acétylsalicylique (aspirine) ≥ 3 g/j
Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou à l'aspirine). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.
Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début de traitement.
+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants):
Décrit pour le captopril, l'enalapril.
L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants.
La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline).
Renforcer l'autosurveillance glycémique.
+ Baclofène:
Majoration de l'effet antihypertenseur.
Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Diurétiques hypokaliémiants
Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.
Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut:
· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement;
· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.
Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.
Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.
+ Spironolactone
Dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection < 35% et préalablement traitée par l'association inhibiteur de conversion + diurétique de l'anse: risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.
Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).
Associations à prendre en compte
+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine)
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
+ Antihypertenseurs alpha-bloquants:
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
+ Amifostine
Majoration de l'effet antihypertenseur.
+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques
Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison)
Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
L'administration de ramipril est généralement déconseillée durant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). Lorsqu'une grossesse est planifiée ou confirmée, un traitement alternatif doit être initié le plus tôt possible.
Aucune étude contrôlée avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion n'a été effectuée dans l'espèce humaine, mais un nombre limité de cas exposés lors du premier trimestre de grossesse ne semble pas avoir manifesté de malformations pouvant faire évoquer une toxicité fœtale.
L'administration de ramipril est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse. (voir rubrique 4.3).
Il a été montré que l'exposition prolongée à un IEC durant le second et le 3ème trimestre de grossesse provoque une toxicité fœtale (altération de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
En cas d'exposition au ramipril durant le second trimestre de grossesse, il est recommandé de vérifier par échographie la fonction rénale fœtale et l'ossification du crâne.
Il n'y a pas de données concernant le passage du ramipril dans le lait maternel.
La décision d'arrêter l'allaitement ou de suspendre ce traitement doit être prise en fonction de l'importance de ce traitement pour la mère.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
En début de traitement, une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges.
Les effets indésirables rapportés lors du traitement par le ramipril et/ou les autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion incluent les effets suivants:
Troubles du sang et du système lymphatique
Très rare: anémie, baisse de l'hémoglobine, de l'hématocrite, des leucocytes, des plaquettes, neutropénie/agranulocytose, pancytopénie particulièrement chez les patients avec une fonction rénale altérée éosinophilie, anticorps antinucléaires positifs (voir rubrique 4.4).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare: anorexie
Très rare: hyperkaliémie (voir rubrique 4.4), hypoglycémie.
Troubles psychiatriques
Fréquent: troubles du sommeil.
Très rare: confusion, dépression.
Troubles du système nerveux
Fréquent: altération du goût, vertiges, lipothymies.
Rare: céphalées et paresthésie.
Très rare: incidents cérébrovasculaires et syncope.
Troubles ophtalmologiques
Très rare: vision trouble.
Troubles cardiaques
Rare: angor.
Troubles vasculaires
Rares: hypotension (voir rubrique 4.4), flush, pâleur, syndrome de Raynaud.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent: toux sèche et irritative (non productive) (voir rubrique 4.4) et dyspnée.
Très rare: bronchospasme.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: nausées, vomissements, irritations gastriques, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, sécheresse buccale.
Rare: stomatite/ulcération aphteuse.
Très rare: glossite, pancréatite.
Troubles hépato-biliaires
Très rare: augmentation des transaminases, augmentation de la bilirubine, cholestase (incluant l'ictère), hépatite, insuffisance hépatique.
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: prurit, rash, alopécie.
Rare: angio-œdème (voir rubrique 4.4).
Très rare: urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, photosensibilité, érythrodermie, réactions pemphigoïdes et dermatite exfoliatrice.
Exceptionnellement: syndrome de Lyell.
Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
Très rare: myalgie, arthralgie.
Troubles rénaux et urinaires
Rare: augmentation de l'urée et de la créatinine sériques, troubles de la fonction rénale dont insuffisance rénale, polyurie, oligurie, augmentation de la fréquence des mictions.
Troubles du système reproductif et des seins
Très rare: impuissance, gynécomastie.
Troubles généraux
Rare: douleur thoracique, fatigue, malaise.
Très rare: fièvre.
Biochimie
Très rare: hyperkaliémie, hyponatrémie, augmentation de la vitesse de sédimentation, protéinurie.
L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.
Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.
Le ramiprilate, métabolite actif du ramipril, est faiblement dialysable (voir rubriques 5.2 et 4.2).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: INHIBITEURS DE L'ENZYME DE CONVERSION (IEC) NON ASSOCIES, Code ATC: C09AA05.
(C: Système cardiovasculaire).
Mécanisme de l'action pharmacologique
Le ramipril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.
Il en résulte:
· une diminution de la sécrétion d'aldostérone;
· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif;
· une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.
L'action antihypertensive du ramipril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.
Le ramipril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le ramiprilate, les autres métabolites étant inactifs.
Les résultats de travaux expérimentaux suggèrent que les effets hémodynamiques et antihypertenseurs du ramiprilate pourraient être en grande partie expliqués par l'inhibition de l'enzyme de conversion présente dans certains tissus, en particulier au niveau des parois vasculaires, du rein et du myocarde et donc par la diminution de la production locale d'angiotensine II.
L'enzyme de conversion intervenant également dans la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, l'effet sur le système kallicréinekinines/prostaglandines contribue probablement aussi à l'effet antihypertenseur, ainsi qu'aux effets protecteurs sur le cœur et l'endothélium mis en évidence expérimentalement.
Caractéristiques de l'activité antihypertensive
Le ramipril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systoliques et diastoliques, en décubitus et en orthostatisme.
L'activité antihypertensive après prise unique se manifeste dès la 1ère heure, est maximale entre la 3ème et la 6ème heure et se maintient pendant 24 heures.
Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est supérieur à 50%.
Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintient sans échappement.
L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.
En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ou apparenté) entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.
Chez des hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche et recevant du furosémide, il a été montré que le ramipril, à la dose de 1,25 mg ou de 5 mg par jour, diminue la masse ventriculaire gauche, indépendamment des variations de la pression artérielle.
Un ralentissement de la progression de l'insuffisance rénale de patients atteints de néphropathie glomérulaire avec hypertension artérielle et protéinurie et ayant une clairance de la créatinine entre 20 et 70 ml/min a été observé dans l'étude REIN sur un nombre limité de malades traités par ramipril.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Par voie orale, le ramipril est rapidement absorbé. Le pic de concentrations plasmatiques est atteint en une heure.
Le taux d'absorption, calculé après administration du produit radio-marqué, est de 60 %. La prise d'aliments ne modifie ni la cinétique d'absorption, ni la quantité absorbée.
Métabolisme
Le ramipril est hydrolysé en ramiprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques du ramiprilate est atteint en 2 à 3 heures.
Le ramiprilate est lié à 56 % aux protéines plasmatiques.
Elimination
Le ramipril et ses métabolites sont éliminés par les urines et par la bile en quantités pratiquement égales.
Après administration répétée de ramipril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de ramiprilate est atteint en 4 jours en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du ramiprilate varie de 13 à 17 heures.
Altération de la fonction rénale et hémodialyse
Chez l'insuffisant rénal ayant une clairance de a créatinine inférieure à 30 ml/min, les l concentrations plasmatiques de ramiprilate et la demi-vie augmentent, ce qui nécessite un ajustement posologique (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).
Chez l'hypertendu hémodialysé, le ramipril est faiblement dialysable, la clairance de dialyse du ramiprilate déterminée après administration chronique pendant un mois est de 21 ml/min (variant de 7,9 ml/min à 56 ml/min).
lnsuffisance hépatique
Chez l'insuffisant hépatique, le ralentissement d'hydrolyse du ramipril n'entraîne cependant pas de diminution des concentrations plasmatiques du ramiprilate. Le ralentissement de la transformation du ramipril en ramiprilate entraîne néanmoins un ralentissement d'élimination de ce dernier (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Grossesse
Il existe un passage du ramipril à travers le placenta (voir rubrique 4.6).
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Enveloppe de la gélule:
· Tête: gélatine, oxyde de fer jaune (E172), indigotine (E132), dioxyde de titane (E171).
· Corps: gélatine, oxyde de fer noir (E172), dioxyde de titane (E171).
Sans objet.
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
EG LABO - Laboratoires EuroGenerics
"Le Quintet" - bâtiment A
12, rue Danjou
92517 Boulogne Billancourt Cedex
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 368 901-9: 30 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.