RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 19/03/2007
COOLMES 20 mg/25 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Olmésartan médoxomil .................................................................................................................. 20,00 mg
Hydrochlorothiazide ...................................................................................................................... 25,00 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé, rose, rond, marqué d'un «C24» sur l'une des faces.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
COOLMES est une association fixe indiquée chez des patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par olmésartan médoxomil seul.
4.2. Posologie et mode d'administration
COOLMES ne doit pas être utilisé en traitement de première intention mais doit être utilisé chez des patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par 20 mg d'olmésartan médoxomil seul. COOLMES sera administré en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas.
Le passage d'une monothérapie par 20 mg d'olmésartan médoxomil à cette association fixe peut être envisagée en fonction de la situation clinique, en tenant compte du fait que l'action antihypertensive de l'olmésartan médoxomil atteint son maximum après 8 semaines de traitement environ (voir rubrique 5.1). L'adaptation progressive des doses de chaque composant pris individuellement est recommandée:
COOLMES 20 mg/12,5 mg peut être administré chez des patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'olmésartan médoxomil en monothérapie à la dose optimale de 20 mg,
COOLMES 20 mg/25 mg peut être administré chez des patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par l'olmésartan médoxomil 20 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg.
Une dose maximale journalière de 20 mg d'olmésartan médoxomil en association à 25 mg d'hydrochlorothiazide ne doit pas être dépassée.
Sujet âgé
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min), une surveillance périodique de la fonction rénale est recommandée. COOLMES est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3.)
Insuffisance hépatique
En cas d'insuffisance hépatique, l'utilisation de COOLMES n'est pas recommandée: l'expérience de l'utilisation de l'olmésartan étant limitée chez ces patients.
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité de COOLMES chez l'enfant n'ayant pas été établies, l'utilisation chez l'enfant de moins de 18 ans n'est pas recommandée.
· Hypersensibilité à l'un des principes actifs, à l'un des excipients (voir rubrique 6.1) ou à d'autres substances dérivées des sulfamides (l'hydrochlorothiazide étant une substance dérivée des sulfamides);
· Insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 30 ml/min);
· Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique;
· Insuffisance hépatique sévère, cholestase et obstruction des voies biliaires;
· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.6);
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après une première prise, chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, secondaire à un traitement diurétique intensif, un régime hyposodé, une diarrhée ou des vomissements. Ces troubles doivent être corrigés avant toute administration de COOLMES.
Autres affections liées au système rénine-angiotensine-aldostérone
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à des cas d'hypotension aiguë, d'hyperazotémie, d'oligurie ou, plus rarement, à des cas d'insuffisance rénale aiguë.
Hypertension rénovasculaire
Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale en cas d'administration de médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone à des patients atteints de sténose bilatérale de l'artère rénale ou de sténose artérielle rénale sur rein unique.
Insuffisance rénale et transplantation rénale
COOLMES ne doit pas être utilisé chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), (voir rubrique 4.3). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml/min). Cependant, chez ces patients, COOLMES doit être administré avec prudence et une surveillance régulière de la kaliémie et des taux sériques de créatinine et d'acide urique est recommandée. Une hyperazotémie, associée à un traitement par un diurétique thiazidique, peut survenir chez les patients insuffisants rénaux. Si une insuffisance rénale progressive s'installe, il est nécessaire de réévaluer avec attention le traitement et de considérer l'arrêt du diurétique. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de COOLMES chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente.
Insuffisance hépatique
L'expérience actuelle de l'utilisation de l'olmésartan médoxomil chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée est limitée et aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. De plus, des déséquilibres hydro-électrolytiques mineurs au cours d'un traitement par des dérivés thiazidiques, peuvent induire un coma hépatique en cas d'insuffisance hépatique ou d'atteinte hépatique progressive. Aussi, COOLMES n'est pas recommandé en cas d'insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2). COOLMES est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère, de cholestase et d'obstruction des voies biliaires (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique
Comme pour les autres vasodilatateurs, la prudence s'impose chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.
L'utilisation de COOLMES n'est donc pas recommandée chez ces patients.
Effets métaboliques ou endocriniens
Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation de la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux peut être nécessaire (voir rubrique 4.5). Un traitement par dérivés thiazidiques peut révéler un diabète sucré latent.
Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides. Chez certains patients, le traitement par dérivé thiazidique peut entraîner une hyperuricémie ou une crise de goutte.
Déséquilibre hydro-électrolytique
Comme pour tout patient traité par diurétiques, un bilan électrolytique doit être effectué à intervalles réguliers.
Les dérivés thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (notamment une hypokaliémie, une hyponatrémie et une alcalose hypochlorémique).
Les signes d'alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que nausées ou vomissements (voir rubrique 4.8).
Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, chez les patients dont l'apport oral d'électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par des corticostéroïdes ou l'ACTH (voir rubrique 4.5).
Inversement, l'activité antagoniste de l'olmésartan médoxomil sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) peut entraîner une hyperkaliémie, en particulier en cas d'insuffisance rénale et/ou d'insuffisance cardiaque et de diabète sucré. Chez ces patients à risque, une surveillance appropriée de la kaliémie est recommandée. La prudence est de rigueur en cas d'association de COOLMES à des diurétiques épargneurs de potassium, à un traitement de supplémentation potassique ou à des sels de régime contenant du potassium ainsi qu'à tout autre médicament pouvant augmenter les taux sériques de potassium (tel que l'héparine) (voir rubrique 4.5).
Aucune donnée n'indique que l'olmésartan médoxomil puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. L'hypochlorémie est en général mineure et ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.
Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence d'anomalie connue du métabolisme du calcium.
L'apparition d'une hypercalcémie peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par des dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.
Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire du magnésium et entraîner une hypomagnésémie.
Une hyponatrémie par dilution peut survenir chez les patients présentant des œdèmes en période de chaleur.
Lithium
Comme pour les autres médicaments associant des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et des dérivés thiazidiques, l'association au lithium n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Différences ethniques
Comme tous les autres antagonistes de l'angiotensine II, l'efficacité antihypertensive de l'olmésartan médoxomil est apparemment moins importante chez les patients de race noire que chez les autres. Cette différence pourrait être liée à une prévalence plus élevée d'un taux de rénine bas dans cette population d'hypertendus de race noire.
Test antidopage
Cette spécialité contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
Autres précautions
Dans les cas d'athérosclérose, chez des patients atteints d'une cardiopathie ischémique ou d'une maladie cérébrovasculaire ischémique, il y a toujours un risque qu'une réduction trop importante de la pression artérielle puisse entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir, plus particulièrement chez les patients présentant des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique, mais également chez des patients sans ce type d'antécédents.
Une exacerbation ou une activation de lupus érythémateux disséminé a été rapportée lors de traitement par diurétiques thiazidiques.
En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou de déficit en lactase.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions potentielles liées à la fois à l'olmésartan médoxomil et l'hydrochlorothiazide
+ Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité ont été observées au cours de traitements concomitants par du lithium et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), rarement avec des antagonistes de l'angiotensine II. En outre, la clairance rénale du lithium étant réduite par les dérivés thiazidiques, le risque de toxicité d'un traitement au lithium pourrait être majoré. Par conséquent, l'association de COOLMES et de lithium est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association s'avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Baclofène
Majoration possible de l'effet antihypertenseur.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Les AINS (c'est-à-dire l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour), les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2) et les AINS non-sélectifs) peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et des antagonistes de l'angiotensine II. Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple les patients déshydratés ou âgés avec une fonction rénale altérée), l'association d'antagonistes de l'angiotensine II et d'inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut accentuer la détérioration de la fonction rénale, pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë, habituellement réversible. Aussi, l'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées.
Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement.
Associations à prendre en compte
+ Amifostine
Majoration possible de l'effet antihypertenseur.
+ Autres agents antihypertenseurs
L'effet antihypertenseur de COOLMES peut être augmenté lors de l'utilisation concomitante à d'autres antihypertenseurs.
+ Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs
Majoration possible de l'hypotension orthostatique.
Interactions potentielles liées à l'olmésartan médoxomil
+ Médicaments modifiant la kaliémie
Comme pour les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, l'administration concomitante d'un diurétique épargneur de potassium, d'une supplémentation en potassium, de sels de régime contenant du potassium ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium sérique (tels que l'héparine, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine) peut entraîner une élévation de la kaliémie (voir rubrique 4.4). En cas d'administration concomitante de ces médicaments avec COOLMES, une surveillance de la kaliémie est recommandée.
Informations complémentaires
Une légère diminution de la biodisponibilité de l'olmésartan a été observée après traitement par antiacides (hydroxyde d'aluminium et de magnésium).
L'olmésartan médoxomil n'a pas eu d'effet significatif sur les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la warfarine ou sur les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine.
L'association d'olmésartan médoxomil et de pravastatine n'a pas eu d'incidence clinique significative sur la pharmacocinétique de chacune des substances chez les sujets sains.
In vitro, l'olmésartan n'a pas montré d'effets inhibiteurs cliniquement significatifs sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4, et n'a peu ou pas d'effet inducteur sur l'activité du cytochrome P450 chez le rat. Aucune interaction clinique significative entre l'olmésartan et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, cités ci-dessous n'est attendue.
Interactions potentielles liées à l'hydrochlorothiazide
+ Médicaments modifiant la kaliémie
La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.4) peut être potentialisée par l'administration concomitante d'autres médicaments qui induisent une perte potassique et une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokalémiants, les laxatifs, les corticostéroïdes, l'ACTH, l'amphotéricine, le carbénoxolone, la pénicilline G sodique ou les dérivés de l'acide salicylique). De telles associations sont donc déconseillées.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Sels de calcium
En réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie.
Dans le cas où une supplémentation calcique doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologie du calcium en fonction des résultats.
+ Cholestyramine et autres résines de type colestipol
L'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d'anions.
+ Digitaliques
L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les dérivés thiazidiques favorise l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques.
+ Médicaments affectés par les modifications de la kaliémie
Une surveillance régulière de la kaliémie et de l'ECG est recommandée en cas d'association de COOLMES à des médicaments affectés par les déséquilibres de la kaliémie (tels que digitaliques et anti-arythmiques) et les médicaments suivants (incluant certains antiarythmiques) pouvant induire des torsades de pointes (tachycardies ventriculaires), l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes (tachycardies ventriculaires):
· antiarythmiques de classe Ia (par exemple: quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
· antiarythmiques de classe III (par exemple: amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),
· certains antipsychotiques (par exemple: thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),
· autres médicaments (par exemple: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).
+ Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine)
L'effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide.
+ Agents anticholinergiques (par exemple atropine ou bipéridène )
Ces médicaments peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastrointestinale et le taux de vidange gastrique.
+ Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline)
Un traitement par un dérivé thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
+ Metformine
La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d'acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.
+ Bêtabloquants et diazoxide
L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les dérivés thiazidiques.
+ Amines vasopressives (par exemple noradrénaline)
L'effet des amines vasopressives peut être diminué.
+ Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)
L'hydrochlorothiazide pouvant augmenter les taux sériques d'acide urique, une adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire, en particulier une augmentation des doses de probénécide ou de sulfinpyrazone. L'administration d'un dérivé thiazidique peut accroître le risque de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
+ Amantadine
Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables liés à l'amantadine.
+ Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide ou méthotrexate)
Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des agents cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.
+ Salicylés
L'hydrochlorothiazide peut augmenter l'effet toxique des salicylés sur le système nerveux central lorsque ceux-ci sont utilisés à forte dose.
+ Méthyldopa
Des cas isolés d'anémie hémolytique lors d'un traitement associant hydrochlorothiazide et méthyldopa ont été rapportés.
+ Ciclosporine
Un traitement associant la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte.
+ Tétracyclines
Un traitement associant tétracyclines et dérivés thiazidiques augmente le risque d'hyperuricémie induite par les tétracyclines. Il est peu probable que cette interaction s'applique également à la doxycycline.
Par mesure de précaution, COOLMES ne doit pas être utilisé au cours du 1er trimestre de la grossesse. Chez les patientes qui envisagent une grossesse, il est conseillé de mettre en place un traitement alternatif adapté avant le début de la grossesse. Si une grossesse débute chez une patiente sous COOLMES, le traitement doit être interrompu le plus rapidement possible. En conséquence, COOLMES est contre-indiqué au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.3).
Il n'existe pas actuellement de données suffisantes sur l'utilisation de COOLMES chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de l'association d'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide mais ont montré une fœtotoxicité (voir rubrique 5.3).
Au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse, les substances agissant directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone peuvent entraîner une atteinte fœtale et néonatale (hypotension, insuffisance rénale, oligurie et/ou anurie, oligohydramnios, hypoplasie crânienne, retard de développement intra-utérin) voire la mort. Des cas d'hypoplasie pulmonaire, voire de malformations faciales et de contractures des membres ont également été décrits. Les études expérimentales chez l'animal avec olmésartan médoxomil ont montré par ailleurs des altérations rénales à un stade fœtal avancé et chez le nouveau-né. Le mécanisme est probablement en relation avec les effets pharmacologiques sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.
L'hydrochlorothiazide peut réduire le volume plasmatique et le flux sanguin utéroplacentaire. Les dérivés thiazidiques traversent la barrière placentaire et sont retrouvés dans le sang du cordon ombilical. Ils peuvent entraîner un déséquilibre électrolytique chez le fœtus et éventuellement d'autres réactions qui ont été observées chez l'adulte. Des cas de thrombocytopénie néonatale, d'ictère fœtal ou néonatal ont été rapportés après un traitement de la mère par des dérivés thiazidiques. Si COOLMES a été pris lors du 2ème trimestre de la grossesse, le crâne et la fonction rénale du fœtus devront être contrôlés par échographie.
L'olmésartan est excrété dans le lait des rates qui allaitent. Cependant, on ne sait pas si l'olmésartan est excrété dans le lait maternel humain. Les dérivés thiazidiques passent dans le lait maternel et peuvent inhiber la lactation. De ce fait, COOLMES est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Il y a lieu de faire un choix entre l'arrêt de l'allaitement ou l'arrêt du traitement, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Cependant, la possibilité de survenue occasionnelle de sensations vertigineuses ou de fatigue lors du traitement antihypertenseur doit être prise en compte.
Au cours d'études cliniques incluant 1155 patients traités par l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide aux dosages de 20 mg/12,5 mg ou 20 mg/25 mg et 466 patients sous placebo pendant une durée allant jusqu'à 21 mois, la fréquence totale des évènements indésirables retrouvés pour cette association était comparable à celle du placebo. Les arrêts de traitement pour évènement indésirable sous traitement par olmésartan médoxomil/ hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg (2%) étaient comparables à ceux sous placebo (3%). Par rapport au placebo, la fréquence des évènements indésirables sous traitement corrélée à l'âge (<65 ans vs ≥ 65 ans), au sexe ou à la race, n'est pas apparue, bien que la fréquence de sensations vertigineuses ait été quelque peu augmentée chez les patients âgés de 75 ans ou plus.
L'événement indésirable le plus fréquent retrouvé avec olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg, et le seul pour lequel la fréquence excédait d'au moins 1% celle sous placebo, était les sensations vertigineuses (2,6% sous olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide 20 mg/12,5 mg et 20 mg/25 mg versus 1,3% sous placebo).
Les évènements indésirables ayant une pertinence clinique sont classés ci-après par système d'organe et par ordre de fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000) et très rare (<1/10000).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquents: hyperuricémie, hypertriglycéridémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: sensations vertigineuses
Peu fréquent: syncope
Affections cardiaques
Peu fréquents: palpitations
Affections vasculaires
Peu fréquents: hypotension, hypotension orthostatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquents: rash, eczéma
Troubles généraux et anomalie au site d'administration
Fréquent: fatigue
Peu fréquent: faiblesse
Investigations
Peu fréquents: hypokaliémie, hyperkaliémie, hypercalcémie, augmentation de l'urée sanguine, hyperlipidémie
Paramètres biologiques
Au cours des essais cliniques, des modifications cliniquement importantes des paramètres biologiques ont rarement été associées à l'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide.
Une faible augmentation de l'acide urique, de l'urémie et de la créatininémie ainsi qu'une faible diminution des valeurs du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées au cours d'un traitement par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide.
Informations complémentaires sur les composants pris individuellement
Les effets indésirables décrits ci-dessous, retrouvés avec l'un ou l'autre des principes actifs, sont des effets indésirables susceptibles d'être retrouvés avec COOLMES même s'ils n'ont pas été décrits au cours des études cliniques.
|
Olmésartan médoxomil |
Expérience après commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été observés après commercialisation. Ils sont classés ci-dessous, par système-organe et par ordre de fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10000, <1/1000) et très rare (<1/10000) incluant les cas isolés.
|
Organes |
Très rare |
|
Affections hématologiques et du systèmelymphatique |
Thrombocytopénie |
|
Affections du système nerveux |
Sensations vertigineuses, céphalées |
|
Affections respiratoires, thoraciqueset médiastinales |
Toux |
|
Affections gastro-intestinales |
Douleurs abdominales, nausées, vomissements |
|
Affections de la peau et du tissu sous -cutané |
Prurit, exanthème, rash cutané |
|
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Crampes musculaires, myalgies |
|
Affections du rein et des voies urinaires |
Insuffisance rénale aiguë et insuffisance rénale (voir explorations) |
|
Troubles généraux et anomalies au sited'administration |
Etats asthéniques tels qu'asthénie, fatigue, léthargie, malaise |
|
Investigations |
Résultats anormaux de la fonction rénale tels qu'une augmentation de la créatininémie et de l'urémie |
Etudes cliniques
Les essais cliniques réalisés en monothérapie, en double aveugle, versus placebo, ont montré que l'incidence totale des effets indésirables sous olmésartan était similaire au placebo. Dans ces essais, le seul effet indésirable imputable, sans équivoque, au traitement était des sensations vertigineuses (2,5% sous olmésartan et 0,9% sous placebo).
Le pourcentage d'arrêts de traitement pour effets indésirables lors d'un traitement au long cours (2 ans) était de 3,7 % chez les patients traités par 10 à 20 mg/ jour d'olmésartan en une prise.
Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des essais cliniques avec l'olmésartan versus produit de référence ou placebo, indépendamment de la causalité ou de l'incidence de ces effets par rapport au placebo. Ils sont listés ci-dessous, classés par système-organe et par ordre de fréquence, selon les mêmes critères que précédemment:
Affections du système nerveux
Fréquents: sensations vertigineuses
Peu fréquents: vertiges
Affections cardiaques et vasculaires
Rare: hypotension
Peu fréquent: angine de poitrine
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: bronchite, toux, pharyngite, rhinite
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, dyspepsie, gastro-entérite, nausées
Affections de la peau et du tissu sous cutané
Peu fréquent: rash
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: arthrite, douleurs dorsales, douleurs osseuses
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: hématurie, infection des voies urinaires
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: douleurs thoraciques, fatigue, syndrome grippal, œdèmes périphériques, douleurs.
Paramètres biologiques
Au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo, l'incidence des hypertriglycéridémies (2,0 % versus 1,1%) et de l'augmentation de la créatine phosphokinase (1,3% versus 0,7%) était légèrement supérieure sous olmésartan comparativement que sous placebo.
Les événements indésirables touchant les paramètres biologiques observés au cours des essais cliniques réalisés avec l'olmésartan (incluant les essais sans groupe placebo), indépendamment de la causalité ou de l'incidence de ces effets par rapport au placebo, incluaient:
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: élévation de la créatine phosphokinase, hypertriglycéridémie, hyperuricémie
Rare: hyperkaliémie
Affections hépatobiliaires
Fréquent: élévation des enzymes hépatiques
|
Hydrochlorothiazide |
L'hydrochlorothiazide peut induire ou exacerber une hypovolémie à l'origine des troubles électrolytiques (voir rubrique 4.4).
Les événements indésirables décrits avec l'hydrochlorothiazide seul incluent:
Infections et infestations
Rare: sialadénite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique, aplasie médullaire
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, troubles électrolytiques (y compris hyponatrémie, hypomagnésémie, hypochlorémie, hypokaliémie et hypercalcémie), augmentation du cholestérol et des triglycérides
Peu fréquent: anorexie
Affections psychiatriques
Rares: agitation, dépression, troubles du sommeil, apathie
Affections du système nerveux
Fréquents: sensations ébrieuses, état confusionnel
Peu fréquent: perte de l'appétit
Rares: paresthésies, convulsions
Affections oculaires
Rares: xanthopsie, altération transitoire de la vision, diminution des sécrétions lacrymales
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: vertige
Affections cardiaques et vasculaires
Peu fréquent: hypotension orthostatique
Rares: arythmies cardiaques, angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée), thromboses, embolies
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare: dyspnée (y compris pneumonie interstitielle et œdème pulmonaire)
Affections gastro-intestinales
Fréquents: irritation gastrique, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, météorisme et douleur abdominale
Rare: pancréatite
Très rare: iléus paralytique
Affections hépatobiliaires
Rares: jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique), cholécystite aiguë
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquents: photosensibilisation, rash, urticaire
Rares: réactions de type lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux cutané, réactions anaphylactiques, nécrose toxique épidermique
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rares: spasmes musculaires, faiblesse musculaire, parésies
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: anomalies de la fonction rénale, augmentation dans le plasma des substances obligatoirement éliminées par l'urine (créatinine et urée), néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë
Affections des organes de la reproduction et du sein
Rares: troubles de l'érection
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: faiblesse, céphalées et fatigue
Rare: fièvre
Aucune information spécifique n'est disponible sur les effets ou le traitement d'un surdosage avec COOLMES. Les patients doivent être étroitement surveillés et le traitement doit être symptomatique et de soutien. La prise en charge dépend du temps écoulé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Les mesures suivantes sont suggérées: induction de vomissements et/ou lavage gastrique. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les électrolytes et la créatinine sériques doivent être fréquemment contrôlés. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée, et un remplissage hydroélectrolytique doit être réalisé rapidement.
Les manifestations cliniques les plus probables en cas de surdosage en olmésartan sont une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie peut aussi survenir. Un surdosage en hydrochlorothiazide associe une perte en électrolytes (hypokaliémie et hypochlorémie) et une déshydratation par diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents de ce surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut être à l'origine de spasmes musculaires et/ou aggraver les arythmies cardiaques lors d'une administration concomitante de digitaliques et d'antiarythmiques.
Aucune information n'est disponible quant à l'élimination de l'olmésartan ou de l'hydrochlorothiazide par dialyse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
ANTAGONISTES DE L'ANGIOTENSINE II et DIURETIQUES
Code ATC: C09DA08
COOLMES est un médicament associant un ARAII, l'olmésartan médoxomil, à un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'effet antihypertenseur résultant de l'association de ces 2 principes actifs est un effet additif supérieur à l'effet observé avec l'un ou l'autre des principes actifs utilisés seuls.
Un comprimé par jour de COOLMES induit une réduction efficace et progressive de la pression artérielle durant l'intervalle des 24 heures entre 2 prises.
Olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1) actif par voie orale. L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension. Les effets de l'angiotensine II sont une vasoconstriction, une stimulation de la synthèse et de la libération de l'aldostérone, une stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium. Olmésartan bloque les effets vasoconstricteurs de l'angiotensine II et ceux liés à la sécrétion de l'aldostérone en bloquant sa fixation sur les récepteurs AT1 présents au niveau des muscles lisses vasculaires et des glandes surrénales. Cet effet est indépendant de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) par l'olmésartan entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et des concentrations d'angiotensine I et II, et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone.
Chez les patients hypertendus, l'olmésartan provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Aucun effet hypotenseur lié à la première dose, ni de tachyphylaxie en cas d'administration prolongée n'a été décrit. Aucun effet rebond lors de l'arrêt brutal de traitement n'a été observé.
L'administration quotidienne d'olmésartan à raison d'une prise entraîne une diminution progressive et efficace de la pression artérielle sur 24 heures. A dose journalière totale équivalente, l'administration en 1 ou 2 prises entraîne la même diminution de la pression artérielle.
Lors d'un traitement continu, la diminution maximale de la pression artérielle est obtenue 8 semaines après le début du traitement, bien qu'une baisse significative de la pression artérielle soit déjà observée après 2 semaines de traitement.
Les effets d'olmésartan sur la mortalité et la morbidité ne sont pas encore connus.
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les dérivés thiazidiques modifient les mécanismes de réabsorption tubulaire rénale des électrolytes, avec une action directe sur l'excrétion du sodium et des chlorures dans des proportions équivalentes.
L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l'activité de la rénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, ce qui a pour conséquences d'augmenter la perte urinaire de potassium et de bicarbonates et d'abaisser la kaliémie. Le système rénine-aldostérone est régulé par l'angiotensine II et ainsi l'association à un ARAII tend à s'opposer à la perte en potassium liée aux diurétiques thiazidiques. La diurèse apparaît 2 heures après le début du traitement par hydrochlorothiazide et le pic est observé environ 4 heures après la prise, l'effet persistant pendant environ 6-12 heures.
Les études épidémiologiques ont montré que des traitements au long cours avec l'hydrochlorothiazide seul réduisent le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.
L'association d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide a un effet additif sur la réduction de la pression artérielle, cette réduction augmentant en général avec l'augmentation des doses de chacun des composants. Au cours d' études poolées contrôlées versus placebo, l'administration de l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide aux doses de 20 mg/12,5mg et 20 mg/25 mg a entraîné, à la vallée, des réductions moyennes des pressions artérielles systolique/diastolique ajustées au placebo de 12/7 mmHg et 16/9 mmHg respectivement. L'âge ou le sexe ne modifient pas de manière cliniquement significative la réponse au traitement.
L'adjonction de 12,5 mg ou 25 mg d'hydrochlorothiazide chez des patients insuffisamment contrôlés par 20 mg d'olmésartan médoxomil a apporté, respectivement, une réduction supplémentaire de la PAD/PAS en ambulatoire sur 24 heures, de 7/5 mmHg et 12/7 mmHg, comparativement à une monothérapie par olmésartan médoxomil. A la vallée, le gain moyen de baisse de la PAS/PAD par comparaison à la monothérapie était de 11/10 mmHg et 16/11 mmHg, respectivement.
L'efficacité de l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide est maintenue au long cours (un an). L'arrêt d'un traitement par olmésartan médoxomil, associé ou non à l'hydrochlorothiazide, n'a pas provoqué d'effet rebond.
Les effets d'une association de doses fixes d'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires ne sont pas encore connus.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Olmésartan médoxomil
L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Au cours de l'absorption par le tractus gastro-intestinal, l'olmésartan médoxomil est rapidement transformé par les estérases de la muqueuse intestinale et de la veine porte en son métabolite actif, l'olmésartan. Aucune trace d'olmésartan médoxomil sous forme inchangée ou de son résidu médoxomil latéral n'a été décelée dans le plasma ou les selles. La biodisponibilité moyenne absolue d'un comprimé d'olmésartan est de 25,6%.
La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d'olmésartan est atteinte dans les 2 heures suivant la prise d'olmésartan médoxomil par voie orale. Après administration orale d'une dose unique, la concentration plasmatique d'olmésartan augmente de manière quasi linéaire en fonction de la dose jusqu'à 80 mg.
L'alimentation modifiant peu la biodisponibilité de l'olmésartan, celui-ci peut être administré aussi bien pendant qu'en dehors des repas.
Le sexe du patient ne modifie pas de manière cliniquement significative la pharmacocinétique de l'olmésartan.
L'olmésartan se fixe fortement aux protéines plasmatiques (99,7%). Cependant, la significativité clinique des interactions compétitives entre l'olmésartan et les autres médicaments à forte liaison aux protéines plasmatiques administrés simultanément est faible, comme le confirme l'absence d'interaction cliniquement significative entre l'olmésartan et la warfarine. La fixation d'olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution moyen (16 -29 l) est faible.
Hydrochlorothiazide
Après une administration orale de l'association d'olmésartan médoxomil et d'hydrochlorothiazide, le pic de concentration de l'hydrochlorothiazide est observé en moyenne 1,5 à 2 heures après la prise. L'hydrochlorothiazide est lié aux protéines plasmatiques (68%) et le volume apparent de distribution est de 0,83-1,14 l/kg.
Métabolisme et élimination
Olmésartan médoxomil
La clairance plasmatique totale de 1,3 l/h (CV 19%) est relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (90 l/h). Après administration orale unique d'olmésartan médoxomil radiomarqué 14C, 10 à 16% de la radioactivité sont excrétés dans les urines, en majorité dans les 24 heures suivant l'administration, le reste étant excrété dans les selles. Sur la base d'une disponibilité systémique de 25,6 %, il peut être calculé que l'olmésartan absorbé est éliminé à la fois par voie rénale (40%) et par voie hépato-biliaire (60%). La totalité de la radioactivité mesurée peut être attribuée à l'olmésartan. Aucun autre métabolite n'a été détecté. Le cycle entéro-hépatique de l'olmésartan est minime. La majeure partie de l'olmésartan étant éliminée par voies biliaires, son utilisation chez les patients présentant une obstruction des voies biliaires est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Après administration orale répétée, la demi-vie d'élimination de l'olmésartan est de 10 à 15 heures.
L'état d'équilibre est atteint dès les premières doses et aucune accumulation n'a été observée après 14 jours de prises répétées. La clairance rénale d'environ 0,5-0,7 l/h, est indépendante de la dose.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé chez l'homme. Il est presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ 60% de la dose orale est éliminée sous forme inchangée dans les 48 heures. La clairance rénale est d'environ 250-300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination est de 10-15 heures.
COOLMES
La biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est réduite d'environ 20% en cas d'association à l'olmésartan médoxomil, mais cette faible diminution n'a pas de conséquence clinique significative. Les paramètres pharmacocinétiques de l'olmésartan médoxomil ne sont pas modifiés par l'association à l'hydrochlorothiazide.
Pharmacocinétique dans des populations particulières
Sujets âgés
Chez les patients hypertendus, l'aire sous la courbe (ASC) à l'état d'équilibre, est augmentée de 35% chez les sujets âgés (65-75 ans) et de 44% chez les sujets très âgés (≥ 75 ans) comparativement aux sujets plus jeunes (voir rubrique 4.2).
Des données limitées suggèrent que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide est réduite aussi bien chez les sujets âgés sains que chez les sujets âgés hypertendus par rapport aux volontaires sains jeunes.
Insuffisance rénale
Dans l'insuffisance rénale, l'ASC à l'état d'équilibre est augmentée respectivement de 62%, 82% et 179% chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère, comparativement aux volontaires sains (voir rubriques 4.2 et 4.4).
La demi-vie de l'hydrochlorothiazide est augmentée chez les patients insuffisants rénaux.
Insuffisance hépatique
Après administration orale unique, les valeurs de l'ASC d'olmésartan sont augmentées respectivement de 6% et 65% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et modérée par rapport aux volontaires sains. Deux heures après la prise, la fraction libre d'olmésartan est respectivement de 0,26%, 0,34% et 0,41% chez les volontaires sains, les patients ayant une insuffisance hépatique légère et ceux ayant une insuffisance hépatique modérée.
L'olmésartan médoxomil n'a pas été évalué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).
L'insuffisance hépatique n'a pas d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques de l'hydrochlorothiazide.
5.3. Données de sécurité préclinique
La toxicité d'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide a été évaluée dans des études de toxicité après administration orale à doses réitérées (6 mois) chez le rat et le chien.
Comme pour chaque substance prise individuellement et les autres produits de cette classe, la toxicité de l'association s'exerce principalement sur le rein. L'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide induit des modifications de la fonction rénale (augmentation de l'urémie et de la créatininémie). De fortes doses sont à l'origine de dégénérescence et de régénération tubulaires rénales chez le rat et le chien. Ceci est probablement en relation avec des modifications des paramètres hémodynamiques rénaux (diminution de la perfusion rénale liée à l'hypotension rénale avec hypoxie et dégénérescence cellulaire tubulaires). De plus, cette association provoque une diminution des cellules de la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite) et une diminution du poids du cœur chez le rat.
Ces effets ont également été décrits avec les autres antagonistes aux récepteurs AT1 et avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Ceci résulterait de l'action pharmacologique de fortes doses d'olmésartan médoxomil et semble ne pas être applicable à l'homme aux doses thérapeutiques recommandées.
Les études de génotoxicité d'olmésartan médoxomil et de l'hydrochlorothiazide, utilisés seuls ou en association, n'ont pas montré d'activité génotoxique cliniquement significative.
Le potentiel carcinogène d'olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide n'a pas été étudié, étant donné qu'il n'a pas été mis en évidence d'effet carcinogène de chacun des composants dans les conditions normales d'utilisation
Il n'a pas été mis en évidence de tératogénicité chez la souris et le rat traités par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide. Comme avec les autres ARAII, une toxicité fœtale a été observée chez le rat après traitement par olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide pendant la grossesse.
Ceci a été objectivé par une diminution significative du poids des fœtus (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Comprimé nu: cellulose microcristalline, lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium.
Pelliculage: talc, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 et 10x28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/Aluminium).
10, 50 et 500 comprimés sous plaquettes thermoformées individuelles (Polyamide laminé /Aluminium/PVC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
DAIICHI SANKYO FRANCE SAS
1, rue Eugene et Armand Peugeot
92500 Rueil Malmaison
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 372 217-1: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/ Aluminium).
· 372 218-8: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/ Aluminium).
· 567 671-3: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide laminé/Aluminium/PVC/ Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.