Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 13/04/2004

DEFIRIN 4 microgrammes/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de desmopressine trihydraté ............................................................................... 4,00 microgrammes

Quantité correspondant à desmopressine base ................................................................. 3,56 microgrammes

Pour une ampoule de 1 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement du diabète insipide d'origine centrale pitresso-sensible en particulier lorsque l'administration par voie nasale est malaisée ou impossible (diabètes insipides post-neurochirurgicaux ou post-traumatiques).

· Traitement correcteur et préventif des accidents hémorragiques observés dans les affections suivantes:

o hémophilie A modérée et atténuée (taux de facteur VIII supérieur à 5 pour cent).

o maladie de Willebrand en dehors des formes sévères ou de type IIB.

o allongement inexpliqué du temps de saignement en particulier au cours de l'insuffisance rénale chronique.

o complications des traitements anti-agrégants plaquettaires.

· Etude du pouvoir de concentration du rein.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dans le traitement du diabète insipide

· DEFIRIN solution injectable est administré par voie intraveineuse directe, éventuellement sous-cutanée ou intra-musculaire, à raison d'une ou deux injections quotidiennes.

· La posologie quotidienne doit être adaptée à chaque patient: elle varie généralement:

o chez l'adulte: de 1,0 à 4,0 μg (0,25 à 1,00 ml)

o chez l'enfant de plus d'un an: de 0,4 à 1,0 μg (0,10 à 0,25 ml)

o chez l'enfant de moins d'un an: de 0,2 à 0,4 μg (0,05 à 0,10 ml).

· En cas de diabète insipide contrôlé par administration endonasale de DEFIRIN, la dose de DEFIRIN solution injectable d'efficacité comparable est égale à un dixième environ de celle administrée par voie endonasale.

Dans le traitement des accidents hemorragiques

· DEFIRIN solution injectable doit être administré en perfusion intraveineuse lente (15 à 30 minutes), la dose totale devant être diluée dans 50 à 100 ml de sérum physiologique. La posologie est de 0,3 à 0,4 μg/kg de poids corporel; elle doit être réduite à 0,2 μg/kg chez le sujet âgé ou présentant des troubles cardio-vasculaires.

· En cas de traitement préventif, l'administration doit avoir lieu immédiatement avant l'acte chirurgical.

· Si une augmentation suffisante du facteur VIII est observée après la première perfusion de DEFIRIN solution injectable, les administrations peuvent être répétées toutes les 12 heures tant que la prophylaxie est jugée nécessaire, sous réserve de contrôles répétés du taux du facteur VIII.

Dans le test de concentration du rein

DEFIRIN solution injectable peut être administré par voie intraveineuse, intra-musculaire ou sous-cutanée. Les doses préconisées sont de:

· 0,2 μg si le poids est inférieur à 10 kg

· 0,5 μg si le poids est entre 10 et 20 kg

· 1 μg si le poids est entre 20 et 30 kg

· 2 μg si le poids est entre 30 et 50 kg

· 4 μg si le poids est supérieur à 50 kg.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des constituants de la préparation.

Maladie de Willebrand de type IIB (en raison du risque de thrombocytopénie).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

· Préparation pour administration parentérale seulement

· Quelle que soit l'indication, en raison du risque de rétention hydrique, un bilan rigoureux des entrées et des sorties hydriques doit être réalisé ainsi qu'une surveillance régulière du poids et de la natrémie.

· Dans le traitement des accidents hémorragiques: en raison de la variabilité des réponses individuelles, effectuer une ou deux semaines avant l'intervention chirurgicale, un test d'efficacité permettant de vérifier la correction du temps de saignement et pour l'hémophile, l'élévation du facteur VIII.

· Un délai de 48 heures sera à respecter avant de répéter éventuellement l'étude du pouvoir de concentration du rein.

Précautions d'emploi

DEFIRIN solution injectable doit être administré avec prudence et sa posologie doit être réduite chez les sujets âgés et les patients présentant des troubles cardio-vasculaires (insuffisance coronarienne, hypertension artérielle).

En cas d'insuffisance corticotrope, celle-ci doit être corrigée avant le début du traitement et pendant toute sa durée afin d'éviter la survenue d'une «intoxication par l'eau» avec hyponatrémie.

Dans le traitement des accidents hémorragiques

Le taux plasmatique du facteur VIII:c doit être contrôlé au cours du traitement par DEFIRIN solution injectable, et si possible dans la maladie de Willebrand celui du facteur VIII:ag ainsi que le temps de saignement.

Dans l'étude de concentration du rein

· Cette épreuve peut être conduite en ambulatoire sauf chez les patients suspects de potomanie et chez les enfants de moins de 2 ans pour qui elle doit être effectuée en milieu hospitalier.

· Les apports liquidiens doivent être contrôlés le jour de l'épreuve:

o chez les enfants de moins de 2 ans, ils doivent être modulés en fonction de l'importance prévue d'un éventuel trouble de la concentration;

o chez les insuffisants cardiaques, ils doivent être diminués de 50 pour cent.

· Le poids doit être contrôlé toutes les 3 heures pendant 24 heures chez les enfants de moins de 2 ans et pendant 12 heures chez les cardiaques décompensés. En cas de prise de poids supérieure à 2,5 pour cent du poids initial, il convient de supprimer tout apport liquidien.

Ce médicament contient 3,5 mg sodium par ml: en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Carbamazépine

Augmentation de l'activité antidiurétique (hyponatrémie sous carbamazépine). La surveillance biologique de la natrémie et de l'osmolalité doit être régulière et la posologie adaptée si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Clofibrate

Potentialisation de l'activité antidiurétique.

+ Chlorpropamide

Potentialisation de l'activité antidiurétique.

+ Glibenclamide

Diminution de l'activité antidiurétique

+ Indométacine

Potentialisation de l'activité antidiurétique.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation de la desmopressine sur des effectifs limités n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, l'utilisation de la desmopressine ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

La desmopressine passe dans le lait maternel; cependant, l'absorption gastro-intestinale de la desmopressine chez l'enfant est très peu probable. En conséquence, l'allaitement est vraisemblablement dénué de risque pour l'enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Aux doses élevées et en l'absence de restriction hydrique concomitante, des céphalées transitoires ou des crampes abdominales sont parfois rapportées: ces symptômes disparaissent avec la réduction de la posologie.

Lorsque les doses élevées utilisées en hématologie sont administrées en perfusion lente, les seuls effets parfois observés sont une diminution légère et transitoire de la pression artérielle diastolique s'accompagnent d'un flash de la face et d'une tachycardie réactionnelle.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage se traduisant par un hémodilution et une intoxication par l'eau avec hyponatrémie, il faut réduire la posologie ou la fréquence d'administration et si nécessaire, arrêter le traitement selon l'intensité des effets indésirables.

Aucun antidote de la desmopressine n'est connu.

En cas de rétention hydrique importante, un salidiurétique tel que le furosémide peut induire une diurèse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

HORMONE ANTIDIURETIQUE

H: hormones hypophysaires et analogues

La desmopressine est un peptide de synthèse analogue de l'hormone antidiurétique naturelle, l'arginine-vasopressine.

Par rapport à l'hormone naturelle, la desmopressine se caractérise par une activité antidiurétique augmentée et prolongée, alors que son activité vasopressive est réduite. Après injection d'une dose de 1 à 4 μg par voie intraveineuse, la réponse antidiurétique est précoce (15 à 30 minutes) et dure de 5 à 20 heures selon la dose.

A dose plus élevée (0,3 à 0,4 μg/kg de poids corporel), la desmopressine entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du facteur VIII et du facteur Willebrand d'environ trois à quatre fois leur taux de base, ainsi qu'une libération de l'activateur tissulaire de plasminogène.

Une diminution progressive de la quantité de facteur VIII libérée est mise en évidence lors de la répétition des doses toutes les 12 à 24 heures; la réponse initiale est reproductible si l'on respecte un intervalle de 2 à 3 jours entre les injections.

Une diminution du temps de saignement est observée chez certains patients présentant des troubles de l'hémostase primaire.

A la dose de 0,4 μg/kg, la desmopressine exerce un effet vasodilatateur systémique avec flush facial, diminution transitoire de la pression artérielle diastolique et tachycardie réactionnelle.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après une injection de 2 à 40 μg par voie intraveineuse, la demi-vie d'élimination plasmatique de la desmopressine est comprise en moyenne entre 55 et 210 minutes selon les études.

Comme la vasopressine, elle est principalement métabolisée dans le foie et les reins, mais à une vitesse beaucoup plus lente que celle-ci. 40 pour cent de la dose injectée de desmopressine sont excrétés sous forme inchangée dans les urines au cours des 6 premières heures suivant son administration.

Une étude comparative de l'administration de la desmopressine par voie sous-cutanée et intra-veineuse a montré la bioéquivalence des deux voies. Le pic de concentration par voie sous cutanée est atteint en 1 heure.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur