RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 27/11/2006

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

SYNERCID, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Quinupristine base ....................................................................................................................... 150,00 mg

Sous forme de sels de mésylate

Dalfopristine base ........................................................................................................................ 350,00 mg

Sous forme de sels de mésylate

Pour un flacon de 500 mg.

Quinupristine base ....................................................................................................................... 180,00 mg

Sous forme de sels de mésylate

Dalfopristine base ........................................................................................................................ 420,00 mg

Sous forme de sels de mésylate

Pour un flacon de 600 mg.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Sous forme de masse compacte d'une couleur légèrement jaunâtre à jaune franc.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

SYNERCID doit être prescrit uniquement dans les cas documentés où aucun autre antibiotique n'est actif sur la (les) bactérie(s) responsable(s) de l'infection ou en l'absence de tout autre médicament adapté.

SYNERCID est indiqué dans le traitement des trois infections suivantes lorsqu'elles sont dues à des bactéries à Gram positif sensibles et lorsqu'un traitement intraveineux est approprié:

· pneumonies nosocomiales,

· infections de la peau et des tissus mous,

· infections cliniquement significatives à Enterococcus faecium résistant à la vancomycine.

(voir rubriques 4.4 et 5.1).

En cas d'infection polymicrobienne confirmée ou suspectée, SYNERCID doit être associé à un ou plusieurs antibiotiques actifs sur les bactéries à Gram négatif.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Mode d'administration

SYNERCID doit être administré par un cathéter veineux central, dans un soluté glucosé à 5%, en perfusion de 60 minutes (voir rubrique 6.2). Il est très important de lire attentivement les instructions concernant la dilution avant utilisation du produit (voir rubrique 6.6).

La tolérance et l'efficacité de perfusions intraveineuses d'une durée inférieure à 60 minutes n'ont pas été évaluées au cours des essais cliniques. Les perfusions plus rapides sont donc à proscrire.

A la fin de la perfusion, la veine doit être rincée avec du soluté glucosé à 5% pour réduire l'irritation veineuse. Il est déconseillé de rincer la veine avec une solution saline ou de l'héparine juste après l'administration de SYNERCID.

SYNERCID est incompatible avec les solutions salines.

L'administration de SYNERCID par voie veineuse périphérique expose à une intolérance locale de type thrombophlébites. Il convient, par conséquent, d'administrer SYNERCID par voie veineuse centrale. Cependant, en cas d'urgence, la première dose de SYNERCID peut être administrée en perfusion veineuse périphérique jusqu'à ce qu'un cathéter veineux central soit mis en place.

Posologie

Populations particulières

· Sujets âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés.

· Insuffisants rénaux
Pas d'ajustement posologique chez les patients insuffisants rénaux ou sous dialyse péritonéale (voir rubriques 4.4 et 5.2 ).
L 'administration de SYNERCID n'a pas été étudiée chez les patients anuriques et/ou hémodialysés.

· Insuffisants hépatiques
Pas d'ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère.
Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B) une dose de 5 mg/kg peut être envisagée; cependant cette recommandation se base sur des données limitées et peut ne pas être optimale.
L'efficacité de cette adaptation de dose n'a pas été cliniquement évaluée. En conséquence, chez ces patients, la réponse clinique au traitement par SYNERCID doit être étroitement surveillée.
SYNERCID est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère, dans la mesure où aucune étude n'a été réalisée chez ces patients (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
SYNERCID est aussi contre-indiqué en cas d'hyperbilirubinémie significative (supérieure à 3 fois la normale).

· Obèses
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients.

· Enfants
Bien que SYNERCID ait été utilisé chez des enfants, l'efficacité et la tolérance n'ont pas été évaluées chez les patients de moins de 18 ans. Les données disponibles sont par conséquent insuffisantes pour formuler une recommandation posologique.

4.3. Contre-indications

· SYNERCID est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux principes actifs, quinupristine, dalfopristine, ou à d'autres streptogramines (par exemple, pristinamycine et virginiamycine), ou à l'un des excipients.

· SYNERCID est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère ainsi qu'en cas d'augmentation significative de la bilirubinémie (supérieure à 3 fois la normale) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

· Il faut éviter l'association de SYNERCID aux dérivés alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine) et à des médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450 3A4 et susceptibles de prolonger l'intervalle QTc (par exemple, terfénadine, astémizole, cisapride, disopyramide, quinidine et lidocaïne).

· Il faut éviter l'association de SYNERCID à tout médicament métabolisé par le CYP 3A4 ayant un index thérapeutique étroit, sauf si un contrôle des concentrations plasmatiques et/ou une surveillance clinique étroite sont possibles (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Il est contre-indiqué d'administrer SYNERCID autrement qu'en perfusion lente (voir rubrique 4.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Certaines études in vitro ont montré une moindre activité de SYNERCID sur les souches de Staphylococcus aureus exprimant une résistance constitutive aux macrolides, lincosamides et streptogramines de type B (résistance MLS_B-C), que sur les souches dépourvues de ce mécanisme de résistance.

En règle générale, la plupart des souches de Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) expriment le phénotype de résistance de type MLS_B-C.

En l'absence de surveillance électrocardiographique au cours des essais cliniques, SYNERCID doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque d'arythmies cardiaques (par exemple, allongement congénital du QT, hypertrophie cardiaque, cardiomyopathie dilatée, hypokaliémie, bradycardie, hypomagnésémie et administration concomitante de médicaments allongeant l'intervalle QT) (voir rubrique 5.3).

SYNERCID est un inhibiteur du CYP 3A4. Une attention particulière est recommandée lorsque SYNERCID est associé à un médicament métabolisé par cette voie. La prescription de tout autre médicament inhibant le CYP 3A4 doit alors être évitée (voir rubriques 4.3, 4.5 et 5.2).

Des épisodes d'arthralgies et de myalgies, parfois sévères, ont été rapportés chez les patients traités par SYNERCID. Ces symptômes disparaissent à l'arrêt du traitement. La recherche de l'étiologie de ces myalgies et arthralgies est en cours d'évaluation.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, voir rubriques 4.2 et 5.2.

Chez certains patients, une hyperbilirubinémie isolée (principalement conjuguée) peut survenir au cours du traitement, probablement liée à une compétition au niveau de l'excrétion entre SYNERCID et la bilirubine.

Les concentrations plasmatiques des métabolites de la quinupristine sont multipliées par 5 ou plus lorsque le taux de bilirubine totale est supérieur à trois fois la limite supérieure de la normale. Les effets éventuels de cette augmentation des métabolites sur la tolérance et l'efficacité de SYNERCID restent inconnus.

Une augmentation modérée isolée de la bilirubinémie (inférieure à 3 fois la normale) ne justifie pas en soi l'arrêt du traitement; la décision doit plutôt être prise en fonction de l'état clinique du patient.

En cas de traitement au long cours, un bilan hématologique, rénal et hépatique doit être effectué régulièrement.

A la fin de la perfusion, la veine doit être rincée avec du soluté glucosé à 5 % pour réduire l'irritation veineuse.

Il est déconseillé de rincer la veine avec une solution saline ou de l'héparine juste après l'administration de SYNERCID.

Comme tout autre antibiotique, SYNERCID peut entraîner l'émergence de micro-organismes résistants (par exemple, Enterococcus faecalis et bactéries à Gram négatif). En cas de surinfection en cours de traitement, il convient de prendre les mesures nécessaires.

Des cas de colite pseudo-membraneuse de sévérité variable (de légère à mettant en jeu le pronostic vital) ont été rapportés en association avec l'administration d'antibiotiques à large spectre dont SYNERCID. Il est donc important d'évoquer ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée sévère pendant ou après un traitement par SYNERCID. Dans cette situation, des mesures thérapeutiques adéquates doivent être initiées immédiatement. Les médicaments inhibant le péristaltisme intestinal sont contre-indiqués dans cette situation.

De sérieuses réactions d'hypersensibilité (anaphylactique ou anaphylactoïde), certaines survenant dès la première dose, engageant parfois le pronostic vital, ont été rapportées chez des patients traités par SYNERCID.

Il convient dès lors d'arrêter immédiatement le traitement par SYNERCID et de mettre en route un traitement adapté (par exemple, traitement du choc).

Etant donné que SYNERCID appartient aux antibiotiques de la famille des macrolides-lincosamide-streptogramines, son utilisation chez des patients atteints de myasthénie constitue un risque potentiel d'aggravation de leurs symptômes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d'interactions médicamenteuses in vitro ont démontré que SYNERCID inhibe significativement l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 ainsi que le métabolisme par le CYP 3A4 de la ciclosporine A, du midazolam, de la nifédipine et de la terfénadine.

L'association de SYNERCID à la ciclosporine (dose orale unique), à la nifédipine (doses orales répétées) ou au midazolam (bolus intraveineux) chez des volontaires sains fait augmenter les concentrations plasmatiques de ces produits: augmentations respectives de 25, 18 et 14% de la C_max et de 63, 44 et 38% de l'aire sous la courbe (valeurs médianes). Il est par conséquent recommandé de contrôler les taux sanguins de ciclosporine au début d'un traitement concomitant avec SYNERCID.

Une surveillance clinique étroite est recommandée en cas d'association de SYNERCID à la nifédipine ou au midazolam.

La rifampicine est puissamment inductrice du cytochrome P450. SYNERCID est un inhibiteur du CYP3A4, un des isoenzymes du cytochrome P450. Dans une étude menée sur des volontaires sains, aucune modification de la pharmacocinétique de la rifampicine, de la quinupristine ou de la dalfopristine n'a été observée, quand la rifampicine et SYNERCID étaient co-administrés. Néanmoins, la rifampicine a augmenté l'aire sous la courbe des métabolites de la quinupristine, entraînant une augmentation moyenne de 43% de l'aire sous la courbe de la somme de la quinupristine et de ses métabolites actifs, probablement par inhibition de leur excrétion. L'activité du CYP3A4 hépatique, mesurée par le « test respiratoire à l'érythromycine » (« erythromycin breath test »), a été augmentée quand les deux médicaments étaient co-administrés, suggérant que l'effet inducteur de la rifampicine prédominait sur l'effet inhibiteur du SYNERCID.

En conséquence, un contrôle régulier de la bilirubinémie devrait être effectué régulièrement lors de la co-administration.

L'association de SYNERCID au FK-506 (tacrolimus) fait augmenter d'environ 15% les concentrations résiduelles du tacrolimus. En l'absence de données complémentaires, il est recommandé de contrôler les taux sanguins de tacrolimus au début d'un traitement concomitant avec SYNERCID.

En cas d'association à SYNERCID, une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments principalement métabolisés par le système enzymatique du CYP 3A4, peut survenir, avec potentiellement apparition d'effets indésirables (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

A une concentration 10 fois supérieure à la concentration plasmatique maximale chez l'homme, SYNERCID n'inhibe pas significativement in vitro le cytochrome P 450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1. La pertinence clinique de ces données in vitro n'a pas été établie in vivo.

En l'absence de surveillance électrocardiographique au cours des essais cliniques, SYNERCID doit être utilisé avec prudence en cas d'association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT: antiarythmiques de classe Ia et III, neuroleptiques, antidépresseurs, certains antibiotiques (antipaludéens, fluoroquinolones, antimycosiques azolés, macrolides), certains antihistaminiques non sédatifs.

Une légère augmentation du taux de transaminases a été rapportée en cas d'administration concomitante de SYNERCID et d'acétaminophène ou d'autres médicaments connus pour diminuer les taux intracellulaires de glutathion.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude n'a été réalisée chez la femme enceinte. SYNERCID ne doit être administré au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubrique 5.3).

Allaitement

SYNERCID passe dans le lait de la ratte.

Le passage de SYNERCID dans le lait maternel est inconnu. L'allaitement doit par conséquent être suspendu lors de l'administration de SYNERCID.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être avertis du risque potentiel de vertiges ou de céphalées. Il faut leur recommander de ne pas conduire des véhicules ni d' utiliser des machines en cas d'apparition de tels symptômes.

4.8. Effets indésirables

La tolérance de SYNERCID a été évaluée chez 1099 patients inclus dans cinq essais cliniques comparatifs et chez 1 199 patients dans quatre essais non comparatifs. Ce dernier groupe de patients a reçu SYNERCID pour des infections dues à des bactéries à Gram positif pour lesquelles aucune autre option thérapeutique n'était adaptée. Il s'agissait de patients sévères, en mauvais état général et atteints de multiples pathologies associées.

Les estimations de fréquence de survenue des effets indésirables sont les suivantes:

· très fréquent: > 1/10;

· fréquent: > 1/100, < 1/10;

· peu fréquent: > 1/1 000, < 1/100;

· rare: > 1/10 000; < 1/1 000;

· très rare: < 1/10 000.

Depuis la commercialisation, des cas de thrombopénie sévère, des réactions anaphylactoïdes et d'angio-œdèmes ont été rapportés très rarement.

4.9. Surdosage

Aucun cas symptomatique de surdosage par SYNERCID n'a été rapporté. En présence d'un surdosage, la surveillance étroite du patient s'impose et le traitement est symptomatique. SYNERCID ne peut être éliminé par dialyse péritonéale (voir rubrique 5.2). La masse moléculaire élevée des deux composants actifs de SYNERCID suggère qu'une élimination par hémodialyse est improbable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique: macrolides, lincosamides et streptogramines, Code ATC J01FG02

Microbiologie

Les streptogramines A (dalfopristine) et B (quinupristine) entrent dans la composition du SYNERCID selon un rapport de 70/30. La quinupristine et la dalfopristine possèdent chacune une activité bactériostatique in vitro sur la plupart des bactéries à Gram positif et agissent en synergie.

Cette synergie confère une activité bactéricide sur les staphylocoques et les streptocoques sensibles aux macrolides.

Les métabolites majeurs de la quinupristine et de la dalfopristine agissent aussi en synergie in vitro en complément des molécules parentales.

Les mécanismes d'action des streptogramines A et B sur le ribosome bactérien, qui conduisent à une inhibition de la synthèse protéique de la bactérie, sont complexes. La fixation du constituant A au ribosome est suivie d'une fixation indépendante des molécules B. Le ribosome subit un changement de conformation stable qui entraîne l'interruption de la synthèse protéique.

La détermination des CMI n'a révélé aucune résistance croisée entre SYNERCID et les bêta-lactamines, les aminosides, les glycopeptides, les quinolones ou les tétracyclines.

Certaines études in vitro ont montré une réduction de l'activité de SYNERCID sur les souches de Staphylococcus aureus présentant une résistance constitutive aux macrolides, aux lincosamides et aux streptogramines de type B (résistance MLS_B-C), comparativement à l'action du produit sur les souches dépourvues de ce mécanisme de résistance.

Sur de telles souches, SYNERCID n'a pas montré d'activité bactéricide et présente un effet post-antibiotique modéré.

Parmi les SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méticilline), le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLS_B-C est d'environ 75-80%; les données cliniques sont limitées.

Parmi les SASM (Staphylococcus aureus sensible à la méticilline), le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLS_B-C est d'environ 5-20 % dans l'Union Européenne.

L'étude in vitro de l'activité sur les entérobactéries et sur Pseudomonas aeruginosa de SYNERCID associé à l'aztréonam, au céfotaxime, à la ciprofloxacine et à la gentamicine n'a pas révélé d'antagonisme.

En règle générale, aucun antagonisme n'est apparu dans les essais d'association in vitro de SYNERCID aux glycopeptides, aux bêta-lactamines, aux quinolones, aux tétracyclines et au chloramphénicol, vis-à-vis des entérocoques et des staphylocoques. De même, les tests in vitro associant SYNERCID à des aminosides n'ont montré aucun antagonisme, à l'exception d'un essai in vitro dans lequel SYNERCID a antagonisé l'effet bactéricide de l'oxacilline et de la gentamicine sur une souche de Staphylococcus aureus sensible à la méticilline (ATCC 29213) et l'effet de l'ampicilline sur Enterococcus faecalis (ATCC 29292).

Un effet post-antibiotique prolongé de SYNERCID a été observé avec Staphylococcus aureus (10 heures) et Streptococcus pneumoniae (9.1 heures) dans le modèle de l'abcès de la cuisse chez la souris neutropénique, ce qui confirme les durées de 4 à 6 heures observées in vitro avec Staphylococcus aureus et Enterococcus faecium dans des conditions analogues.

SYNERCID n'est pas actif sur Enterococcus faecalis.

Concentrations critiques

Spectre d'activité antibactérienne

Les concentrations critiques ont été approuvées pour évaluer les germes aérobies à croissance rapide, dont Streptococcus pneumoniae.

National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)

Souches sensibles : £ 1 mg/l ; modérément sensibles : 2 mg/l ; résistantes : ³ 4 mg/l

British Society of Antimicrobial Chemotherapy (B.S.A.C)

Souches sensibles : £ 2 mg/l ; souches résistantes : ³ 4 mg/l

Comité de l'antibiogramme de la Société Française de Microbiologie (CA-SFM)

Souches sensibles : £ 0,5 mg/l ; souches résistantes : > 2 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne au SYNERCID.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance dans l'Union Européenne est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

L'efficacité clinique a été démontrée sur les souches sensibles dans les indications cliniques approuvées.

Parmi les SARM, le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLS b-C est d'environ 75 - 80 %. SYNERCID n'a pas montré d'activité bactéricide et présente un effet post-antibiotique modéré. Les données cliniques sont limitées.

Parmi les SASM, le taux de souches présentant le phénotype de résistance MLS b-C est d'environ 5 - 20 % dans l'Union Européenne.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La quinupristine et la dalfopristine sont les principaux constituants actifs circulant dans le plasma chez l'homme. La quinupristine et la dalfopristine sont cependant rapidement transformées en plusieurs métabolites principaux: deux métabolites conjugués pour la quinupristine (l'un avec le glutathion et l'autre avec la cystéine) et un métabolite non conjugué pour la dalfopristine (formé par hydrolyse).

Les profils pharmacocinétiques de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs métabolites ont été déterminés par dosage biologique chez deux groupes de sujets jeunes volontaires sains de sexe masculin, après perfusions répétées de SYNERCID d'une durée de 60 minutes.

Ces sujets ont reçu 7,5 mg/kg par voie intraveineuse, à raison de 9 perfusions à intervalle de 12 heures ou de 10 à intervalle de 8 heures. Les deux schémas d'administration ont donné lieu à des paramètres pharmacocinétiques comparables. Le tableau ci-dessous précise les valeurs obtenues avec des perfusions à intervalles de 8 heures:

C_max = Concentration plasmatique maximale

AUC = Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps

Les clairances de la quinupristine et de la dalfopristine inchangées sont similaires (0,7 l/h/kg) et le volume de distribution apparent pour les deux substances est d'environ 1.0 l/kg. Les demi-vies d'élimination de la quinupristine et de la dalfopristine sont respectivement de 0.9 et 0.75 heure environ.

La quinupristine est liée à la fois à l'albumine et à l'alpha-1 glycoprotéine, la liaison aux protéines plasmatiques varie entre 55 et 78% pour la quinupristine et entre 11 et 26% pour la dalfopristine.

La pénétration de la quinupristine et de la dalfopristine inchangées dans le liquide de bulle non inflammatoire correspond respectivement à environ 19% et 11% de la concentration estimée dans le plasma. La pénétration dans le liquide extracellulaire de la quinupristine et de la dalfopristine associées à leurs principaux métabolites atteint au total environ 40% de la concentration plasmatique.

La quinupristine et la dalfopristine radiomarquées pénètrent ex vivo dans des macrophages humains, dans un rapport de concentrations intracellulaire/extracellulaire de 60/1 pour la quinupristine et de 30/1 pour la dalfopristine, au bout d'une heure. La quinupristine et la dalfopristine sont toutes deux libérées lentement par les macrophages en 5 heures.

Métabolisme

In vitro, la transformation des substances mères en leurs métabolites actifs majeurs se produit par des réactions non enzymatiques et n'est pas dépendante des systèmes enzymatiques du cytochrome P450 ou de la glutathion transférase. Il a cependant été montré que SYNERCID est un inhibiteur de l'isoenzyme du CYP 3A4.

L'association de SYNERCID à la ciclosporine (dose orale unique), à la nifédipine (doses orales répétées) et au midazolam (bolus intraveineux rapide) chez des volontaires sains a fait augmenter les concentrations plasmatiques de ces produits: augmentation respective de 25, 18 et 14 % de la C_max et de 63, 44 et 38 % de l'AUC (valeurs médianes) (voir rubrique 4.5).

Elimination

L'excrétion fécale constitue la principale voie d'élimination à la fois des substances mères et de leurs métabolites (75-77% de la dose administrée).

L'excrétion urinaire représente environ 15% de la dose de quinupristine et 19% de la dose de dalfopristine. Les données précliniques obtenues chez le rat ont démontré que la dose excrétée dans la bile est d'environ 80% et semblent indiquer que l'excrétion biliaire constitue probablement la principale voie d'élimination fécale chez l'homme.

Sujets âgés / sexe / obésité

Le profil pharmacocinétique de la quinupristine et de la dalfopristine ne varie pas selon le sexe, ni chez les sujets âgés. Chez les patients obèses, la C_max et l'AUC de la quinupristine sont environ 1.3 fois plus élevées et l'AUC de la dalfopristine est multipliée par environ 1.4.

Insuffisance rénale

Une étude pharmacocinétique, menée chez des patients volontaires en insuffisance rénale chronique modérée à sévère et recevant des doses répétées de 7,5 mg/kg en IV de SYNERCID, a montré que l'altération de la fonction rénale n'avait pas d'influence significative sur l'exposition systémique ou l'élimination de la quinupristine et ses métabolites, ainsi que celle de la dalfopristine et de son métabolite.

Aucune investigation n'a été conduite chez le patient anurique et/ou hémodialysé.

Cependant le haut poids moléculaire des deux composants du SYNERCID suggère qu'ils ne sont certainement pas éliminés par hémodialyse.

Chez les patients sous Dialyse Péritonéale Continue Ambulatoire (DPCA), la clairance de la quinupristine et de la dalfopristine ainsi que de leurs métabolites est négligeable.

Insuffisance hépatique

L'administration de SYNERCID à doses répétées chez des volontaires sains d'une part et des patients atteints d'insuffisance hépatique due à une cirrhose (score Child Pugh A) d'autre part, a montré que l'exposition systémique aux composés de SYNERCID et de ses métabolites, et celle de la dalfopristine et de son métabolite RP12536, sont comparables dans les deux groupes.

Les taux plasmatiques des métabolites de la quinupristine augmentent significativement de 1,8 fois environ en cas d'insuffisance hépatique avec un score de Child Pugh A (dose de 7,5 mg/kg) et de 1,7 fois en cas d'insuffisance hépatique avec un score de Child Pugh B (dose de 5 mg/kg), et ceci comparativement aux taux circulants observés chez les sujets sains; cette augmentation peut être expliquée par une diminution de l'excrétion biliaire.

A la dose de 5 mg/kg chez les patients insuffisants hépatiques (score Child Pugh B), l'exposition systémique de la quinupristine et ses métabolites est comparable à celle observée chez les volontaires sains recevant une dose de 7,5 mg/kg, mais les taux plasmatiques de la dalfopristine et ses métabolites sont diminués approximativement de 45%.

Les résultats d'une étude pharmacocinétique de population ont montré que les concentrations circulantes des métabolites de la quinupristine sont augmentées environ d'un facteur 5 chez les patients présentant une hyperbilirubinémie importante (taux de bilirubine dépassant de 3 fois la limite supérieure de la normale).

Enfants

Le profil pharmacocinétique du SYNERCID n'a pas été étudié chez l'enfant.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité animale, l'incidence et la sévérité des effets indésirables locaux et systémiques ont été réversibles et non cumulatives, variant en fonction de la dose, de la concentration et de la durée de la perfusion.

Au cours des études en administrations réitérées à doses élevées, des lésions de la peau chez le singe et une réduction du nombre d'érythrocytes chez le rat et le singe ont été constatées.

Une libération d'histamine a été observée chez le chien, le singe et la souris après administration de 5, 20 ou 103 mg/kg de SYNERCID respectivement. Ce phénomène n'a cependant pas été observé chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques atteignant 29.4 mg/kg ou des doses répétées atteignant 7.5 mg/kg toutes les 8 heures.

Toutes les études de toxicité sur les fonctions de reproduction chez la souris et le rat (toxicité embryofœtale, toxicité sur la fertilité et toxicité péri/postnatale) n'ont pas été menées à des doses permettant d'établir une marge de sécurité pour une exposition chez l'homme. Aucun effet tératogène n'a été observé après administration de SYNERCID chez le rat et la souris. A des niveaux d'exposition comparables aux doses thérapeutiques chez l'homme, une légère immaturité fœtale a été observée chez le rat et la souris. Chez la ratte allaitante, la quinupristine est excrétée dans le lait.

Une prolongation des intervalles QT et QTc a été observée chez le singe recevant des bolus répétés du SYNERCID à une dose proche de la dose thérapeutique humaine, dose provoquant chez le singe une exposition sanguine nettement supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'homme. Aucune prolongation des intervalles QT ou QTc n'a été observée chez le singe dans des conditions similaires à l'utilisation humaine.

Carcinogénèse - Mutagénèse

SYNERCID n'a pas fait l'objet d'études de carcinogenèse à long terme chez l'animal.

Des études de génotoxicité ont été réalisées in vivo et in vitro sur des bactéries et des cellules de mammifères. Ces études ont inclus la mutation bactérienne réverse (test d'Ames), le test de mutation du locus spécifique HGPRT sur cellules CHO, le test in vitro de synthèse non programmée de l'ADN sur des hépatocytes de rat, le test d'aberrations chromosomiques sur des cellules CHO-K1 et le test du micronoyau sur moelle osseuse de souris in vivo.

Ces tests n'ont révélé aucun indice d'activité mutagène in vitro, aucune induction de la réparation de l'ADN, ni aucun effet clastogène in vivo de SYNERCID, de la dalfopristine ou de la quinupristine.

Le test d'aberrations chromosomiques in vitro sur les cellules CHO-K1 a donné des résultats négatifs avec SYNERCID. La dalfopristine testée individuellement a induit une réponse positive à des concentrations hautement cytotoxiques. Une réponse négative a été obtenue avec la quinupristine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide méthanesulfonique, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités

SYNERCID NE DOIT PAS ETRE DILUE AVEC LES SOLUTIONS SALINES CAR IL EST INCOMPATIBLE AVEC LE CHLORURE DE SODIUM.

SYNERCID ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception des produits mentionnés en 6.6.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture: 3 ans

Après reconstitution, le produit doit être dilué dans les 30 minutes.

Il a été démontré que la solution à perfuser diluée était stable chimiquement et physiquement 5 heures à 25°C.

D'un point de vue microbiologique, la solution à perfuser diluée doit être utilisée immédiatement.

S'il n'est pas utilisé immédiatement, les délais et les conditions de conservation avant l'emploi relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. Le produit ne doit en principe pas être conservé pendant plus de 24 heures entre +2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur) sauf si la reconstitution/dilution a été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution: à conserver entre +2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur).

Après reconstitution/dilution: ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

500 mg en flacon unidose de 10 ml (verre de type I), obturé par un bouchon en élastomère gris et une capsule en aluminium munie d'un capuchon « flip-off » bleu foncé: boîte de 1.

600 mg en flacon unidose de 10 ml (verre de type I), obturé par un bouchon en élastomère gris et une capsule en aluminium munie d'un capuchon « flip-off » rouge: boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les flacons sont destinés à un usage unique et toute solution non utilisée doit être jetée conformément à la réglementation en vigueur.

Préparation et administration de la solution

Dans la mesure où SYNERCID ne contient aucun conservateur antibactérien, il doit être reconstitué dans des conditions d'asepsie rigoureuses.

1 -Reconstituer le contenu du flacon unidose en ajoutant lentement 5 ml ou 6 ml de soluté glucosé à 5% ou d'eau stérile pour préparations injectables respectivement pour 1 flacon de 500 mg ou 600 mg.

2 -Agiter doucement le flacon par rotation manuelle pendant au moins 2 minutes, sans le secouer, afin de dissoudre le contenu tout en limitant la formation de mousse.

3 -Laisser reposer la solution pendant au moins 2 minutes jusqu'à ce que toute la mousse ait disparu. La solution obtenue doit être limpide. Comme pour tout autre produit à usage parentéral, vérifier l'absence de particules visibles à l'œil nu avant dilution et administration, et rejeter tout flacon contenant un précipité. Les flacons ainsi reconstitués contiennent une solution à 100 mg/ml.

La quantité de solution à prélever doit être ajustée au poids du patient de façon à obtenir une dose de 7.5 mg/kg. Le contenu du flacon reconstitué doit être à nouveau dilué dans les 30 minutes.

4 -Pour une administration par voie veineuse centrale, 100 ml d'un soluté glucosé à 5% doivent être ajoutés à la solution de SYNERCID. Pour une administration par voie veineuse périphérique, 250 ml d'un soluté glucosé à 5% doivent être ajoutés à la solution de SYNERCID (voir rubrique 4.2).

5 -La dose souhaitée doit être administrée en perfusion intraveineuse sur 60 minutes.

Compatibilités:

SYNERCID ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, sauf pour les produits ci-dessous dont la compatibilité avec SYNERCID a été établie selon une injection dans une tubulure en Y:

Si SYNERCID doit être administré en association avec un autre médicament, les deux produits doivent être administrés séparément, conformément à la posologie et à la voie d'administration recommandées.

En cas d'administration intermittente de SYNERCID et d'autres médicaments dans la même tubulure de perfusion intraveineuse, celle-ci doit être rincée avec du glucose à 5% avant et après l'administration de SYNERCID.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MONARCH PHARMACEUTICALS IRELAND

Alexandra House, The Sweepstakes

BALLSBRIDGE

DUBLIN

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 562 422-5: 500 mg en flacon (verre): boîte de 1.

· 563 288-0: 600 mg en flacon (verre): boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.