RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 23/04/2008

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FERRISAT 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fer élément ....................................................................................................................................... 50 mg

Sous forme d'un complexe d'hydroxyde ferrique et de dextran ............................................................ 312,5 mg

Pour 1 ml.

Une ampoule de 2 ml contient 100 mg de fer élément

Une ampoule de 5 ml contient 250 mg de fer élément

Une ampoule de 10 ml contient 500 mg de fer élément

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable ou pour perfusion.

Solution brun foncé.

pH: 5,2-6,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Réservé aux adultes.

Ferrisat est indiqué dans le traitement de la carence martiale dans les situations suivantes:

· Intolérance démontrée aux préparations orales de fer ou en cas d'inefficacité démontrée du traitement martial oral

· Nécessité clinique de reconstituer rapidement les réserves en fer.

Le diagnostic de la carence martiale doit être fondé sur des examens biologiques appropriés (par exemple: ferritinémie, fer plasmatique, saturation de la transferrine, pourcentage d'érythrocytes hypochromes)

4.2. Posologie et mode d'administration

Dose test:

Avant d'administrer la première dose à un nouveau patient, il est recommandé d'administrer une dose test de Ferrisat correspondant à 25 mg de fer, c'est-à-dire ½ ml de solution. Si aucune réaction indésirable ne survient dans l'heure suivante, l'administration du reste de la dose peut être poursuivie.

Les réactions anaphylactoïdes à Ferrisat se manifestent généralement en l'espace de quelques minutes; afin de les identifier, une surveillance particulière des patients est nécessaire. Si à quelque moment que cela soit durant l'administration intraveineuse de Ferrisat, des manifestations d'hypersensibilité ou d'intolérance sont détectées, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Lors de l'administration de Ferrisat le matériel nécessaire à une réanimation cardio-respiratoire doit être à disposition. Du personnel habitué à évaluer et traiter les chocs anaphylactiques doit être présent.

Administration

La solution injectable de Ferrisat peut être administrée en perfusion intraveineuse ou en injection intraveineuse lente, mais la perfusion intraveineuse est préférable car elle pourrait réduire le risque d'hypotension.

Adultes et personnes âgées

La dose totale cumulée de Ferrisat est déterminée selon le taux d'hémoglobine et le poids corporel. La dose et le schéma d'administration de Ferrisat seront définis individuellement sur la base du calcul du déficit total en fer.

Enfants (moins de 14 ans)

Ferrisat ne doit pas être utilisé chez l'enfant. Il n'existe pas d'études concernant l'efficacité et la tolérance de ce produit chez l'enfant.

Posologie

La posologie usuelle recommandée est de 100 à 200 mg de fer, ce qui correspond à 2 à 4 ml, 2 ou 3 fois par semaine suivant le taux d'hémoglobine. Toutefois, si la situation clinique exige une reconstitution rapide des réserves en fer de l'organisme, la dose totale de Ferrisat peut être administrée en perfusion intraveineuse, sans dépasser une dose totale de 20 mg de fer/kg

Il ne faut pas associer Ferrisat à des préparations orales de fer car cela réduit l'absorption du fer oral (voir rubrique 4.5)

Doses suivantes:

Perfusion intraveineuse:

Ferrisat doit exclusivement être dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% (sérum physiologique) ou une solution de glucose à 5%. Ferrisat, à la dose de 100 à 200 mg de fer (2 à 4 ml), peut être dilué dans 100 ml. Lors de chaque perfusion intraveineuse, les premiers 25 mg de fer doivent être administrés en l'espace de 15 minutes. Si aucune réaction indésirable ne survient pendant cette période, la perfusion intraveineuse peut être poursuivie à un débit ne dépassant pas 100 ml en 30 minutes.

Injection intraveineuse:

Ferrisat peut-être administré à la dose de 100 à 200 mg de fer (2 à 4 ml) en injection intraveineuse lente (0,2 ml/min), de préférence dilué dans 10 à 20 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de solution de glucose à 5%. Avant chaque injection intraveineuse lente, il faut commencer par injecter lentement 25 mg de fer en 1 à 2 minutes. Si aucune réaction indésirable ne se produit dans les 15 minutes, l'injection peut êt re poursuivie.

Perfusion de la dose totale:

Immédiatement avant l'administration, la dose totale de Ferrisat, déterminée à partir du tableau de doses ou par calcul, est ajoutée, en respectant l'asepsie, à un volume de 500 ml de sérum physiologique ou de solution de glucose à 5% stériles. La quantité totale de Ferrisat, au maximum 20 mg/kg, est perfusée par voie intraveineuse en l'espace de 4 à 6 heures. Les premiers 25 mg de fer doivent être perfusés sur une période de 15 minutes. Pendant cette période, une surveillance particulière est nécessaire. Si aucune réaction indésirable ne survient dans l'intervalle, la perfusion peut être poursuivie. Le débit de la perfusion peut être progressivement augmenté à 45 à 60 gouttes par minute. Ce médicament nécessite une surveillance particulière du patient pendant la perfusion et pendant au moins une heure après la fin de celle-ci.

La perfusion d'une dose totale a été associée à une augmentation de l'incidence des réactions indésirables, en particulier des réactions d'hypersensibilité retardée. L'administration intraveineuse de Ferrisat par la méthode de la dose totale doit être réservée aux hôpitaux.

Injection dans un circuit extracorporel:

Pendant une séance d'hémodialyse, Ferrisat peut être administré directement dans le versant veineux du dialyseur, selon les mêmes modalités que celles décrites pour l'administration intraveineuse.

Calcul de la dose:

a) Apport substitutif de fer en cas d'anémie ferriprive:

Les facteurs intervenant dans la formule sont présentés ci-dessous. Il faut ajuster individuellement la dose nécessaire, en fonction du déficit total en fer, calculé par la formule suivante, selon que le taux d'hémoglobine est exprimé en g/l ou en mmol/l.

Dose totale (mg de fer) - Taux d'Hb exprimé en g/l:

(Poids corporel (kg) x (taux cible d'Hb - taux actuel d'Hb) (g/l) x 0,24) + réserves en fer (mg)

Le facteur 0,24 émane des hypothèses suivantes:

a) Volume sanguin = 70 ml/kg ≃ 7% du poids corporel

b) Teneur de l'hémoglobine en fer = 0,34%

Facteur 0,24 = 0,0034 x 0,07 x 1000 (conversion des g en mg).

Dose totale (mg de fer) - Taux d'Hb exprimé en mmol/l:

(Poids corporel (kg) x (taux cible d'Hb- taux actuel d'Hb)(mmol/l) x 3,84) + réserves en fer (mg)

Le facteur 3,84 émane des hypothèses suivantes:

a) Volume sanguin = 70 ml/kg ≃ 7% du poids corporel

b) Teneur de l'hémoglobine en fer = 0,34%

c) Le facteur pour convertir l'hémoglobine de g/l en mmol/l est 0,06205

Facteur 3,84 = 0,0034 x 0,07 x 1000 / 0,06205

Le tableau ci-dessous indique le nombre de millilitres de solution injectable de Ferrisat qu'il faut utiliser suivant le degré de l'anémie ferriprive.

Les chiffres indiqués dans le tableau ci-dessous sont fondés sur un taux cible d'hémoglobine de 150 g/l ou 9,3 mmol/l et des réserves en fer de 500 mg, pour un poids de plus de 35 kg.

Indépendamment des variations significatives de poids et de corpulence chez les hommes comme chez les femmes, le tableau et les formules présentés constituent un moyen pratique d'estimer la dose totale de fer nécessaire. Cette dose correspond à la quantité de fer nécessaire pour normaliser ou quasiment normaliser le taux d'hémoglobine ainsi que la quantité nécessaire pour restaurer les réserves en fer pour la majorité des patients présentant une anémie modérée ou sévère. Pour rappel, une anémie ferriprive n'apparaît que lorsque pratiquement toutes les réserves en fer sont épuisées. C'est pourquoi le traitement doit viser non seulement à rétablir le fer stocké dans l'hémoglobine, mais aussi à restaurer les réserves en fer.

Si la dose totale nécessaire dépasse la dose journalière maximale autorisée, il faut fractionner l'administration.

Une augmentation du nombre de réticulocytes constatée quelques jours après l'administration de Ferrisat prouve l'efficacité thérapeutique. En général, la ferritinémie reflète bien la reconstitution des réserves en fer.

Cependant, cette corrélation peut ne pas être valide chez les patients dialysés traités par Ferrisat.

Dose totale de Ferrisat (en millilitres) à administrer en cas d'anémie ferriprive

Note: Ce tableau et les formules ne s'appliquent qu'au calcul de la dose pour les patients souffrant d'anémie ferriprive. Il ne faut pas utiliser ces données pour calculer la dose nécessaire chez les patients requérant un apport substitutif de fer en cas de pertes sanguines.

b) Restauration du stock de fer en cas de pertes sanguines:

En cas de pertes sanguines, le traitement par le fer doit viser à apporter une quantité de fer équivalente à celle qui a été perdue. Le tableau et les formules présentés ci-dessus ne s'appliquent pas à la restauration des pertes en fer en cas de pertes sanguines. Il existe alors une méthode pratique pour calculer la dose de fer nécessaire: estimer la quantité de sang perdue par le patient et son hématocrite au cours des pertes sanguines.

La dose de Ferrisat nécessaire pour compenser le déficit en fer est calculée selon les formules suivantes:

· Si le volume de la déperdition sanguine est inconnu: l'administration de 200 mg de fer (4 ml de Ferrisat) par voie intraveineuse provoque une augmentation du taux d'hémoglobine équivalente à celle obtenue avec une unité de sang (= 400 ml avec 150 g/l d'Hb ou 9,3 mmol d'Hb/l - équivaut à 0,34% de 0,4 x 150 ou 204 mg de fer).
Quantité de fer à remplacer (en mg) = nombre d'unités de sang perdu x 200.
Nombre de millilitres de Ferrisat nécessaires = nombre d'unités de sang perdu x 4.

· Si le taux d'hémoglobine est diminué: on utilise la formule générale, mais en considérant que dans ce cas les réserves en fer n'ont pas besoin d'être restaurées.

Quantité de fer à remplacer (en mg) = poids corporel (kg) x 0,24 x (taux cible d'Hb en g/l - taux actuel d'Hb en g/l).

ou

Quantité de fer à remplacer (en mg) = poids corporel (kg) x 3,84 x (taux cible d'Hb en mmol/l - taux actuel d'Hb en mmol/l).

Exemple: Pour un poids corporel de 60 kg et un déficit en Hb de 10 g/l ou 0,62 mmol/l; la quantité de fer à remplacer = 60 x 0,24 x 10 = 60 x 3,84 x 0,62 = 143 mg (≃ 3 millilitres de Ferrisat)

4.3. Contre-indications

· Anémie non ferriprive (par exemple anémie hémolytique).

· Surcharge martiale ou troubles de l'utilisation du fer (par exemple hémochromatose, hémosidérose).

· Patients ayant des antécédents d'asthme, d'eczéma ou d'autres allergies atopiques.

· Hypersensibilité au médicament, notamment aux complexes fer - mono- ou disaccharides et au dextran.

· Cirrhose hépatique décompensée et hépatite.

· Infection aiguë ou chronique, l'administration parentérale de fer risquant d'aggraver les infections bactériennes ou virales.

· Polyarthrite rhumatoïde avec symptômes ou signes d'inflammation active.

· Insuffisance rénale aiguë.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'emploi de Ferrisat, comme celui d'autres complexes fer-glucides administrés par voie parentérale, expose à des réactions sévères de type anaphylactique et pouvant menacer le pronostic vital. Si à quelque moment que cela soit durant l'administration intraveineuse de Ferrisat des manifestations d'hypersensibilité ou d'intolérance sont détectées le traitement doit être arrêté immédiatement.

Une surveillance particulière des patients est nécessaire pendant et immédiatement après l'administration. Ce risque est accru en cas d'allergie connue. Lors de l'administration de Ferrisat, il faut impérativement avoir à disposition le matériel adapté pour faire face à une réaction anaphylactique, notamment une solution injectable d'adrénaline à 1/1000. Si nécessaire, des antihistaminiques et/ou des corticoïdes peuvent être administrés; voir rubrique 4.2, administration de dose test.

En cas de maladie (auto) immune ou inflammatoire (par exemple: lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde), le traitement par Ferrisat peut provoquer une réaction allergique de type III.

Les patients ayant des antécédents d'asthme, d'eczéma ou d'autres allergies atopiques ne doivent pas être traités par voie intraveineuse (voir rubrique 4,3)

Une hypotension est possible si l'injection intraveineuse est effectuée trop rapidement.

Une coloration brune du sérum isolé à partir de sang prélevé a été rapportée pour des doses fortes de fer-dextran (5 ml ou plus), 4 heures après l'administration.

Ce médicament peut induire de fausses hyperbilirubinémies et hypocalcémies.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Il ne faut pas associer Ferrisat à des préparations orales de fer car cela réduit l'absorption du fer oral. Le traitement martial oral ne doit pas être entrepris moins de 5 jours après la dernière injection de Ferrisat.

4.6. Grossesse et allaitement

Concernant les sels de fer oraux, les données collectées sur un grand nombre de patientes enceintes n'ont pas révélé d'effets secondaires. Les sels de fer oraux peuvent être utilisés durant la grossesse.

Il n'y a pas de données spécifiques concernant l'utilisation Ferrisat chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Ferrisat ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de grossesse. Si le bénéfice du traitement avec Ferrisat est jugé supérieur au risque potentiel pour le fœtus, il est recommandé de limiter l'usage au deuxième et au troisième trimestre de la grossesse; cela en cas de nécessité établie.

Aucune information n'est disponible sur l'excrétion de Ferrisat dans le lait maternel. Il est préférable de ne pas utiliser Ferrisat durant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n'existe pas d'étude concernant l'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des réactions indésirables ont été rapportées chez environ 5% des patients. Ces réactions sont pour la plupart doses dépendantes.

Les réactions anaphylactoïdes sont peu fréquentes et consistent en des urticaires, rashs, prurits, nausées et frissons. Lorsque des signes de réaction anaphylactoïde sont observés, l'administration doit être arrêtée immédiatement.

Les réactions anaphylactoïdes aiguës sévères sont très rares. Elles surviennent généralement dans les toutes premières minutes et se caractérisent habituellement par l'apparition brutale d'une difficulté respiratoire et/ou d'un collapsus cardio-vasculaire.

Des réactions retardées ont été décrites et peuvent être sévères. Elles se caractérisent par des arthralgies, des myalgies et parfois une fièvre. Elles surviennent entre quelques heures et jusqu'à quatre jours après l'administration. Les symptômes durent généralement 2 à 4 jours et disparaissent spontanément ou sous l'effet d'analgésiques périphériques.

En cas de polyarthrite rhumatoïde, les douleurs articulaires peuvent s'accentuer. Des réactions locales, telles qu'une douleur et une inflammation au site d'injection ou au voisinage du site d'injection ainsi que des réactions phlébitiques locales ont été rapportées.

4.9. Surdosage

Le complexe d'hydroxyde ferrique et de dextran contenu dans Ferrisat injectable est très peu toxique. La préparation est bien tolérée et le risque de surdosage accidentel est minime.

Un surdosage peut provoquer une surcharge aiguë en fer qui peut se manifester par une hémosidérose. Des chélateurs du fer peuvent être utilisés à visée symptomatique.

En cas d'administration chronique répétée de fer à forte dose, l'excès de fer s'accumule dans le foie et induit un processus inflammatoire qui peut conduire à une fibrose.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Préparation de fer trivalent à usage parentéral.

Code ATC: B03AC06

La solution injectable de Ferrisat contient un complexe stable d'hydroxyde ferrique et de dextran analogue à la forme physiologique du fer, la ferritine (complexe d'hydroxyde ferrique et de protéine phosphatée). Le fer se trouve sous forme hydrosoluble, non ionisée. Il est très peu toxique et peut être administré à fortes doses.

La ferritinémie atteint son maximum environ 7 à 9 jours après l'administration intraveineuse d'une dose de Ferrisat, après quoi il retourne lentement à sa valeur initiale en 3 semaines environ.

Après un traitement par le complexe fer-dextran, l'examen de la moelle osseuse pour évaluer les réserves en fer n'est pas fiable, même après un intervalle prolongé, en raison de la persistance de résidus de fer-dextran dans les cellules réticulo-endothéliales.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après perfusion intraveineuse, le complexe fer-dextran est rapidement absorbé par les cellules du système réticulo-endothélial (SRE), en particulier dans le foie et la rate, à partir desquels le fer est lentement libéré et lié aux protéines. Après l'administration, une augmentation de l'hématopoïèse est observée pendant les 6 à 8 semaines suivantes. La demi-vie plasmatique est de 5 heures pour le fer circulant et de 20 heures pour le fer total (lié et circulant).

Le fer circulant est éliminé du plasma par les cellules du système réticulo-endothélial qui scindent le complexe en ses deux composants, fer et dextran. Le fer est immédiatement lié aux fractions protéiques disponibles pour former de l'hémosidérine ou de la ferritine, les formes physiologiques du fer, ou, dans une moindre mesure, de la transferrine. Ce fer qui obéit à une régulation physiologique restaure l'hémoglobine et reconstitue les réserves en fer qui sont épuisées.

Le fer est difficilement éliminé de l'organisme et son accumulation peut être toxique. Du fait de sa taille (165.000 daltons), le complexe n'est pas éliminé par voie rénale. De faibles quantités de fer sont éliminées dans les urines et les selles.

Le dextran est soit métabolisé, soit excrété.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors d'études animales chez des femelles gravides non anémiques, des doses uniques fortes de Ferrisat, dépassant 125 mg /Kg ont eu des effets tératogènes et embryocides. En clinique, la dose maximale recommandée est de 20 mg /kg

Cependant il n'existe pas d'informations détaillées sur ces études.

Des études in vitro et in vivo ont montré des effets mutagènes après des administrations de fortes doses de complexes de dextran. Cependant la signification de ces études n'est pas claire. Le fer dextran n'était pas mutagène à des doses sub toxiques.

L'injection intramusculaire ou sous cutanée de complexe de carbohydrates de fer a produit des sarcomes chez le rat, la souris, le lapin, probablement chez le hamster mais pas chez le cobaye. Il est possible que le fer dextran soit carcinogène chez l'homme.

Il n'existe pas d'informations pré cliniques importantes pour le prescripteur autres que celles déjà mentionnées dans d'autres paragraphes du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Le produit doit être utilisé immédiatement après l'ouverture de l'ampoule.

Après dilution:

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.

Toutefois d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2 ml, 5 ml ou 10 ml en ampoule de verre incolore de type 1.

2 ml en ampoule (verre); boîte de 5 ou 10

5 ml en ampoule (verre); boîte de 10

10 ml en ampoule (verre); boîte de 2 ou 5

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ferrisat est un produit à usage unique

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la règlementation en vigueur.

Ferrisat doit uniquement être mélangé à une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou à une solution de glucose à 5%. Il ne faut utiliser aucune autre solution intraveineuse pour le diluer et ne le mélanger à aucun autre produit.

La solution injectable reconstituée doit être examinée visuellement avant l'emploi.

Seules les solutions limpides, ne contenant pas de particules, peuvent être utilisées.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PHARMACOSMOS A/S

Rorvangsvej 30

4300 Holbaek

DANEMARK

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 571 479-6 ou 34009 571 479 6 9: 2 ml en ampoule (verre); boîte de 5.

· 571 480-4 ou 34009 571 480 4 1: 2 ml en ampoule (verre); boîte de 10.

· 571 481-0 ou 34009 571 481 0 2: 5 ml en ampoule (verre); boîte de 10.

· 572 922-0 ou 34009 572 922 0 1: 10 ml en ampoule (verre); boîte de 2.

· 572 923-7 ou 34009 572 923 7 9: 10 ml en ampoule (verre); boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.

Prescription hospitalière.