RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 23/12/2008
ETOPOSIDE RATIO 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Etoposide .......................................................................................................................................... 20 mg
Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.
1 flacon de 5 ml de solution à diluer pour perfusion contient 100 mg d'étoposide
1 flacon de 25 ml de solution à diluer pour perfusion contient 500 mg d'étoposide
1 flacon de 50 ml de solution à diluer pour perfusion contient 1000 mg d'étoposide
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion intraveineuse.
Liquide limpide, jaunâtre.
4.1. Indications thérapeutiques
L'étoposide est un antinéoplasique qui peut être utilisé avec d'autres produits anticancéreux dans les situations suivantes:
· cancer du poumon à petites cellules,
· carcinome testiculaire,
· leucémie aiguë myélomonocytaire (M4) et monocytaire (M5) après l'échec de la chimiothérapie d'induction.
4.2. Posologie et mode d'administration
Ce produit doit être administré par voie intraveineuse.
Suivant le protocole utilisé, les doses recommandées sont de 50-150 mg/m2 i.v. tous les jours pendant 5 jours consécutifs ou de 80-170 mg/m2 i.v. tous les jours pendant 3 jours consécutifs.
Etant donné que l'étoposide induit une myélosuppression, l'intervalle entre deux cures doit être d'au moins 21 jours. Il ne faut en aucun cas renouveler la cure d'étoposide sans avoir au préalable vérifié l'hémogramme et constaté la disparition de la myélosuppression. Dans les indications non hématologiques, les patients reçoivent généralement 3 ou 4 cures de traitement.
Quand l'étoposide est utilisé en association, il faut ajuster sa posologie en conséquence.
Il faut réduire la dose d'étoposide de 50% en cas de perfusion concomitante de ciclosporine à forte dose (concentration sérique de ciclosporine > 2 μg/ml) (voir rubrique 4.5).
Immédiatement avant l'administration, il faut diluer la dose requise de concentré d'étoposide avec une solution injectable de glucose à 5% ou un soluté salé injectable à 0,9%, de façon à obtenir une concentration finale de 0,2-0,4 mg/ml d'étoposide (par exemple 100 mg d'étoposide pour 250-500 ml). Il faut administrer le médicament en perfusion intraveineuse, en l'espace d'au moins 30 minutes et pas plus de 2 heures.
Il ne faut pas administrer l'étoposide par voie intrapleurale, intrapéritonéale, intralombaire ou intrathécale.
Le médecin fixera la durée du traitement en tenant compte de la maladie sous-jacente, des médicaments administrés en même temps et de la situation thérapeutique du patient considéré. Il faut arrêter le traitement par l'étoposide si la tumeur est réfractaire au traitement, en cas de progression de la maladie ou s'il apparaît une toxicité inacceptable.
Pour éviter l'administration extravasculaire d'Etoposide, il est recommandé d'assurer la perméabilité de la veine avant l'administration d'Etoposide, en administrant 5 à 10 ml de soluté salé physiologique.
Utilisation chez l'enfant:
Ni la sécurité d'emploi ni l'efficacité de ce médicament n'ont été établies chez l'enfant.
Utilisation chez les patients âgés:
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Insuffisance rénale:
Il faut ajuster la dose en cas d'insuffisance rénale.
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Clairance de la créatinine (ml/min) |
Dose journalière recommandée |
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>50 |
100% |
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15-50 |
75% |
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<15 |
Contre-indiqué |
L'usage d'Etoposide est contre-indiqué dans les situations suivantes:
· myélosuppression sévère,
· insuffisance hépatique sévère,
· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min),
· hypersensibilité à l'étoposide, à la podophyllotoxine, aux dérivés de la podophyllotoxine ou à l'un quelconque des excipients,
· grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),
· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Etoposide doit toujours être administré par des médecins familiarisés avec les modalités d'emploi du traitement anticancéreux.
Il faut administrer la perfusion lentement, en l'espace de 30 à 60 minutes, pour éviter une hypotension ou un bronchospasme.
Si le patient a reçu une radiothérapie et/ou une chimiothérapie avant l'instauration du traitement par l'étoposide, il faut respecter un intervalle suffisant pour permettre la récupération de la moelle osseuse.
Si le nombre de neutrophiles, de leucocytes et/ou de plaquettes diminue respectivement à moins de 500/mm3, 2000/mm3 ou 50000/mm3, il faut suspendre le traitement jusqu'à ce que les taux des cellules sanguines circulantes soient redevenus acceptables (neutrophiles > 2000/mm3, leucocytes > 4000/mm3, plaquettes > 100000/mm3), ce qui prend généralement 10 jours.
Il faut surveiller la numération-formule sanguine ainsi que la fonction hépatique et rénale.
Avant d'entreprendre un traitement par l'étoposide, il faut traiter les éventuelles infections bactériennes.
Le risque de toxicité de l'étoposide peut être augmenté chez les patients dont la concentration sérique d'albumine est faible.
Chez des patients traités par des protocoles de chimiothérapie comportant de l'étoposide, on a décrit la survenue de leucémies aiguës ou de syndromes de dysplasie médullaire. Si la dose totale cumulée d'étoposide dépasse 2000 mg/m2, le risque de leucémie myélocytaire aiguë secondaire est augmenté.
Des réactions anaphylactiques (fièvre, frissons, tachycardie, hypotension, dyspnée, bronchospasme) sont possibles (voir rubrique 4.8).
Les patients des deux sexes traités par ce médicament doivent prendre des mesures contraceptives appropriées pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant la fin de celui-ci. En cas de désir d'enfant après l'arrêt du traitement, il faut toujours consulter un généticien (voir rubrique 4.6).
Patients de sexe masculin: L'étoposide peut avoir des effets génotoxiques. C'est pourquoi les hommes traités par ce médicament ne doivent pas concevoir d'enfant pendant jusqu'à 6 mois après la fin du traitement et doivent se renseigner sur les possibilités de cryoconservation du sperme prélevé avant traitement, car l'étoposide peut provoquer une stérilité.
Etoposide contient 262 mg d'alcool (éthanol) par ml. Une dose d'Etoposide de 150 mg/m2 apporte 3,1 g d'alcool à un patient dont la surface corporelle est de 1,6 m2. Il ne faut pas utiliser Etoposide chez les patients alcooliques. Le risque médical est accru chez les patients qui présentent des maladies hépatiques, un abus d'alcool, une épilepsie ou des lésions encéphaliques, de même que chez les enfants et en association avec d'autres médicaments.
Il est déconseillé d'utiliser ce médicament en même temps que des virus vivants atténués ou la phénytoïne.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'administration concomitante de médicaments myélosuppresseurs - tels que cyclophosphamide, BCNU, CCNU, 5-fluorouracile, vinblastine, adriamycine et cisplatine -peut renforcer l'effet médullaire de l'étoposide et/ou du médicament administré en même temps.
In vitro, le taux de liaison aux protéines plasmatique est de 97%. La phénylbutazone, le salicylate de sodium et l'acide acétylsalicylique peuvent déplacer l'étoposide de ses sites de fixation aux protéines plasmatiques. Etoposide peut déplacer les dérivés de la coumarine (warfarine) de leurs sites de liaison aux protéines plasmatiques et accentuer leur effet anticoagulant (un seul cas signalé).
Une résistance croisée entre les anthracyclines et l'étoposide est apparue dans des conditions expérimentales.
L'administration concomitante d'étoposide et de doses fortes de ciclosporine peut fortement augmenter les concentrations sériques d'étoposide et le risque d'événements indésirables. Cela tient probablement à une diminution de la clairance et à une augmentation du volume de distribution de l'étoposide quand la concentration sérique de ciclosporine dépasse 2000 ng/ml. Il faut réduire la dose d'étoposide de 50% en cas de perfusion concomitante de ciclosporine à forte dose (voir rubrique 4.2).
Dans de rares cas, on a signalé une leucémie aiguë, qui peut survenir avec ou sans phase préleucémique, chez des patients traités par l'étoposide en association avec d'autres antinéoplasiques tels que bléomycine, cisplatine, ifosfamide et méthotrexate.
Produits dont l'utilisation concomitante est contre-indiquée:
+ Vaccin contre la fièvre jaune:
Risque de maladie vaccinale systémique mortelle (voir rubrique 4.3)
Produits dont l'utilisation concomitante n'est pas recommandée:
+ Vaccins vivants atténués:
Risque de maladie systémique, potentiellement mortelle. Ce risque est accru chez les patients déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé s'il en existe (poliomyélite).
+ Phénytoïne:
Diminution de l'efficacité de l'étoposide par suite d'une augmentation de son métabolisme hépatique provoquée par la phénytoïne.
Interactions à prendre en compte:
+ Etoposide
Peut potentialiser l'effet cytotoxique et myélosuppresseur d'autres médicaments (par exemple ciclosporine).
Les données concernant l'emploi de l'étoposide chez les femmes enceintes ne sont pas suffisantes pour que l'on puisse évaluer les effets néfastes potentiels. L'étoposide s'est montré tératogène dans des expérimentations animales. L'activité pharmacologique de ce médicament suggère qu'il peut avoir des effets néfastes en cas d'utilisation chez des femmes enceintes.
Il faut prévenir les femmes qu'elles doivent éviter une grossesse pendant le traitement par Etoposide 20 mg/ml et informer leur médecin traitant en cas de grossesse survenant sous traitement (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).
Etoposide est excrété dans le lait humain. Il faut arrêter l'allaitement pendant le traitement afin d'éviter les effets néfastes sur l'enfant nourri au sein.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Après l'administration d'étoposide, on peut noter des nausées et des vomissements ainsi que des réactions aiguës d'hypersensibilité associées à une hypotension, ce qui perturbe l'aptitude à la conduite automobile et à l'utilisation de machines.
Ce médicament contient de l'alcool, ce qui peut encore aggraver les effets indésirables sur l'aptitude à la conduite automobile et à l'utilisation de machines.
Définition des fréquences des effets indésirables:
Très fréquent: ≥ 1/10
Fréquent: ≥ 1/100, <1/10
Peu fréquent: ≥ 1/1000, <1/100
Rare: ≥ 1/10000, <1/1000
Très rare: <1/10000, y compris les cas isolés
Infections et infestations
Fréquentes: Infections (en cas de myélosuppression sévère).
Rares: Fièvre, sepsis
Tumeurs bénignes et malignes
Rares: Leucémie aiguë, pouvant survenir avec ou sans syndrome de dysplasie médullaire (chez les patients traités par des protocoles de chimiothérapie comportant de l'étoposide).
Leucémie secondaire chez environ 1% des patients antérieurement traités par l'étoposide en raison de tumeurs à cellules germinales. Cette leucémie se caractérise par une période de latence relativement courte (en moyenne 35 mois), un sous-type monocytaire ou myélomonocytaire (classification FAB), des anomalies du chromosome 11q23 dans environ 50% des cas et une bonne réponse à la chimiothérapie. Le risque est augmenté quand la dose totale cumulée d'étoposide dépasse 2000 mg/m2).
Leucémie promyélocytaire aiguë (le risque est augmenté après l'utilisation de doses fortes d'étoposide, supérieures à 4000 mg/m2).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquentes: La toxicité qui limite la dose d'étoposide est l'effet myélosuppresseur, qui se manifeste essentiellement par une leucopénie et une thrombopénie (leucopénie dans 60-91% des cas, leucopénie sévère [<1000/mm3] dans 7-17% des cas, thrombopénie dans 28-41% des cas, thrombopénie sévère [< 50000/mm3] dans 4-20% des cas).
En général, la leucopénie est maximale environ 7 à 14 jours après le traitement et la thrombopénie 9 à 16 jours après l'administration du médicament. La récupération de la moelle osseuse est habituellement complète le jour 21. Anémie (environ 40% des patients).
Fréquentes: Hémorragie (en cas de myélosuppression sévère).
Affections du système immunitaire
Fréquentes: Réactions de type anaphylactoïde s'accompagnant d'une fièvre, de frissons, d'une tachycardie, d'un bronchospasme, d'une dyspnée et d'une hypotension (chez 0,7-2% des patients). Des réactions de type anaphylactoïde sont possibles après la première administration intraveineuse d'étoposide. Ces réactions disparaissent après l'arrêt du traitement et l'administration d'adrénaline, d'antihistaminiques et de corticoïdes.
Chez des enfants recevant des doses supérieures aux doses recommandées, on a plus fréquemment signalé des réactions de type anaphylactoïde.
Un érythème, un œdème de la face et de la langue, des sueurs, des convulsions et une hypertension ont également été rapportés. En général, la pression artérielle se normalise en l'espace de quelques heures après la fin du traitement.
Le concentré pour perfusion Etoposide contient du polysorbate 80. Chez des prématurés, un syndrome engageant le pronostic vital et comprenant insuffisance hépatique et rénale, perturbation de la fonction respiratoire, thrombopénie et ascite, a été décrit après l'administration d'une préparation injectable de vitamine E contenant du polysorbate 80.
Affections du système nerveux
Fréquentes: Perturbations du système nerveux central (fatigue, somnolence, sensations vertigineuses, confusion) chez 0-3% des patients.
Peu fréquentes: Neuropathies périphériques (potentiellement aggravées par un traitement concomitant par la vincristine) chez 0,7% des patients.
Rares: Accidents vasculaires cérébraux (parfois associés à des réactions d'hypersensibilité). Asthénie.
Affections oculaires
Rares: Cécité corticale transitoire, névrite optique.
Affections cardiaques
Très rares: Troubles du rythme, infarctus du myocarde.
Affections vasculaires
Fréquentes: Hypotension après une perfusion trop rapide (l'hypotension se corrige après réduction du débit de la perfusion).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Peu fréquentes: Bronchospasme, toux, cyanose, spasme laryngé.
Rares: Apnée (avec reprise spontanée de la respiration après l'arrêt du traitement), pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquentes: Les nausées et vomissements sont les principaux effets toxiques gastro-intestinaux (30-40%). Les anti-émétiques combattent efficacement ces effets indésirables. Anorexie (10-13%).
Fréquentes: Douleur abdominale, diarrhée (1-13%), stomatite (1-6%).
Peu fréquentes: Mucosite, œsophagite.
Rares: Constipation, dysphagie, perturbation du goût.
Affections hépatobiliaires
Fréquentes: Perturbation de la fonction hépatique (0-3%). Les doses fortes d'étoposide peuvent provoquer une augmentation des taux de bilirubine, de SGOT et de phosphatases alcalines.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquentes: Alopécie réversible (environ 66% des cas).
Peu fréquentes: Rash, urticaire, pigmentation, prurit.
Très rares: Syndrome de Stevens-Johnson (le lien de causalité avec l'étoposide n'est pas établi), syndrome de Lyell (1 cas mortel).
Après une radiothérapie suivie d'un traitement par l'étoposide, on a signalé, dans un cas, un érythème et un prurit dans le champ d'irradiation (dermatite radique de rappel).
Affections du rein et des voies urinaires
Il est établi que l'étoposide atteint des concentrations élevées dans le foie et les reins, d'où un risque d'accumulation en cas de perturbation fonctionnelle.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rares: Phlébite (après injection en bolus). On peut éviter cette réaction en administrant le produit en perfusion intraveineuse en l'espace de 30 à 60 minutes. Extravasation (avec irritation et inflammation des tissus mous). Hyperuricémie due à la destruction rapide des cellules malignes.
Un surdosage peut provoquer une myélosuppression sévère en l'espace de 1 à 2 semaines. Des doses totales d'étoposide comprises entre 2,4 et 3,5 g/m2, administrées par voie intraveineuse sur trois jours, ont provoqué une mucosite et une toxicité médullaire. On a signalé une acidose métabolique et une toxicité hépatique grave après l'administration de doses supérieures aux doses recommandées.
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Il convient d'instaurer un traitement symptomatique et de soutien.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Dérivé de la podophyllotoxine
Code ATC: L01CB01
L'étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine.
Il agit essentiellement pendant la phase G2 du cycle cellulaire.
Selon la dose, on obtient deux réponses: aux concentrations fortes (3 10 μg/ml), on observe une lyse des cellules entrant en mitose; aux concentrations faibles (0,3-10 μg/ml), inhibition de l'entrée des cellules dans la prophase. Le principal effet macromoléculaire est une inhibition de la synthèse d'ADN.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption/Distribution
Après administration intraveineuse, le devenir de l'étoposide comprend deux phases, avec une demi-vie de distribution d'environ 1,5 heure et une demi-vie d'élimination terminale comprise entre 4 et 11 heures.
La clairance corporelle totale est comprise entre 33 et 48 ml/min et, tout comme la demi-vie d'élimination terminale, elle est indépendante de la dose. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) et la concentration plasmatique maximale (Cmax) augmentent de façon linéaire avec la dose. L'étoposide ne s'accumule pas dans le plasma après l'administration intraveineuse quotidienne de 100 mg/m2 pendant 4-5 jours. Après une perfusion intraveineuse, les valeurs de Cmax et de l'AUC présentent une importante variabilité chez un même patient et d'un patient à l'autre.
A l'état d'équilibre, le volume moyen de distribution est compris entre 18 et 29 litres. On peut certes déceler des concentrations dans le LCR et dans les tumeurs intracérébrales, mais ces concentrations sont inférieures à celles enregistrées dans les tumeurs extra-cérébrales et dans le plasma. Les concentrations sont plus élevées dans le tissu pulmonaire sain que dans les métastases pulmonaires et sont similaires dans les tumeurs primitives et les tissus sains du myomètre. In vitro, l'étoposide est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (97%). Chez l'enfant, il existe une relation inverse entre les taux plasmatiques d'albumine et la clairance rénale.
Métabolisme/Excrétion
Moins de 50% de la dose intraveineuse sont excrétés dans l'urine sous forme d'étoposide; les taux moyens de récupération sont de 8-35% en l'espace de 24 heures (environ 55% chez l'enfant).
En moyenne, la clairance rénale est 7-10 ml/min/m2, ou environ 35% de la clairance corporelle totale, dans la fourchette des doses allant de 80 à 600 mg/m2. L'étoposide est éliminé par des mécanismes rénaux et non rénaux, à savoir transformation métabolique et excrétion biliaire. La clairance plasmatique de l'étoposide est diminuée en cas de perturbation de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).
6% seulement ou moins de la dose intraveineuse sont retrouvés dans la bile sous forme d'étoposide. La clairance non rénale repose essentiellement sur le métabolisme. Le principal métabolite urinaire est l'hydroxy acide. Des glucuro- ou sulfoconjugués d'étoposide sont excrétés dans l'urine humaine; ils représentent 5-22% de la dose.
Chez l'adulte, il existe une corrélation entre, d'une part, la clairance corporelle totale de l'étoposide et, d'autre part, la clairance de la créatinine, le taux sérique d'albumine et la clairance non rénale. Chez l'enfant, la clairance corporelle totale est diminuée en cas d'augmentation des taux sériques d'ALAT. L'administration concomitante de cisplatine peut provoquer une diminution de la clairance corporelle totale de l'étoposide.
5.3. Données de sécurité préclinique
Etant donné son mécanisme d'action, l'étoposide est potentiellement cancérogène et génotoxique. L'étoposide s'est avéré mutagène in vitro.
Acide citrique anhydre (E 330), polysorbate 80, macrogol 300, éthanol (262 mg/ml).
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
La durée de conservation est de:
Avant ouverture: 2 ans.
Après ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.
Le produit dilué (0.2 mg/ml) doit être utilisé immédiatement.
La stabilité physicochimique du produit dilué (0.4 mg/ml) a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les conditions d'utilisation et de stockage sont de la responsabilité de l'utilisateur.
Quand le produit dilué est conservé dans les poches PVC un relarguage du plastifiant peut apparaître. Aussi le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ne pas réfrigérer, ne pas congeler.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre transparent (type I) muni d'un bouchon gris de 20 mm en caoutchouc bromobutyl et d'une capsule flip-off en aluminium jaune de 20 mm.
Boîte de 1, 5 ou 10 flacons de 5 ml.
Boîte de 1, 5 ou 10 flacons de 25 ml.
Boîte de 1, 5 ou 10 flacons de 50 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Ne jamais injecter le concentré pour solution à perfuser Etoposide 20 mg/ml sous forme non diluée. Il faut diluer Etoposide 20 mg/ml soit avec une solution glucosée pour perfusion intraveineuse à 5%, soit avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour perfusion intraveineuse, jusqu'à obtention d'une concentration de 0,2-0,4 mg/ml. Avec les solutions plus concentrées, il risque de se former des cristaux dans les 5 minutes suivant la dilution. Si Etoposide 20 mg/ml, dilué à 0,4 mg/ml, est administré dans une tubulure reliée à une pompe péristaltique, l'étoposide risque de précipiter.
Si on constate la présence d'un précipité dans les flacons ou dans la solution pour perfusion, il faut jeter le produit en respectant les précautions habituelles concernant la destruction des produits cytotoxiques.
Il faut préparer les solutions/dilutions d'Etoposide 20 mg/ml en respectant strictement l'asepsie, en portant des gants de protection, un masque, des lunettes de sécurité et des vêtements de protection. Il est recommandé d'utiliser une hotte à flux laminaire vertical (LAF).
Il faut porter des gants lors de l'administration de ce médicament. Les femmes enceintes ne doivent pas manipuler l'étoposide.
Lors de la destruction des déchets et du matériel utilisé pour diluer ce produit cytotoxique, tenir compte de la nature du médicament.
Réservé à l'usage intraveineux.
Jeter toute solution inutilisée.
Il ne faut pas utiliser Etoposide sous forme non diluée (voir rubrique 4.2).
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
RATIOPHARM GmbH
Graf Arco Strasse 3
89079 Ulm
ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 569 514-2: 5 ml en flacon (verre); boîte de 1.
· 569 515-9: 5 ml en flacon (verre); boîte de 5.
· 569 516-5: 5 ml en flacon (verre); boîte de 10.
· 569 720-1: 25 ml en flacon (verre); boîte de 1.
· 569 721-8: 25 ml en flacon (verre); boîte de 5.
· 569 725-3: 25 ml en flacon (verre); boîte de 10.
· 569 722-4: 50 ml en flacon (verre); boîte de 1.
· 569 723-0: 50 ml en flacon (verre); boîte de 5.
· 569 724-7: 50 ml en flacon (verre); boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.