Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 21/06/2006

SULFATE DE MORPHINE ETHYPHARM LP 200 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Sulfate de morphine .......................................................................................................................... 200 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

Gélule transparente avec l'impression « 200 mg » en encre noire, contenant des microgranules blanchâtres.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Douleurs persistantes intenses ou rebelles aux antalgiques de niveau plus faible, en particulier douleurs d'origine cancéreuse.

Ce dosage n'est pas adapté à l'instauration du traitement, où il faut utiliser des gélules plus faiblement dosées en morphine.

En général la gélule à 200 mg est destinée aux patients qui tolèrent la morphine et qui ont besoin d'une dose journalière de morphine ≥ 400 mg.

4.2. Posologie et mode d'administration

Réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 6 mois. Cependant, ce dosage n'est généralement pas destiné aux enfants.

Mode d'administration

Voie orale. Les microgranules ne doivent pas être mâchées ou écrasées en raison du risque d'une libération rapide de la morphine pouvant aboutir à des concentrations toxiques.

Avec les formes à libération prolongée, la dose journalière totale doit être répartie en deux prises, le plus souvent équivalentes à 12 heures d'intervalle.

Dans le cas où les gélules ne peuvent être avalées, leur contenu peut être administré directement dans une alimentation semi-solide (purée, confiture, yaourt) ou chez l'adulte dans des sondes gastriques ou de gastrostomie de diamètre supérieur à 16 F.G. et/ou de diamètre interne supérieur ou égal à 2,5 mm à extrémité distale ouverte ou à pores latéraux. Un rinçage de la sonde avec 30 à 50 ml d'eau est suffisant.

L'administration dans une alimentation semi-solide est particulièrement conseillée chez l'enfant.

Posologie initiale

Chez l'adulte, en règle générale, la dose journalière de départ est de 1 mg/kg par jour.

Chez le sujet âgé, il est recommandé de réduire les doses initiales de moitié.

Chez l'enfant, la dose journalière de départ est de 0,4 à 1 mg/kg et par jour.

Chez l'insuffisant rénal, les doses seront également réduites par rapport à un sujet à fonction rénale normale et ajustées selon les besoins du patient.

Adaptation posologique

L'adaptation posologique se justifie lorsque les doses antérieurement prescrites (palier précédent) se révèlent insuffisantes.

Fréquence de l'évaluation:

Il ne faut pas s'attarder plus de 24 à 48 heures sur un palier qui s'avère inefficace. Le patient doit donc être vu de manière rapprochée tant que la douleur n'est pas contrôlée. En pratique, en début de traitement, une évaluation quotidienne est recommandée.

Augmentation des doses:

Si la douleur n'est pas contrôlée, il convient d'augmenter les doses de morphine d'environ 50 %. Dans ce processus d'ajustement des doses, il n'y a pas de limite supérieure tant que les effets indésirables peuvent être contrôlés.

Diminution des doses:

Si nécessaire, il convient de réduire les doses de morphine progressivement afin d'éviter l'apparition d'un syndrome de sevrage.

Correspondance entre les différentes voies d'administration:

La posologie varie selon la voie d'administration.

Par rapport à la voie orale, la posologie par voie intraveineuse doit être réduite des deux tiers et de moitié pour la voie sous-cutanée.

Le passage d'une voie d'administration à une autre doit tenir compte de ces coefficients afin de maintenir la même quantité de morphine biodisponible.

Chez les patients recevant au préalable une morphine per os à libération immédiate, la posologie quotidienne de morphine sera inchangée.

Traitement des pics douloureux:

En cas de pics douloureux, il est possible d'administrer occasionnellement une morphine à courte durée d'action en plus du traitement d'entretien par la morphine à libération prolongée

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants:

· Enfant de moins de 6 mois (pour les formes à libération prolongée).

· Insuffisance respiratoire décompensée.

· Syndrome abdominal aigu d'origine inconnue.

· Insuffisance hépatocellulaire sévère.

· Epilepsie non contrôlée.

· Allaitement (s'il coïncide avec l'initiation du traitement).

· Association avec la buprénorphine, la nalbuphine et la pentazocine (voir rubrique 4.5).

· Hypersensibilité connue à la morphine ou à tout autre composant du médicament.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

Les formes à libération prolongée de la morphine ne sont pas des traitements de la douleur en urgence.

L'augmentation des doses au cours du traitement de la douleur, même si celles-ci sont élevées, ne relève pas le plus souvent d'un processus d'accoutumance.

Une demande pressante et réitérée nécessite de réévaluer fréquemment l'état du patient. Elle témoigne le plus souvent d'un authentique besoin en analgésique, à ne pas confondre avec un comportement addictif.

En cas de traitement prolongé, l'arrêt brutal entraîne un syndrome de sevrage, caractérisé par les symptômes suivants: anxiété, irritabilité, frissons, mydriase, bouffées de chaleur, sudation, larmoiement, rhinorrhée, nausées, vomissements, crampes abdominales, diarrhées, arthralgies.

On évitera l'apparition de ce syndrome de sevrage par une diminution progressive des doses.

La morphine est un stupéfiant pouvant donner lieu à une utilisation détournée (mésusage): dépendance physique et psychique peuvent alors s'observer, ainsi qu'une tolérance (accoutumance) se développant à la suite d'administrations répétées.

Des antécédents de toxicomanie permettent toutefois la prescription de morphine si celle-ci apparaît indispensable au traitement de la douleur.

Précautions particulières d'emploi

La morphine doit être utilisée avec précaution dans les cas suivants:

· Insuffisance rénale:
L'élimination rénale de la morphine, sous la forme d'un métabolite actif, impose de débuter le traitement à posologie réduite, en adaptant par la suite, comme chez tout patient, les doses ou la fréquence d'administration à l'état clinique.

· Lorsque l'étiologie de la douleur est traitée simultanément (par exemple douleurs post-opératoires):
il convient alors d'adapter les doses de morphine aux résultats du traitement appliqué.

· Insuffisance respiratoire
La fréquence respiratoire sera surveillée attentivement. La somnolence constitue un signe d'appel d'une décompensation.
Il importe de diminuer les doses de morphine lorsque d'autres traitements analgésiques sont prescrits simultanément, car cela favorise l'apparition brutale d'une insuffisance respiratoire.

· Chez les personnes âgées
Leur sensibilité particulière aux effets indésirables centraux (confusion) ou d'ordre digestif, associée à une baisse physiologique de la fonction rénale, doit inciter à la prudence, en réduisant notamment la posologie initiale de moitié.
Les co-prescriptions, lorsqu'elles comportent des antidépresseurs tricycliques notamment, augmentent à fortiori la survenue d'effets indésirables comme la confusion ou la constipation.
Une pathologie urétroprostatique, fréquente dans cette population, expose au risque de rétention urinaire. L'usage de la morphine ne doit pas pour autant être restreint chez la personne âgée dès l'instant qu'il s'accompagne de ces précautions.

· Insuffisance hépato-cellulaire
La morphine doit être administrée sous surveillance médicale étroite.

· Constipation chronique et troubles mécaniques intestinaux
Les opiacés inhibent le peristaltisme des fibres longitudinales des muscles lisses; il est donc impératif de s'assurer de l'absence de syndrome occlusif notamment d'iléus, avant de mettre en route le traitement.
La constipation est un problème commun lors d'un traitement par des opiacés; elle nécessite un traitement préventif chez la plupart des patients. La prescription de morphine chez le patient présentant une constipation chronique doit faire l'objet d'une surveillance particulière.

· Hypertension intracrânienne et traumatisme crânien
En cas d'augmentation de la pression intracrânienne, l'utilisation de la morphine devra être prudente car celle-ci peut induire une élévation supplémentaire. En cas de traumatisme crânien, la morphine peut masquer le diagnostic ou l'évolution clinique.
Chez ces patients, la morphine ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu du traitement l'emporte clairement sur les risques.

· Sportifs
La morphine peut induire une réaction positive aux tests pratiqués lors des contrôles antidopages.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine):

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Associations déconseillées

+ Alcool:

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Inhibiteurs IMAO:

Des évènements indésirables mettant en jeu le pronostic vital ont été observés au niveau du système nerveux central et des fonctions respiratoires et cardiaques lors de l'association d'IMAO et de péthidine. Bien qu'aucun évènement de ce type n'ai été signalé avec d'autres opiacés, par prudence, il convient d'attendre 15 jours après l'arrêt des IMAO avant d'administrer de la morphine.

Associations à prendre en compte

+ Autres dépresseurs du système nerveux central, tels que autres dérivés morphiniques (analgésiques et antitussifs), antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H₁ sédatifs, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines, neuroleptiques, clonidine et apparentés:

Majoration de la dépression centrale (sédation et respiration) pouvant avoir des conséquences importantes, notamment en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal gravide ont montré que l'utilisation de la morphine pouvait être associée à des anomalies.

Chez l'homme, les données ne mettent en évidence aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier de la morphine.

En fin de grossesse, des posologies élevées, même en traitement bref, sont susceptibles d'entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. La naloxone doit être disponible pour traiter une possible dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Au cours des trois derniers mois de la grossesse, la prise chronique de morphine par la mère, et cela quelle que soit la dose, peut être à l'origine d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né avec irritabilité, vomissements, convulsions et létalité accrue.

En conséquence, il est recommandé de ne pas utiliser la morphine pendant la grossesse, sauf en cas où aucun traitement alternatif n'existe, et en prenant en compte le bénéfice pour la mère et le risque potentiel pour le fœtus.

En fin de grossesse, en cas de prises ponctuelles élevées, de traitement chronique, voire de toxicomanie, une surveillance néonatale doit être envisagée afin de prévenir les risques de dépression respiratoire ou de sevrage chez le nouveau-né.

Allaitement

En raison du passage de la morphine dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En raison de la baisse de vigilance induite par ce médicament, l'attention est attirée sur les risques liés à la conduite d'un véhicule et à l'utilisation d'une machine.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents aux doses habituelles sont la somnolence, une confusion, des nausées et vomissements, une constipation. Les premiers sont transitoires et leur persistance doit faire rechercher une cause associée. La constipation, en revanche, ne cède pas à la poursuite du traitement chez la plupart des patients. Tous ces effets sont prévisibles et doivent donc être anticipés afin d'optimiser le traitement, et notamment la constipation. Ils peuvent nécessiter le plus souvent une thérapeutique correctrice.

On peut également noter:

· sédation, excitation, cauchemars, plus spécialement chez le sujet âgé, avec éventuellement hallucinations;

· dépression respiratoire;

· augmentation de la pression intracrânienne, qu'il convient de traiter dans un premier temps;

· rétention urinaire en cas d'adénome prostatique ou de sténose urétrale.

4.9. Surdosage

Symptômes

La somnolence constitue un signe d'appel précoce de l'apparition d'une dépression respiratoire.

Myosis extrême, hypotension, hypothermie, coma sont également observés.

Conduite d'urgence

· Stimulation-ventilation assistée, avant réanimation cardiorespiratoire en service spécialisé.

· Traitement spécifique par la naloxone: mise en place d'une voie d'abord avec surveillance pendant le temps nécessaire à la disparition des symptômes

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

ANALGESIQUE OPIOIDE.

(N: système nerveux central)

Action sur le système nerveux central

La morphine est dotée d'une action analgésique dose-dépendante. Elle peut agir sur le comportement psychomoteur et provoquer, selon les doses et le terrain, sédation ou excitation.

Sur les centres respiratoires et celui de la toux, la morphine exerce, dès les doses thérapeutiques, une action dépressive. Les effets dépresseurs respiratoires de la morphine s'atténuent en cas d'administration chronique. La triple action sur le centre du vomissement, éventuellement sur le centre cochléovestibulaire ainsi que sur la vidange gastrique (cf. ci-dessous) lui confère des propriétés émétisantes variables.

La morphine provoque enfin un myosis d'origine centrale.

Action sur le muscle lisse

La morphine diminue le tonus et le péristaltisme des fibres longitudinales et augmente le tonus des fibres circulaires, ce qui provoque un spasme des sphincters (pylore, valvule iléo-cæcale, sphincter anal, sphincter d'Oddi, sphincter vésical).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Il s'agit d'une forme à libération prolongée permettant une administration orale biquotidienne.

Absorption

Les concentrations sériques maximales de morphine sont obtenues en 2 à 4 heures.

L'effet de premier passage hépatique est d'au moins 50 %.

La biodisponibilité des formes orales par rapport à celles administrées par voie sous-cutanée est de 50%.

La biodisponibilité des formes orales par rapport à celles administrées par voie intraveineuse est de 30%.

Distribution

Après absorption, 30 % de la morphine est liée aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

La morphine est métabolisée de façon importante en dérivés glucurono-conjugués qui subissent un cycle entéro-hépatique. Le 6-glucuronide est un métabolite environ 50 fois plus actif que la substance mère. La morphine est également déméthylée, ce qui conduit à un autre métabolite actif, la normorphine.

Elimination

L'élimination des dérivés glucurono-conjugués se fait essentiellement par voie urinaire, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

L'élimination fécale est faible (< 10 %).

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Talc, saccharose, amidon de maïs, macrogol 4000, éthylcellulose, alcool cétylique, laurilsulfate de sodium, sébaçate de dibutyle, gélatine, oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

16 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

20 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).