RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 11/01/2007
OROZAMUDOL 50 mg, comprimé orodispersible
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chlorhydrate de tramadol ................................................................................................................... 50 mg
Pour un comprimé orodispersible.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé orodispersible et comprimé dispersible.
Comprimé rond, blanc, bi-concave, gravé "T" sur une face et "50" sur l'autre face, au goût caractéristique de menthe.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des douleurs modérées à intenses.
4.2. Posologie et mode d'administration
Comme pour tous les médicaments antalgiques, la posologie d'Orozamudol 50 mg doit être adaptée à l'intensité de la douleur et à la réponse clinique de chaque patient.
Adultes et adolescents de plus de 12 ans
Voie orale:
Douleurs aiguës
La dose d'attaque est de 50-100 mg selon l'intensité de la douleur. Elle pourra être suivie par une dose de 50 ou 100 mg en respectant un intervalle d'au moins 4 heures. La durée du traitement doit être adaptée aux besoins cliniques. Une dose journalière totale de 400 mg ne doit pas être dépassée sauf dans certaines circonstances cliniques exceptionnelles.
Douleurs chroniques
La dose d'attaque est de 50 mg. La dose sera ensuite adaptée en fonction de l'intensité de la douleur. La dose d'attaque pourra être suivie si nécessaire par une dose de 50 ou 100 mg toutes les 4-6 heures. Les doses recommandées sont données à titre indicatif. La posologie à prescrire est la dose antalgique la plus faible. Une dose journalière totale de 400 mg ne doit pas être dépassée sauf dans certaines circonstances cliniques exceptionnelles. La nécessité d'un traitement au long cours doit être évaluée régulièrement en raison de l'existence d'un risque d'apparition de symptômes liés au sevrage et d'une dépendance (voir rubrique 4.4).
Sujets âgés
Les doses usuelles peuvent être prescrites même si la demi-vie d'élimination du tramadol est augmentée après administration orale chez des volontaires de plus de 75 ans. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie ou d'augmenter l'intervalle entre les prises.
Insuffisance rénale/dialyse rénale
L'élimination du tramadol peut être prolongée. La dose d'attaque usuelle peut être prescrite. Si la clairance de la créatinine est < 30 ml/min, l'intervalle entre les prises doit être de 12 heures.
L'utilisation du tramadol n'est pas recommandée en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min).
Le tramadol étant éliminé très lentement par hémodialyse ou hémofiltration, l'administration après dialyse pour maintenir l'analgésie n'est généralement pas nécessaire.
Insuffisance hépatique
L'élimination du tramadol peut être prolongée. La dose d'attaque usuelle peut être prescrite, mais en cas d'insuffisance hépatique sévère, l'intervalle entre les prises doit être de 12 heures et la dose diminuée si nécessaire. L'utilisation du tramadol n'est pas recommandée en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Enfants de moins de 12 ans
Non recommandé.
Le comprimé se délite rapidement dans la bouche et est ensuite avalé. Le comprimé peut également être dissous dans un demi-verre d'eau, remué et bu immédiatement, pendant ou en dehors des repas.
Orozamudol 50 mg ne doit pas être administré aux patients ayant une hypersensibilité connue au principe actif ou à un des excipients.
Ce médicament ne doit pas être administré en cas d'intoxication aiguë par l'alcool, les hypnotiques, les antalgiques centraux, les opiacés ou les psychotropes.
Comme pour tout autre antalgique opiacé, le tramadol ne doit pas être administré chez des patients traités par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ou dans les deux semaines qui ont suivi leur arrêt. Il ne doit pas être administré en même temps que la nalbuphine, la buprénorphine ou la pentazocine (voir rubrique 4.5).
Ce médicament est contre-indiqué chez les patients dont l'épilepsie n'est pas contrôlée.
Le tramadol ne doit pas être administré pendant l'allaitement si un traitement à long terme est nécessaire.
Orozamudol 50 mg n'est pas adapté aux enfants de moins de 12 ans.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Aux doses thérapeutiques, Orozamudol 50 mg peut être responsable d'un syndrome de sevrage. De rares cas de dépendance et d'abus ont été observés. Chez les patients présentant un risque de dépendance ou de toxicomanie, le traitement devra être de courte durée et sous stricte surveillance médicale.
Aux doses thérapeutiques, des symptômes de sevrage ont été observés à une fréquence de 1 pour 8000. Les cas de dépendance et d'abus ont été moins fréquents. Pour cette raison, la nécessité d'un traitement analgésique prolongé doit être réévaluée régulièrement.
Chez les patients présentant un risque d'abus ou d'état de dépendance, le traitement doit être de courte durée et doit se faire sous stricte surveillance médicale.
Orozamudol n'est pas adapté au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opiacés. Bien qu'agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de la morphine.
La prise d'alcool et l'administration simultanée de carbamazepine ne sont pas recommandées pendant le traitement.
Précautions particulières d'emploi
Orozamudol doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un traumatisme crânien, une hypertension intracrânienne, une insuffisance hépatique et rénale, une altération de l'état de conscience et chez les patients susceptibles de présenter des convulsions ou un état de choc.
Des cas de convulsions ont été observés aux doses thérapeutiques et le risque peut augmenter à des doses dépassant la dose limite supérieure journalière usuelle. Les patients épileptiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités avec le tramadol qu'en cas de nécessité absolue. Le risque de convulsion peut être accru chez les patients traités à la fois avec du tramadol et des médicaments pouvant diminuer le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5).
Aux doses thérapeutiques, Orozamudol est peu susceptible d'induire une dépression respiratoire cliniquement pertinente. La prudence est toutefois de rigueur lors du traitement de patients atteints de dépression respiratoire ou d'hypersécrétion bronchique, ou sous traitement concomitant par des dépresseurs du système nerveux central (SNC).
L'aspartam est une source de phénylalanine qui est dangereuse pour les patients présentant une phénylcétonurie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Des interactions mettant en jeu le pronostic vital et impliquant le système nerveux central ainsi que les centres respiratoires et cardiovasculaires (voir ci-dessous le risque de syndrome sérotoninergique) ont été décrites chez des patients traités par les inhibiteurs de la monoamine oxydase dans les 14 jours précédant l'administration de péthidine (opioïde). La possibilité d'interactions semblables avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (dont les inhibiteurs sélectifs MAO A et B et le linezolide) et le tramadol ne peut être exclue.
L'association d'agoniste/antagoniste mixte (par exemple buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) et de tramadol n'est pas recommandée en raison de l'atténuation théoriquement possible de l'activité antalgique de l'agoniste pur dans ces conditions et de l'apparition possible d'un syndrome de sevrage.
Associations à prendre en compte
Des cas isolés de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors d'association de tramadol et d'autres médicaments sérotoninergiques comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. Le syndrome sérotoninergique se manifeste entre autres par des symptômes tels que confusion, nervosité, agitation, fièvre, sueurs, tachycardie, tremblement, ataxie, hyperréflexie, myoclonie et diarrhée et même coma. L'arrêt du médicament sérotoninergique entraîne une amélioration rapide.
L'administration concomitante d'Orozamudol avec d'autres médicaments agissant par voie centrale (y compris les autres dérivés opioïdes, benzodiazepines, barbituriques, autres anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques sédatifs, neuroleptiques, médicament antihypertenseur d'action centrale, baclofène et alcool), peut potentialiser les effets dépresseurs sur le SNC y compris la dépression respiratoire.
L'administration simultanée de carbamazépine diminue de manière importante les concentrations sériques du tramadol pouvant entraîner une baisse de l'effet antalgique et une diminution de sa durée d'action.
Le tramadol peut augmenter le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRIs), des antidépresseurs tricycliques (TCAs), des anti-psychotiques et d'autres médicaments diminuant le seuil épileptogène (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Des cas isolés d'interactions avec les anticoagulants coumariniques ont été observés montrant une augmentation de la valeur de l'INR. La mise en place d'un traitement par tramadol chez les patients traités par anticoagulants doit par conséquent être effectuée avec prudence.
Chez l'homme, il n'y a pas suffisamment de données permettant d'évaluer l'effet malformatif du tramadol pendant le premier trimestre de la grossesse. Les études conduites chez l'animal n'ont révélé aucun effet tératogène mais à fortes doses une fœtotoxicité due à une maternotoxicité est apparue (voir rubrique 5.3).
Le tramadol traverse la barrière placentaire, et comme les autres analgésiques opioïdes, un traitement chronique par tramadol pendant le troisième trimestre de grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. A la fin de la grossesse, de fortes doses même pour un traitement très court peuvent entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. En l'absence de données suffisamment pertinentes sur l'innocuité du tramadol pendant la grossesse, Orozamudol ne doit pas être prescrit pendant la grossesse.
Le tramadol et ses métabolites sont retrouvés en faible quantité dans le lait maternel. Un nourrisson peut ingérer 0,1 % de la dose donnée à la mère. Orozamudol ne doit pas être administré chez la femme qui allaite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Orozamudol peut être responsable d'une somnolence et cet effet peut être augmenté en cas d'absorption concomitante de boissons alcoolisées ou de médicaments dépresseurs du système nerveux central. S'ils ressentent cet effet, les patients doivent être avertis qu'ils doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.
Le tableau ci-après présente les effets indésirables possibles du tramadol, classés par système-organe et par fréquence:
|
Système |
Fréquence |
Effets indésirables |
|
Troubles immunitaires |
Rare |
· réactions allergiques (par exemple dyspnée, bronchospasmes, sibilances, œdème angioneurotique) et anaphylaxie |
| Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Rare |
· modifications de l'appétit |
| Troubles psychiatriques |
Rare |
Ils sont variables d'un individu à l'autre, en intensité et en nature (voir commentaires ci-dessous): · modifications de l'humeur (par exemple exaltation, dysphorie) · modifications de l'activité (par exemple diminution, augmentation) · modifications des capacités cognitives et sensorielles (par exemple prise de décision, troubles de la perception) · hallucinations · confusion · troubles du sommeil · cauchemars · dépendance |
| Troubles du système nerveux |
Très fréquents |
· sensations vertigineuses |
| Fréquents (> 1/100, < 1/10) |
· céphalées, · somnolence |
|
| Rare (>1/10 000, <1/1 000) |
· convulsions épileptiformes · paresthésies · tremblements |
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| Très rares (y compris cas isolés) (< 1/10 000) |
· vertiges |
|
| Troubles oculaires |
Rare |
· troubles visuels |
| Troubles cardiaques |
Peu fréquents |
· fonction cardiovasculaire (par exemple palpitations, tachycardie, hypotension orthostatique, collapsus cardiovasculaire). Ces effets apparaissent plus particulièrement lors d'administration intraveineuse et chez des patients soumis à un stress physique. |
| Rare (>1/10 000, <1/1 000) |
· bradycardie, augmentation de la pression artérielle. |
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| Troubles vasculaires |
Très rares (y compris cas isolés) |
· bouffées vasomotrices |
| Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux |
Très rares (y compris cas isolés) |
· aggravation d'un asthme, dépression respiratoire (voir commentaires ci-dessous) |
| Troubles gastro-intestinaux |
Très fréquents |
· vomissement, nausées |
| Fréquents (> 1/100, < 1/10) |
· constipation, sécheresse de la bouche |
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| Peu fréquents (>1/1000, < 1/100) |
· régurgitation, irritations gastro-intestinales (sensation de pesanteur gastrique, flatulence) |
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| Troubles hépato-biliaires |
Très rares (y compris cas isolés) |
· augmentations des enzymes hépatiques (quelques cas isolés ont été rapportés) |
| Troubles des tissus cutanés et sous cutanés |
Fréquents |
· sueurs |
| Peu fréquents (>1/1000, < 1/100) |
· réactions cutanées (par exemple prurit, rash, urticaire) |
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| Troubles musculosquelettiques, conjonctifs et osseux |
Rare |
· faiblesse motrice |
| Troubles urinaires et rénaux |
Rare |
· troubles de la miction (rétention urinaire et dysurie) |
| Troubles généraux |
Fréquents |
· fatigue |
L'administration prolongée de Orozamudol peut entraîner une dépendance (voir rubrique 4.4). Les symptômes typiques du sevrage en opiacés sont l'agitation, l'anxiété, la nervosité, l'insomnie, l'hyperkinésie, les tremblements et les symptômes gastro-intestinaux.
Les convulsions épileptiformes sont rares et apparaissent principalement après administration de doses élevées de tramadol ou après traitement concomitant avec des médicaments diminuant le seuil épileptogène ou induisant eux-mêmes des convulsions (par exemple antidépresseurs ou anti-psychotiques voir rubrique 4.5).
L'aggravation d'un asthme a aussi été rapportée, cependant une relation causale n'a pas été établie. Une dépression respiratoire a été rapportée. Une dépression respiratoire peut survenir lorsque les doses recommandées sont largement dépassées et en cas d'association avec d'autres dépresseurs centraux (voir rubrique 4.5).
Les symptômes du surdosage sont ceux typiquement observés avec d'autres analgésiques opiacés, et sont: myosis, vomissements, hypotension, collapsus cardiovasculaire, sédation et coma, crise épileptique et dépression respiratoire pouvant aller jusqu'à l'arrêt respiratoire.
Les premiers gestes thérapeutiques seront le maintien des fonctions respiratoire et cardiovasculaire; la naloxone doit être utilisée pour traiter la dépression respiratoire; le diazépam peut être utilisé en cas de convulsions. L'administration de naloxone peut augmenter le risque de convulsions. L'administration de benzodiazépines (en IV) est à envisager chez des patients présentant des convulsions.
Le tramadol est peu hémodialysable ou hémofiltrable. En conséquence, le traitement des intoxications aiguës au Orozamudol par hémodialyse ou hémofiltration seule n'est pas approprié à une désintoxication.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmaco-thérapeutique: analgésique, autres opioïdes (Code ATC: NO2AX02)
Le tramadol est un antalgique d'action centrale. C'est un agoniste pur non sélectif des récepteurs opioïdes mu, delta et kappa, avec une plus grande affinité pour les récepteurs mu. D'autres mécanismes contribuent à l'action analgésique du produit: l'inhibition de la recapture de la noradrénaline et la libération de sérotonine.
Le tramadol a également une activité antitussive. Contrairement à la morphine, le tramadol n'induit pas de dépression respiratoire aux doses analgésiques recommandées. Les effets du tramadol sur le système cardiovasculaire sont comparativement faibles. La puissance du tramadol est estimée comme étant de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, le tramadol est presque complètement absorbé. La biodisponibilité moyenne absolue est d'environ 70 %, après administration d'une dose unique et d'environ 90% à l'état d'équilibre.
Après administration orale d'une dose unique de 100 mg de tramadol à des volontaires sains, des concentrations plasmatiques sont mesurables au bout d'environ 15-45 minutes avec un Cmax moyen de 280 à 308 ng /ml et un Tmax de 1,6 à 2 heures.
Dans une étude spécifique comparant les comprimés orodispersibles et les gélules à libération immédiate, après administration d'une dose unique de 50 mg de Orozamudol chez des volontaires, une AUC moyenne de 1102 ± 357 ng.h/ml, une Cmax moyenne de 141 ± 39 ng/ml et un Tmax moyen de 1,5 heures sont observés. La bioéquivalence avec les gélules de 50 mg à libération immédiate ( AUC 1008 ± 285 ng.h/ml, Cmax 139 ±37 ng/ml, Tmax 1,5 heures) est ainsi démontrée.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 20 %. Elle est indépendante de la concentration plasmatique du médicament dans l'intervalle des doses thérapeutiques.
Le tramadol passe la barrière hémato-encéphalique et le placenta. On retrouve de très petites quantités de tramadol ainsi que de son dérivé O-déméthylé dans le lait maternel (respectivement 0,1% et 0,02% de la dose administrée).
Le tramadol a une forte affinité tissulaire avec un volume apparent de distribution de 3 à 4 l/kg.
Métabolisme
Le tramadol est métabolisé par une isoenzyme du cytochrome P450 la CYP2D6. Il est métabolisé en plusieurs métabolites principalement par N- et O-déméthylations. Le O-desméthyltramadol semble être le métabolite le plus actif sur le plan pharmacologique, montrant une activité analgésique chez les rongeurs. Il est 2 à 4 fois plus actif que le tramadol.
Comme l'homme excrète un pourcentage plus élevé de tramadol non métabolisé que les animaux, la contribution de ce métabolite à l'activité antalgique doit être probablement moins importante chez l'homme que chez les animaux. Chez l'homme, la concentration plasmatique de ce métabolite représente 25% de celle du tramadol inchangé.
L'inhibition de l'un ou des deux isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 du cytochrome P450, intervenant dans le métabolisme du tramadol, pourrait modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de ses métabolites actifs. Les conséquences cliniques de telles interactions ne sont pas connues.
Elimination
Pour le tramadol, la demi-vie d'élimination t½ β est de 6 ± 1,5 heures chez les jeunes volontaires. Pour le O-desméthyltramadol, t½ β (6 volontaires sains) est de 7,9 heures (5,4 - 9,6 heures).
Après administration de tramadol marqué au C14, environ 90 % sont excrétés par voie rénale et les 10% restants sont éliminés dans les fécès.
La pharmacocinétique du tramadol est peu modifiée avec l'âge chez les volontaires de moins de 75 ans. Chez les volontaires âgés de plus de 75 ans, le t½ β est de 7,0 ± 1,6 heures après administration orale.
Comme le tramadol est éliminé à la fois de manière métabolique et par voie rénale, la demi-vie t½β peut être prolongée en cas d'insuffisance hépatique ou rénale. Cependant, l'augmentation de la valeur t½β est relativement faible si au moins l'un de ces organes fonctionne correctement. Chez les patients présentant une cirrhose du foie, la demi-vie d'élimination t½≤du tramadol est de 13,3 ± 4,9 heures, et chez les insuffisants rénaux (clairance de créatinine ≤5 ml/min) elle est de 11,0 ± 3,2 heures.
Pharmacocinétique/Pharmacodynamie (PK/PD)
Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle des doses thérapeutiques
La relation PK/PD est dose-dépendante, mais peut varier considérablement. Une concentration plasmatique de 100-300 ng/ml est efficace.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des études de toxicité à doses unique et répétées (chez les rongeurs et les chiens) ont montré qu'une toxicité (hépatotoxicité) apparaît uniquement après une exposition au tramadol 10 fois supérieure à celle attendue chez l'homme. Les symptômes de toxicité sont typiques des opiacés et sont: agitation, ataxie, vomissements, tremblements, dyspnée et convulsions.
L'exposition au tramadol (> à celle attendue chez l'homme) au cours d'études de toxicité couvrant toute la vie chez les rongeurs n'a montré aucun risque carcinogène, et les tests de mutagénicité in-vitro et in-vivo se sont avérés négatifs.
Aucun effet tératogène n'a été observé au cours des études chez l'animal (rat et lapin, avec des doses 7 fois supérieures aux doses utilisées chez l'homme). Des effets embryotoxiques faibles (retards d'ossification) ont été observés au cours de ces études. Aucun effet sur la fertilité et le développement des descendants n'a été observé au cours de ces études.
Ethylcellulose, copovidone, dioxyde de silice, mannitol (E421), crospovidone, aspartam (E951), arôme menthe (contient notamment de la maltodextrine), stéarate de magnésium.
Sans objet.
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Aucune précaution particulière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Comprimés sous plaquettes thermoformées (Alu-PA/Alu/PVC).
Boîtes de 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60 et 100 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
MEDA PHARMA
25, boulevard de l'Amiral Bruix
75016 Paris
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 366 512-5: 10 comprimés orodispersibles sous plaquettes thermoformées (Alu-PA/Alu/PVC).
· 366 513-1: 20 comprimés orodispersibles sous plaquettes thermoformées (Alu-PA/Alu/PVC).
· 366 514-8: 28 comprimés orodispersibles sous plaquettes thermoformées (Alu-PA/Alu/PVC).
· 366 515-4: 30 comprimés orodispersibles sous plaquettes thermoformées (Alu-PA/Alu/PVC).
· 566 000-8: 40 comprimés orodispersibles sous plaquettes thermoformées (Alu-PA/Alu/PVC).
· 566 001-4: 50 comprimés orodispersibles sous plaquettes thermoformées (Alu-PA/Alu/PVC).
· 566 002-0: 56 comprimés orodispersibles sous plaquettes thermoformées (Alu-PA/Alu/PVC).
· 566 003-7: 60 comprimés orodispersibles sous plaquettes thermoformées (Alu-PA/Alu/PVC).
· 566 004-3: 100 comprimés orodispersibles sous plaquettes thermoformées (Alu-PA/Alu/PVC).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.