Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 14/01/2008

CLODRONATE DE SODIUM G GAM 800 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Clodronate de sodium .................................................................................................................. 800,00 mg

Sous forme de clodronate de sodium tétrahydraté ......................................................................... 1000,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des hypercalcémies malignes en relais de la forme injectable.

· Traitement palliatif des ostéolyses d'origine maligne avec ou sans hypercalcémie, en complément du traitement spécifique de la tumeur (voir rubrique 4.4).

Dans les cas d'hypercalcémie, le traitement doit être associé à une réhydratation optimale.

4.2. Posologie et mode d'administration

RESERVE A L'ADULTE.

· Traitement palliatif des ostéolyses sans hypercalcémie:
La posologie journalière est de 1600 mg, soit 1 comprimé 2 fois par jour.
La durée du traitement est habituellement de plusieurs mois.

· Traitement des hypercalcémies malignes en relais de la forme injectable et traitement palliatif des ostéolyses d'origine maligne avec hypercalcémie:
Des doses de départ plus élevées devront être instaurées: de 2400 à 3200 mg/jour, réparties en plusieurs prises.
En fonction de la réponse thérapeutique, ces doses seront progressivement diminuées.
En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 30 ml/min, la posologie doit être réduite de moitié (c'est à dire 1 comprimés par jour en règle générale).
Les comprimés doivent être pris à distance des repas. Ils doivent être avalés avec une grande quantité de liquide à faible teneur en calcium et en aucun cas avec du lait, des aliments ou des médicaments contenant des cations divalents (calcium, magnésium etc…), car ces produits diminuent l'absorption de Clodronate (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.3. Contre-indications

Le clodronate disodique est contre-indiqué dans les cas suivants:

· hypersensibilité au produit,

· insuffisance rénale sévère,

· allaitement.

Le clodronate disodique est généralement déconseillé en cas de grossesse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· Les patients doivent être correctement hydratés avant, et pendant la période de traitement.

· La fonction rénale doit être régulièrement surveillée pendant le traitement par voie orale. L'élimination de clodronate étant essentiellement rénale, l'administration sera modifiée voire interrompue en cas d'altération grave de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

· La calcémie doit être régulièrement surveillée lors du traitement oral par le clodronate disodique. En cas d'hypocalcémie, réduire la posologie en fonction des besoins. Dans le traitement de l'hyperostéolyse d'origine maligne, le traitement par CLODRONATE DE SODIUM G GAM ne doit pas remettre en cause l'instauration du traitement spécifique.

· Ne pas administrer avec des aliments à forte teneur en calcium par exemple lait et produits laitiers, des aliments ou des médicaments contenant des cations divalents (calcium, magnésium etc…), car ces produits diminuent l'absorption de Clodronate (voir rubrique 4.5).

· En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome malabsorption du glucose et galactose ou de déficit en lactase.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Sels de calcium, sels de fer, topiques gastro-intestinaux, antiacides (sels, oxydes et hydroxydes de magnésium, aluminium et calcium), administrés par voie orale:

Diminution de l'absorption digestive des diphosphonates.

Prendre ces produits à distance des bisphosphonates (plus de 2 heures, si possible).

4.6. Grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène à doses élevées, avec des altérations osseuses touchant le squelette et les dents.

Grossesse

Lorsqu'il est administré pendant toute la gestation, ce médicament est à l'origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires. Le plus souvent, ces anomalies s'observent à doses élevées et sont réversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanisme d'action de la molécule, par chélation du calcium.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du clodronate lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation du clodronate est déconseillé pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

Allaitement

En cas de traitement par ce médicament, l'allaitement est CONTRE-INDIQUE.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Des symptômes digestifs, tels que nausées et diarrhées, peuvent se produire en particulier en début de traitement et à fortes doses.

· Des cas de céphalées ont été rapportés.

· Altération de la fonction rénale dans des cas isolés.

· Des réactions allergiques (cutanées en particulier) ont été rapportées dans des cas isolés.

· Un cas de bronchoconstriction a été rapporté dans la littérature chez un patient présentant un asthme à l'aspirine.

· 4 cas de leucémies ont été rapportés sur les 663 premiers malades traités jusqu'en 1981.
Depuis aucun cas n'a été rapporté, malgré les études sur plusieurs centaines de malades. La relation de causalité n'a pas été établie, justifiant ainsi, jusqu'à plus ample information, la restriction de prescription dans les affections néoplasiques.

Examens biologiques

· Une hypocalcémie peut apparaître au cours du traitement, des modifications réversibles des paramètres suivants ont été observées: diminution de la phosphatémie et augmentation des taux sériques des phosphatases alcalines, de la LDH et des transaminases.

4.9. Surdosage

Il n'existe à l'heure actuelle, aucune donnée sur un éventuel surdosage aigu par le clodronate disodique. Il faut cependant s'attendre à des nausées et des vomissements, dans ce cas le traitement consiste à prendre des mesures symptomatiques.

Théoriquement, l'ingestion d'une quantité importante de clodronate disodique devrait entraîner une hypocalcémie, en raison de son action complexante des ions calcium. Le traitement consisterait alors à corriger cette hypocalcémie en cas de manifestations cliniques par l'administration d'aliments à forte teneur en calcium (lait par exemple) ou, dans les cas sévères, par l'injection intraveineuse de gluconate de calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

BISPHOSPHONATES, Code ATC: M05BA02

Le clodronate disodique appartient à la famille des bisphosphonates, dont l'action s'exerce spécifiquement sur l'os. Cette action sélective repose sur leur forte affinité pour les composants minéraux du tissu osseux et se traduit par une inhibition de l'activité ostéoclastique.

A des concentrations entraînant une inhibition de l'ostéolyse, le clodronate disodique n'a aucun effet sur la minéralisation normale de l'os.

Dans les états hypercalcémiques, le clodronate réduit les taux sériques élevés et chez les patients normocalcémiques, l'action anti-ostéolytique du clodronate disodique est démontrée par une diminution de l'excrétion urinaire du calcium et de l'hydroxyproline.

L'administration quotidienne de ce produit réduit la formation de nouvelles lésions ostéolytiques et ralentit l'extension des lésions osseuses existantes.

Chez les malades présentant des métastases osseuses, des lésions osseuses en rapport avec un myélome, le clodronate ralentit le développement des lésions squelettiques existantes. Le clodronate induit également une diminution des phénomènes algiques liés à l'hyperostéolyse.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Comme tous les bisphosphonates, le clodronate disodique est faiblement absorbé par l'intestin après administration orale (1 - 3 %). Environ 70 % de la quantité absorbée sont excrétés par voie rénale et la plus grande partie restante se fixe sur l'os. En raison de sa haute affinité pour les composants minéraux du tissu osseux, le clodronate disodique agit sélectivement sur l'os. Il ne subit pas de métabolisation et est éliminé dans les urines, sous forme inchangée.

La mesure des concentrations sériques d'acide clodronique pendant une durée suffisamment longue révèle l'existence de plusieurs demi-vies, correspondant à un mode multicompartimental. On observe 3 demi-vies, de respectivement 1 heure, 5 à 6 et 10 à 16 heures. La demi-vie calculée à partir des données urinaires est d'environ 10 heures. Les valeurs des demi-vies et les observations à long terme suggèrent l'absence de risque d'accumulation du produit après administration aux doses quotidiennes recommandées. Il n'est donc pas nécessaire d'utiliser une dose de charge, l'ingestion orale des doses quotidiennes recommandées suffit pour que le traitement soit efficace.

Chez des patients présentant des métastases osseuses et une insuffisance rénale, les clairances systémique et rénale du clodronate disodique dépendent de l'état de la fonction rénale. Il y a lieu de réduire la posologie de moitié lorsque la clairance de la créatinine est comprise entre 10 et 30 ml/min.

La demi-vie du clodronate disodique dans le tissu osseux dépend du taux de renouvellement de ce dernier.

Lors de la résorption osseuse, la libération du clodronate lié à l'os induit des concentrations agissant localement au site de l'ostéolyse, ayant donc une action inhibitrice directe sur les ostéoclastes et les autres cellules de la résorption osseuse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Toxicité aigüe

Chez la souris, la DL5O est supérieure à 2000 mg/kg par voie orale et de l'ordre 240 mg/kg par voie intraveineuse.

Le rat est plus sensible (DL5O = 1700 mg/kg par voie orale et 65 mg/kg par voie intraveineuse).

Toxicité sub-chronique et chronique

Après 4 semaines d'administration par voie intraveineuse, les doses de 45 mg/kg chez le chien et de 80 mg/kg chez le rat se sont situées dans les limites admises de tolérance.

Par voie orale, la tolérance est restée dans les limites admises après un traitement de:

· 40 mg/kg/j, pendant 9 mois chez le chien

· 250 mg/kg/j, jusqu'à 52 semaines chez le rat

· 300 mg/kg/j, pendant 12 mois chez le mini-porc

A des doses plus élevées, ont été observées des modifications de la muqueuse et de la sous-muqueuse gastro-intestinales, des enzymes hépatiques, de l'urée (à forte dose I.V.)

Cancérogénèse et Mutagénicité

Des études de cancérogénèse ont été conduites chez le rat et la souris à des doses ayant induit une légère toxicité et des modifications intenses de la structure de l'os (ex. des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour chez le rat et 400 mg/kg/jour chez la souris). Ces études n'ont révélé aucun potentiel cancérogène du clodronate.

Le clodronate disodique n'a fait preuve d'aucun potentiel mutagène au cours des nombreux tests in vitro et in vivo réalisés.

Toxicité de la reproduction

Une étude publiée consacrée au potentiel tératogène de fortes doses intrapéritonéales de clodronate disodique chez la souris a mis en évidence une incidence accrue d'anomalies fœtales externes.

Les différentes études de toxicité sur la reproduction n'ont révélé aucune anomalie péri- ou post-natale.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau: silice colloïdale anhydre, povidone, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, béhénate de glycéryl et de polyéthylèneglycol, stéarate de magnésium.

Pelliculage: OPADRY blanc II OY-L-28900 (lactose monohydraté, hypromellose, macrogol 4000, dioxyde de titane (E171)).

6.2. Incompatibilités

Le clodronate forme des complexes avec les ions divalents.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 ou 120 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE