RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 26/09/2008
FLUOXETINE PINEWOOD 20 mg/5 ml, solution buvable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Fluoxétine ......................................................................................................................................... 20 mg
Sous forme de chlorhydrate
Pour 5 ml de solution buvable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution buvable.
Solution transparente, incolore avec odeur de menthe poivrée.
4.1. Indications thérapeutiques
· Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés),
· Troubles obsessionnels compulsifs,
· Boulimie: en complément d'une psychothérapie, indiqué dans la diminution de la fréquence des crises de boulimie et des vomissements ou prises de laxatifs.
4.2. Posologie et mode d'administration
La fluoxétine peut être prise avec ou sans aliments.
Episodes dépressifs graves
Des études ont démontré que 20 mg/jour sont suffisants pour obtenir une réponse satisfaisante chez la plupart des patients. Il est recommandé de répartir les posologies journalières supérieures à 20 mg en deux prises par jour. Cette dose peut être portée progressivement à 60 mg par jour, si nécessaire. Une augmentation progressive de la dose ne doit être envisagée qu'en l'absence d'amélioration après 2 à 4 semaines.
Par consensus (OMS), le traitement antidépresseur doit être poursuivi au moins 6 mois.
Boulimie nerveuse
La dose recommandée est de 60 mg/jour.
L'efficacité à long terme (au-delà de 3 mois) n'a pas été démontrée dans la boulimie. En cas d'effets indésirables gênants, il est possible de répartir la dose journalière en 2 prises (matin et après midi).
Troubles obsessionnels compulsifs
Adultes et sujets âgés:
20 à 60 mg/ jour. La posologie initiale recommandée est de 20 mg/jour. Malgré un risque plus élevé d'effets indésirables à des doses supérieures, une augmentation de posologie peut être envisagée en cas de non-réponse après deux semaines de traitement.
En l'absence d'amélioration dans les 10 semaines, le traitement par fluoxétine devra être reconsidéré. Si la réponse thérapeutique est favorable, le traitement pourra être poursuivi, la posologie étant adaptée individuellement. Bien qu'aucune étude n'ait pu établir quelle devait être la durée de traitement par fluoxétine, et comme les troubles obsessionnels compulsifs constituent une pathologie chronique, il est raisonnable de poursuivre le traitement au-delà de 10 semaines chez les patients qui y répondent.
L'ajustement de la posologie devra se faire avec précaution, au cas par cas, afin de maintenir le traitement à la posologie minimale efficace. La nécessité de poursuivre le traitement devra être évaluée périodiquement. Certains médecins préconisent une psychothérapie comportementale concomitante chez les patients ayant répondu favorablement au traitement médicamenteux.
L'efficacité à long terme (plus de 24 semaines) n'a pas été démontrée dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs.
Toutes indications confondues
La dose quotidienne maximale ne devra pas dépasser 80 mg.
A l'arrêt du traitement, les substances actives persistent dans l'organisme pendant plusieurs semaines. Il est essentiel de tenir compte de ce point lors de l'instauration du traitement ou de son interruption. Une réduction progressive de la posologie de fluoxétine est généralement inutile.
Patients âgés
La prudence s'impose en cas d'augmentation de la posologie; la posologie journalière ne doit généralement pas excéder 40 mg/j. La posologie maximale recommandée est de 60 mg/jour.
Enfants
L'efficacité et la tolérance n'ayant pas été étudiées chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans), l'utilisation de la fluoxétine dans cette tranche d'âge est déconseillée (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
Une posologie inférieure ou un espacement des prises (20 mg un jour sur deux par exemple) devront être envisagés chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2), ou chez les patients ayant un traitement concomitant susceptible de provoquer une interaction avec la fluoxétine (voir rubrique 4.5).
La fluoxétine est contre-indiquée dans les cas suivants:
· hypersensibilité à la fluoxétine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· La fluoxétine ne doit pas être prise simultanément avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (inhibiteurs de la MAO), principalement les inhibiteurs irréversibles non sélectifs et β-sélectifs de la MAO et les inhibiteurs réversibles a-sélectifs de la MAO.
Un intervalle minimum de 14 jours devra être respecté entre l'arrêt d'un IMAO et l'instauration d'un traitement par fluoxétine. Un intervalle minimum de cinq semaines (voire plus en cas de prise chronique de fluoxétine et/ou de posologie plus élevée) devra être observé entre l'arrêt de la fluoxétine et le début d'un traitement par IMAO. En cas de traitement prolongé et/ou de posologie élevée, un intervalle plus long pourra être nécessaire.
Des cas évocateurs de syndrome sérotoninergique ont été rapportés, qui peuvent ressembler et être diagnostiqués comme syndrome malin des neuroleptiques chez des patients ayant reçu des traitements par fluoxétine et par un inhibiteur de la MAO trop rapprochés dans le temps (voir rubrique 4.5).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans
L'utilisation de FLUOXETINE PINEWOOD est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.
La fluoxétine contient de l'acide benzoïque qui a un effet irritant modéré pour la peau, les yeux et les muqueuses.
La fluoxétine contient du glycérol qui peut entraîner des céphalées, des troubles gastriques et une diarrhée.
La fluoxétine contient 3 g de saccharose par 5 ml. En cas de prise conforme aux recommandations, la dose quotidienne maximale de solution buvable de fluoxétine peut apporter jusqu'à 12 g de saccharose. La fluoxétine doit donc être évitée en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose et de déficit en sucrase-isomaltase.
Suicides/ idées suicidaires ou aggravation clinique
La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative.
L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la fluoxétine est prescrite peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.
Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.
Eruptions cutanées
Des cas de rash cutanés et autres réactions allergiques ont été rapportés sous fluoxétine. Ces réactions comportent: des rash cutanés, de l'urticaire, des manifestations anaphylactoïdes ainsi que des manifestations systémiques évolutives (peau, reins, foie et poumons). La fluoxétine doit être interrompue dès l'apparition d'une éruption cutanée ou de toute manifestation de type allergique sans autre cause identifiée.
Convulsions
Comme les autres antidépressseurs, la fluoxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des antécédents convulsifs. Le traitement sera interrompu chez tout patient présentant des convulsions. La fluoxétine sera évitée chez les patients présentant une épilepsie instable ou non contrôlée. Les patients présentant une épilepsie contrôlée devront être étroitement surveillés.
Fonction hépatique et rénale
La fluoxétine est largement métabolisée par le foie et excrétée par les reins. La prudence est de mise chez les patients porteurs d'une insuffisance rénale et/ou hépatique (voir rubrique 4.2).
Diabète
La fluoxétine peut altérer le contrôle de la glycémie chez les diabétiques. Une hypoglycémie a été rapportée sous traitement par fluoxétine, et une hyperglycémie au décours de l'arrêt du traitement. Il est donc recommandé de surveiller la dose d'insuline et/ou du traitement hypoglycémiant par voie orale et, le cas échéant, d'en adapter la dose lors de la mise en route ou de l'arrêt du traitement par fluoxétine.
Manie
Comme avec tous les antidépresseurs, la prudence est de mise lors de la prescription de fluoxétine chez des patients présentant des antécédents d'accès hypomaniaques ou maniaques. Le traitement par fluoxétine sera interrompu chez tout patient présentant un virage maniaque.
Troubles de la fonction cardiaque
L'expérience clinique dans les cardiopathies aiguës étant limitée, la prudence est de mise.
Poids corporel
Les patients présentant un excès pondéral accusent généralement une perte de poids au cours du traitement par fluoxétine. Les patients de poids normal ne présentent que peu ou pas de perte pondérale. Chez les patients atteints d'anorexie, il est recommandé de surveiller régulièrement le poids sous traitement.
Des essais cliniques dans la boulimie ont montré qu'aucun patient n'avait interrompu son traitement en raison d'une perte de poids (voir rubrique 4.8).
Accidents hémorragiques
La prudence s'impose chez les patients recevant un traitement médicamenteux agissant sur la fonction plaquettaire, en raison de cas rapportés sous fluoxétine, de troubles de la coagulation, d'expression cutanée, telle que purpura; des ecchymoses ont parfois été rapportées.
De rares cas d'autres types d'accidents hémorragiques ont également été rapportés: hémorragie gynécologique, hémorragie gastro-intestinale et autres saignements cutanéo-muqueux. La prudence est recommandée chez les patients sous ISRS, particulièrement en cas de prise concomitante d'anticoagulants oraux, de médicaments connus pour leur effet sur la fonction plaquettaire (par exemple antipsychotiques atypiques comme la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l'acide acétylsalicylique et les AINS), ou d'autres médicaments pouvant augmenter les risques de saignement, ainsi que chez les patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques.
Hyponatrémie
Plusieurs cas d'hyponatrémie (certains avec des natrémies inférieures à 110 mmol/l) ont été rapportés. Il a été démontré que ce processus était réversible. Bien que ces cas soient complexes et puissent relever de différentes causes, certains d'entre eux semblaient dus à un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH). La plupart de ces cas sont survenus chez des patients âgés ou sous diurétiques ou présentant une hypovolémie d'autre origine.
Electroconvulsivothérapie
De rares cas de convulsions prolongées ont été rapportés chez des patients sous fluoxétine soumis à une thérapie par électrochocs. La prudence est donc recommandée.
Herbe de St-Jean (millepertuis)
Une augmentation des effets sérotoninergiques, tels qu'un syndrome sérotoninergique, peut se produire en cas de co-prescription d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de préparations phytothérapeutiques contenant du millepertuis (hypericum perforatum).
Syndrome sérotoninergique
Rarement ont été rapportés un syndrome sérotoninergique ou des manifestations ressemblant à un syndrome malin des neuroleptiques lors d'un traitement par fluoxétine, particulièrement quand celle-ci était administrée en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques (dont le L-tryptophane) et/ou des médicaments neuroleptiques. Etant donné que ces syndromes peuvent mettre en jeu le pronostic vital du patient, la fluoxétine devra être interrompue en cas de tableau évocateur (tableau associant hyperthermie, rigidité, myoclonies, dysautonomie avec éventuelles fluctuations rapides des signes vitaux, changement de l'état mental comportant confusion, irritabilité, extrême agitation évoluant vers un délire et un coma); un traitement symptomatique devra être mis en place.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les demi-vies d'élimination prolongées de la fluoxétine et de son principal métabolite, la norfluoxétine, sont à prendre en compte, des interactions avec ces deux substances et d'autres médicaments prescrits pouvant avoir lieu après l'interruption du traitement.
+ Inhibiteurs de la MAO
Des réactions graves, parfois fatales ont été rapportées (comprenant hyperthermie, rigidité, myoclonie, dysautonomie avec éventuelles fluctuations rapides des signes vitaux, troubles neuro-psychiques, avec agitation extrême évoluant vers un délire et un coma) chez des patients recevant de la fluoxétine en association avec un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) et chez les patients ayant récemment interrompu un ISRS et ayant débuté un traitement par IMAO. Certains présentaient un tableau clinique évoquant un syndrome sérotoninergique, pouvant être pris pour un syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique 4.3). La cyproheptadine orale ou le dantrolène intraveineux peuvent présenter un intérêt chez ces patients. Un intervalle d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'arrêt de l'IMAO et l'introduction du traitement par fluoxétine.
Etant donné que la fluoxétine et son métabolite actif ont des demi-vies d'élimination très longues, un intervalle d'au moins 5 semaines (environ 5 demi-vies de norfluoxétine) doit être respecté entre l'arrêt de la fluoxétine et le début du traitement par l'IMAO.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Anticoagulants oraux
Des anomalies de la coagulation (valeurs de laboratoire et/ou signes cliniques et symptômes), sans tableau systématisé mais avec une tendance accrue à l'hémorragie, ont été occasionnellement rapportés quand la fluoxétine était co-administrée avec la warfarine. Comme toujours en cas d'utilisation concomitante de la warfarine et de nombreux médicaments, la prudence impose une surveillance étroite du temps de coagulation de ces patients à l'initiation comme à l'arrêt d'un traitement par fluoxétine.
+ Lithium et tryptophane
Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors d'associations d'ISRS avec du lithium ou du tryptophane, ce qui justifie une certaine prudence en cas d'association impliquant la fluoxétine. Quand la fluoxétine est utilisée en association avec le lithium, une surveillance clinique plus fréquente et plus étroite est nécessaire.
+ Médicaments métabolisés par le CYP2D6
Tout traitement par des médicaments métabolisés principalement par le CYP2D6 et ayant un index thérapeutique assez étroit devra être initié à la posologie minimale efficace chez des patients traités par fluoxétine de façon concomitante ou l'ayant été au cours des 5 semaines précédentes. Si la fluoxétine est ajoutée au traitement d'un patient recevant déjà un médicament métabolisé par le CYP2D6, une diminution de la posologie de ce dernier devra être envisagée. Ceci est particulièrement important avec les médicaments à index thérapeutique étroit, tels que: flécaïnide, encaïnide, vinblastine, carbamazépine et antidépresseurs tricycliques.
+ Médicaments agissant sur le SNC
La fluoxétine, en cas de prise concomitante, peut modifier les concentrations plasmatiques de médicaments agissant sur le SNC tels que: carbamazépine, halopéridol, clozapine, diazépam, alprazolam, lithium, phénytoïne et antidépresseurs cycliques (par exemple imipramine et désipramine). Dans certains cas, des signes de surdosage ont été observés. Il peut être nécessaire de réaliser des dosages sériques du médicament associé en plus de la surveillance clinique.
+ Médicaments sérotoninergiques
La co-administration de médicaments sérotoninergiques (par exemple tramadol, triptans) peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique. L'utilisation avec des triptans comporte des risques supplémentaires de vaso-constriction coronaire et d'hypertension.
+ Médicaments liés aux protéines
La fluoxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques; c'est pourquoi un phénomène de liaison compétitive aux protéines peut survenir avec d'autres médicaments étroitement liés aux protéines, ce qui peut modifier la concentration plasmatique de l'un ou l'autre des médicaments.
+ Electroconvulsivothérapie
De rares cas de convulsions prolongées ont été rapportés chez des patients sous fluoxétine soumis à une thérapie par électrochocs.
+ Alcool
Dans les essais conduits, la fluoxétine n'a pas entraîné d'augmentation de la concentration d'alcool dans le sang ni de potentialisation des effets de l'alcool. Toutefois, l'association d'un traitement par ISRS et d'alcool est déconseillée.
Herbe de St Jean (millepertuis)
La fluoxétine peut interagir pharmacodynamiquement avec des préparations phytothérapeutiques à base de millepertuis (herbe de St Jean ou Hypercurium perforatum), avec augmentation des effets indésirables.
Les données provenant d'un nombre important de grossesses exposées n'ont pas révélé d'effet tératogène de la fluoxétine. La fluoxétine peut être utilisée au cours de la grossesse, mais une prudence particulière est conseillée notamment en fin de grossesse ou juste avant l'accouchement, en raison des effets rapportés chez les nouveau-nés tels que: irritabilité, tremblements, hypotonie, pleurs persistants, difficultés de succion ou trouble du sommeil.
Ces symptômes peuvent être le signe d'effets sérotoninergiques ou d'un syndrome de sevrage. Le délai d'apparition ou la durée de ces symptômes peuvent être liés à la longue demi-vie de la fluoxétine (4-6 jours) et de son métabolite actif, la norfluoxétine (4-16 jours).
La fluoxétine et son métabolite la norfluoxétine sont sécrétés dans le lait maternel. Des événements indésirables ont été rapportés chez des enfants allaités par des mères traitées par fluoxétine. Si un traitement par fluoxétine s'avère nécessaire, l'arrêt de l'allaitement doit être envisagé. Cependant, si l'allaitement est poursuivi, la dose minimale efficace de fluoxétine devra être prescrite.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
La fluoxétine n'a aucun effet sur les fonctions psychomotrices chez le volontaire sain. Toutefois, tous les médicaments psycho-actifs peuvent altérer le jugement et les temps de réaction. Les patients devront être incités à ne pas conduire de véhicules ou utiliser de machines avant de s'être assuré que la fluoxétine n'a aucun effet sur leurs performances (voir rubrique 4.8).
Les effets indésirables les plus fréquents sont principalement observés en début de traitement et, généralement, s'atténuent au fur et à mesure de la poursuite du traitement.
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Fréquence estimée: |
Très fréquents: |
(≥ 10 %) |
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Fréquents: |
(≥ 1 % - < 10 %) |
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Peu fréquents: |
(≥ 0,1 % - < 1 %) |
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Rares: |
(≥ 0,01 % - < 0,1 %) |
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Très rares: |
(< 0,01 %) |
Généraux:
Fréquents: frissons, hypersudation.
Système nerveux central
Très fréquents: effets indésirables centraux tels que céphalées, insomnie, anxiété, sensation d'épuisement, nervosité, sensations vertigineuses, tremblements, impuissance, confusion mentale, paresthésies et cauchemars. En général, ces effets indésirables sont transitoires.
Fréquents: la fluoxétine peut provoquer des accès d'hypomanie et de manie chez les patients souffrant de troubles bipolaires.
Rares: dyskinésie, troubles de la motricité survenant chez des patients présentant des facteurs de risque (tels que des médicaments associés à ce type de troubles), aggravation d'un trouble moteur préexistant et tableau proche d'un syndrome malin des neuroleptiques.
Des symptômes moteurs extrapyramidaux peuvent survenir ou s'accentuer, en particulier chez les patients prédisposés (par exemple, les patients souffrant d'une maladie de Parkinson).
Chez des patients qui, en plus de la fluoxétine, recevaient un traitement par électrochocs (ECT), ont parfois été décrites des crises convulsives et une prolongation de la durée des convulsions.
Appareil digestif
Très fréquents: effets indésirables d'ordre digestif, tel que nausées, sécheresse de la bouche, diarrhée, constipation, perte d'appétit, vomissements, douleurs d'estomac, flatulence, dysgueusie. Une perte de poids peut survenir chez les patients sous fluoxétine, mais elle est généralement proportionnelle au poids corporel initial. Toutefois, cette perte de poids n'a qu'en de rares cas, entraîné une interruption du traitement par fluoxétine.
Peu fréquents: différents degrés de troubles hépatiques ont été rapportés. Une augmentation des enzymes du foie est aussi possible, bien que ces changements, dans la plupart des cas, se normalisent à l'arrêt du traitement.
Rares: de rares cas d'hépatite idiosyncratique ont été observés.
Peau et ses annexes
Fréquents: prurit, éruptions cutanées (rash) et urticaire, exceptionnellement œdème de Quincke, réactions anaphylactiques, comprenant bronchospasme, œdème angioneurotique et urticaire; réactions cutanées associées à de la fièvre, hyperleucocytose, arthralgies, dyspnée peuvent se produire. Ces symptômes fréquents peuvent également être observés sans réaction cutanée simultanée. En cas de réactions cutanées ou d'autres réactions allergiques, le traitement par fluoxétine doit être interrompu.
Rares: vascularite, érythème polymorphe ou, exceptionnellement, syndrome de Lyell ainsi que de rares cas de fièvre et d'arthralgies comme lors d'une maladie sérique. Un syndrome sérotoninergique a également parfois été rapporté. En même temps que les réactions cutanées, de graves réactions systémiques pulmonaires, rénales ou hépatiques ont été observées chez quelques patients. Ces réactions peuvent être associées à une inflammation vasculaire. Ces réactions systémiques sont extrêmement rares mais un cas fatal a été rapporté.
Organes des sens
Fréquent: troubles de la vue. Chez quelques patients, une augmentation de la pression intra-oculaire a été observée. Ces effets indésirables se sont résolus à l'arrêt du traitement.
Système cardio-vasculaire
Peu fréquents: des élévations ou des diminutions de la pression artérielle ainsi que des syncopes sont survenues. De légères augmentations de la pression artérielle diastolique et des cas de tachycardie comme de bradycardie ont également été rapportés.
Système endocrinien
Peu fréquents: des cas d'hypo- ou d'hyperthyroïdie peuvent se produire. Des cas d'hyponatrémie (< 110 mmol/l) réversibles après l'arrêt du traitement, principalement chez des patients âgés ou ayant reçu des diurétiques ou encore chez des patients déshydratés.
Système hématique et lymphatique
Peu fréquents: ecchymoses, saignements dermiques, gastro-intestinaux ou epistaxis.
Des anomalies de la coagulation ont été rapportées chez quelques patients mais leur imputabilité à la fluoxétine ainsi que leur importance clinique sont peu claires.
Rares: une leucopénie est possible, avec, dans la plupart des cas, un retour à la normale une fois le traitement arrêté.
Système respiratoire
Rares: pharyngite, toux et dyspnée. Des anomalies pulmonaires ont rarement été rapportées. Dans des cas isolés, des signes inflammatoires ou une fibrose pulmonaires ont été observés, dont le seul symptôme était la dyspnée.
Système uro-génital
Fréquents: troubles des fonctions sexuelles, incluant orgasme retardé, anorgasmie chez l'homme comme chez la femme.
Précautions spéciales
La possibilité de tentatives de suicide est inhérente à la dépression et peut persister jusqu'à ce qu'une rémission significative se produise. L'expérience clinique avec tous les traitements de la dépression a démontré que les risques de suicide pouvaient s'accroître pendant la phase initiale de récupération.
De plus, dans des cas isolés, les réactions suivantes ont été décrites. Toutefois, elles n'ont pas nécessairement de relation causale avec l'utilisation de la fluoxétine: thrombocytopénie et troubles des fonctions plaquettaires, saignements dermiques, gastro-intestinaux ou épistaxis, anémie aplasique, anémie hémolytique, pneumonie éosinophilique, syndrome malin des neuroleptiques, arythmie, alopécie, pancréatite cytolique ou mixte, hyperprolactinémie; hémorragie génitale après la fin du traitement par fluoxétine, idées suicidaires, comportement agressif.
Dans de rares cas, une prolongation du temps de saignement a été observée et/ou des hémorragies (tels que ecchymoses, hémorragies d'ordre gynécologique, hémorragies gastro-intestinales et autres hémorragies cutanéo-muqueuses).
A l'arrêt du traitement, des symptômes de sevrage ont été rapportés avec les ISRS, bien que les données disponibles ne suggèrent pas qu'ils témoignent d'une dépendance. Parmi les symptômes fréquents, on note des sensations vertigineuses, des paresthésies, des céphalées, une anxiété et des nausées; la plupart de ces effets sont modérés et spontanément résolutifs. La fluoxétine n'a été que rarement associée à ce type de symptômes. Les concentrations plasmatiques en fluoxétine et en norfluoxétine diminuent progressivement à l'arrêt du traitement, ce qui rend la diminution progressive de la posologie généralement inutile.
Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par fluoxétine ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).
Les cas de surdosage avec la fluoxétine sont généralement de nature bénigne. Les symptômes du surdosage recensés sont: nausées, vomissements, convulsions, manifestations cardio-vasculaires allant de l'arythmie asymptomatique à l'arrêt cardiaque, manifestations pulmonaires et signes d'atteinte du SNC allant de l'excitation au coma. La mortalité attribuée au surdosage en fluoxétine seule est extrêmement rare. La surveillance cardiaque et des constantes vitales est recommandée ainsi que des mesures générales symptomatiques et de soutien. Aucun antidote spécifique n'est connu.
Il est peu probable qu'une diurèse forcée, une hémodialyse ou une exsanguino-transfusion soient utiles. L'utilisation de charbon activé, qui peut être employé avec du sorbitol, peut être tout aussi efficace, voire plus, que des vomissements provoqués ou qu'un lavage gastrique. Le traitement du surdosage doit prendre en compte la possibilité d'une poly intoxication médicamenteuse. Il peut être nécessaire de prolonger la durée d'observation médicale étroite des patients ayant absorbé des quantités importantes d'antidépresseurs tricycliques s'ils prennent également, ou ont récemment pris, de la fluoxétine.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: antidépresseurs, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, code ATC: N06AB03.
La fluoxétine est un inhibiteur de la recapture neuronale de la sérotonine dans le système nerveux central, mécanisme sans doute à la base de son action.
La fluoxétine n'est pas apparentée chimiquement aux antidépresseurs tricycliques, tétracycliques ou autres. Des études chez l'animal ont montré que la fluoxétine était un inhibiteur bien plus puissant de la (re)capture de la sérotonine que de la (re)capture de la noradrénaline.
L'antagonisme portant sur les récepteurs muscariniques, histaminiques et α1-adrénergiques est associé aux différents effets anticholinergiques, sédatifs et cardio-vasculaires des antidépresseurs tricycliques.
La fluoxétine n'a presque pas d'affinité pour ces récepteurs ni pour les autres récepteurs intracérébraux.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La fluoxétine est rapidement absorbée après administration orale par le tractus gastro-intestinal, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 6 à 8 heures.
Le taux d'absorption diminue légèrement sous l'effet des aliments mais la quantité totale de fluoxétine absorbée n'est pas affectée; la fluoxétine peut donc être prise avec ou sans aliments.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques humaines, incluant l'albumine et l'α1-glycoprotéine, est de 94,5 % environ, in vitro.
La fluoxétine est un mélange racémique (50/50) des énantiomères R-fluoxétine et S-fluoxétine.
Des modèles animaux ont montré que les deux énantiomères étaient des inhibiteurs spécifiques et puissants de la recapture de la sérotonine, avec une activité pharmacologique analogue.
L'énantiomère S-fluoxétine est éliminé plus lentement et est le principal énantiomère présent dans le plasma à l'état d'équilibre.
Métabolisme
La fluoxétine est largement métabolisée dans le foie en norfluoxétine et en un certain nombre d'autres métabolites non identifiés. Le seule métabolite actif identifié, la norfluoxétine, est obtenu par déméthylation. Des modèles animaux ont montré que la puissance et la sélectivité de la S-norfluoxétine en tant qu'inhibiteur de la recapture de la sérotonine étaient égales à celles de la R- et de la S-fluoxétine.
La R- norfluoxétine est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine nettement moins puissant que la molécule-mère, la fluoxétine. Le métabolisme est principalement hépatique, avec formation de métabolites inactifs, qui sont excrétés par les reins.
Elimination
L'élimination relativement lente de la fluoxétine (demi-vie de 4 à 6 jours) et de son métabolite actif, la norfluoxétine (demi-vie de 4 à 16 jours), fait que l'état d'équilibre est atteint après quelques semaines en cas d'administration continue. Chez des patients traités par des doses de 40 à 80 mg/jour pendant une période allant jusqu'à 3 ans, les concentrations plasmatiques observées étaient comparables à celles de patients traités pendant 4 à 5 semaines.
Il a été démontré que les concentrations plasmatiques en fluoxétine, après une administration répétée, étaient plus élevées que prévu sur la base de concentrations plasmatiques après une seule administration, très certainement en raison du fait que la cinétique de la fluoxétine n'est pas linéaire. En revanche, la cinétique de la norfluoxétine semble linéaire.
Age
La pharmacocinétique de la fluoxétine après dose unique chez des sujets âgés en bonne santé (plus de 65 ans) n'était pas très différente de celle de sujets plus jeunes en bonne santé. Toutefois, étant donné la longue demi-vie et la pharmacocinétique non linéaire de la fluoxétine, une étude à doses uniques ne convient pas pour écarter la possibilité d'une pharmacocinétique modifiée chez les personnes âgées, particulièrement si celles-ci présentent des comorbidités ou sont sous polythérapie. Les effets de l'âge sur le métabolisme de la fluoxétine a été étudié chez 260 patients de plus de 60 ans, présentant une dépression isolée, traités pendant 6 semaines par 20 mg/j de fluoxétine. Au bout de 6 semaines, les concentrations plasmatiques de fluoxétine et de norfluoxétine combinées étaient de 209,3 ± 85,7 ng/ml. Aucun profil inhabituel d'effets secondaires liés à l'âge n'a été observé chez ces patients âgés.
Insuffisance hépatique
En cas d'insuffisance hépatique, les demi-vies de la fluoxétine et de la norfluoxétine augmentent à 7 et 12 jours respectivement. Une diminution de la posologie ou un espacement des prises doit être envisagé (voir rubrique 4.2).
5.3. Données de sécurité préclinique
Il n'existe pas de preuve de carcinogénicité, de mutagénicité ou d'altération de la fertilité dans les études in-vitro ou chez l'animal.
Saccharose, glycérol (E422), menthe poivrée, éthanol à 96 %, acide benzoïque (E210), acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium, eau purifiée.
Sans objet.
2 ans.
Après ouverture: conserver pendant 30 jours maximum.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +25ºC.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de 70 ml, en verre ambré de type III, de qualité pharmaceutique, muni d'une fermeture en polypropylène résistante aux enfants. Mesure doseuse en polypropylène.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
PINEWOOD LABORATORIES LTD
Ballymacarbry
Co. Tipperary
Clonmel
IRLANDE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 363 868-3: 70 ml en flacon de verre muni d'une fermeture (polypropylène) et d'une mesure doseuse (polypropylène).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.