RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 20/10/2008
AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable (IV)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un ml contient 50 mg de chlorhydrate d'amiodarone. Un flacon de 3 ml contient 150 mg de chlorhydrate d'amiodarone.
Excipients: 60,6 mg d'alcool benzylique par flacon de 3 ml de solution à diluer.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer injectable ou pour perfusion.
Solution limpide jaunâtre.
pH de la solution: 4,4.
4.1. Indications thérapeutiques
Le traitement ne doit être instauré et n'est normalement suivi qu'en milieu hospitalier ou sous la supervision d'un spécialiste.
AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion est uniquement indiqué dans le traitement des troubles sévères du rythme cardiaque ne répondant pas à d'autres traitements ou lorsque les autres traitements ne peuvent pas être utilisés:
· tachyarythmies associées à un syndrome de Wolff-Parkinson-White ;
· troubles du rythme ventriculaire engageant le pronostic vital, dont tachycardie ventriculaire soutenue ou non ou épisodes de fibrillation ventriculaire, réanimation cardiorespiratoire après arrêt cardiaque du à une fibrillation ventriculaire résistant à la défibrillation ; quand d'autres substances actives ne peuvent être administrées:
· Tous les autres types de tachyarythmies, dont tachycardie supraventriculaire, nodale ou ventriculaire ; flutter ou fibrillation auriculaire.
AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion peut être administré quand une réponse rapide est nécessaire ou quand une administration orale n'est pas possible.
4.2. Posologie et mode d'administration
AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ne doit être administré que si des moyens de monitorage cardiaque, de défibrillation et de stimulation cardiaque sont disponibles.
AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion peut être administré avant une cardioversion.
Voies d'administration
Voie intraveineuse.
AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doit être administré par voie veineuse centrale, sauf dans le cadre d'une réanimation cardiorespiratoire après un arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistant à une défibrillation, où il peut être administré par voie veineuse périphérique (voir rubrique 4.4).
Perfusion
Traitement d'attaque:
La dose standard recommandée est de 5 mg/kg par perfusion intraveineuse passée en 20 minutes à 2 heures.
Cette dose doit être administrée après dilution dans 250 ml de soluté glucosé à 5%. Une seconde perfusion peut être effectuée à raison d'une dose allant jusqu'à 1200 mg (environ 15 mg/kg), diluée dans une quantité de soluté glucosé à 5% allant jusqu'à 500 ml par 24 heures, le débit de perfusion étant ajusté en fonction de la réponse clinique (voir rubrique 4.4).
Traitement d'entretien:
10 - 20 mg/kg dans une solution physiologique de glucose toutes les 24 heures (en moyenne 600 à 800 mg/24 heures jusqu'à un maximum de 1200 mg/24 heures, soit 4-5 flacons, maximum 8 flacons) pendant quelques jours. En raison de la stabilité de la solution, ne pas utiliser de concentrations inférieures à 300 mg pour 500 ml et ne pas ajouter d'autres produits dans le liquide de perfusion.
Pour prévenir les réactions locales (phlébite), ne pas utiliser de concentrations dépassant 3 mg/ml.
Des perfusions répétées ou continues via des veines périphériques peuvent conduire à des réactions locales (inflammation). Si des perfusions répétées ou continues sont quand même prévues, l'administration par voie veineuse centrale est recommandée.
Injection
En cas d'extrême urgence clinique, l'amiodarone peut, sur décision du clinicien, être administrée par injection lente de 150 à 300 mg (ou 2,5 à 5 mg/kg) dans 10 à 20 ml de soluté glucosé à 5% en au moins trois minutes. Ne pas réadministrer avant au moins 15 minutes. Les patients traités de cette façon par AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doivent être étroitement surveillés, par exemple en unité de soins intensifs (voir rubrique 4.4).
Passage de la voie intraveineuse à la voie orale
Dès qu'une réponse adéquate a été obtenue (si possible commencer le traitement d'entretien par voie orale le premier jour de la perfusion), un traitement oral doit être conjointement instauré à la dose de charge habituelle (200 mg trois fois par jour). L'administration d'AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doit être ensuite progressivement arrêtée.
Chez les patients conjointement traités par l'amiodarone et la simvastatine, la dose de simvastatine ne doit pas excéder 20 mg/jour.
Population pédiatrique
En raison de la présence d'alcool benzylique, l'amiodarone par voie intraveineuse est contre-indiquée chez les nouveau-nés et les prématurés (voir rubrique 4.3).
Chez l'enfant et l'adolescent, l'amiodarone ne doit être habituellement administrée que sous la supervision d'un cardiologue pédiatrique.
Aucune étude contrôlée n'a été menée dans une population pédiatrique. Dans les études non contrôlées publiées menées chez des enfants, les doses efficaces ont été les suivantes (voir rubrique 4.4):
· Dose de charge: 5 mg/kg passés en 20 minutes à 2 heures
· Dose d'entretien: 10 à 15 mg/kg/jour pendant quelques heures à plusieurs jours.
Un traitement par voie orale peut être conjointement instauré si nécessaire.
Sujet âgé
Comme chez tout patient, il est important d'administrer la dose minimale efficace. Bien qu'il n'y ait pas de preuve indiquant qu'une posologie différente soit nécessaire chez les patients âgés, ceux-ci peuvent être davantage sujets à une bradycardie et à des troubles de la conduction si la dose administrée est trop élevée.
Une attention particulière doit être portée au suivi de la fonction thyroïdienne (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.8).
Réanimation cardiorespiratoire
Une administration par cathéter veineux central est recommandée si elle est immédiatement disponible, sinon l'administration doit être faite par voie veineuse périphérique en utilisant une veine périphérique aussi grosse que possible et avec un flux aussi important que possible, ou, éventuellement, par injection lente sur au moins trois minutes, suivie de l'administration de 200 ml de solution pour perfusion. Ne pas mélanger d'autres médicaments à l'amiodarone dans la même seringue. L'amiodarone peut provoquer une irritation veineuse sévère ; un rinçage adéquat est donc indispensable après une injection en bolus. Dans le traitement d'une fibrillation ventriculaire prolongée et réfractaire, après administration d'adrénaline et défibrillation,
AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doit être administré par injection en bolus de 300 mg suivie si nécessaire d'une seconde injection en bolus de 150 mg.
La dose recommandée dans le traitement d'une fibrillation ventriculaire ou d'une tachycardie ventriculaire avec absence de pouls, résistant à la défibrillation, est de 300 mg (ou 5 mg/kg) dilués dans 20 ml de soluté glucosé à 5% et administrés par injection rapide. Un dose supplémentaire de 150 mg (ou 2,5 mg/kg) par voie intraveineuse peut être envisagée si la fibrillation ventriculaire persiste.
Troubles hépatiques et rénaux
Bien qu'aucune adaptation de la dose n'ait été définie pendant le traitement chronique de patients présentant des troubles hépatiques ou rénaux par l'amiodarone par voie orale, une surveillance clinique étroite est prudente chez les patients âgés.
Voir la rubrique 6.6 pour des instructions sur la dilution du concentré stérile avant administration.
Voir la rubrique 6.2. pour des informations sur les incompatibilités.
· Bradycardie sinusale et bloc sino-auriculaire. L'amiodarone ne doit être administrée qu'après pose d'un stimulateur cardiaque chez les patients présentant des troubles sévères de la conduction (bloc auriculoventriculaire de grade élevé, bloc bifasciculaire ou trifasciculaire) ou une dysfonction sinusale.
· Signes ou antécédents de dysfonction thyroïdienne. Un bilan de la fonction thyroïdienne doit être effectué, si nécessaire, avant le traitement chez tous les patients.
· L'injection d'AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion en bolus est également contre-indiquée dans les cas suivants: insuffisance respiratoire sévère, collapsus circulatoire ou hypotension artérielle sévère, hypotension, insuffisance cardiaque et cardiomyopathie. Ces contre-indications ne sont cependant pas absolues, mais, en leur présence, AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ne doit être administré que sous stricte supervision et avec la plus grande prudence possible.
· Hypersensibilité à l'iode ou à l'amiodarone ou à l'un des excipients (un flacon contient environ 56 mg d'iode).
· L'association de l'amiodarone à des substances actives pouvant induire des torsades de pointes est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).
· AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion contient de l'alcool benzylique. Des cas fatals de syndrome de halètement (hypotension, bradycardie et collapsus cardiovasculaire) ont été décrits chez des nouveau-nés après l'administration d'une solution intraveineuse contenant ce conservateur. AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ne doit pas être administré chez le nouveau-né ou le prématuré.
· Grossesse et allaitement. L'utilisation n'est autorisée que quand le pronostic vital est mis en jeu, comme spécifié dans la seconde indication (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.6)
Ces contre-indications ne s'appliquent pas lorsque l'amiodarone est utilisée dans la réanimation cardiorespiratoire en cas d'arrêt cardiaque lié à une fibrillation ventriculaire résistante aux chocs électriques externes.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'amiodarone ne doit être prescrite que par des spécialistes compétents. AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ne doit être administré que si les effets des autres anti-arythmiques ont été insuffisants. Les patients doivent être étroitement suivis par contrôle radiologique pulmonaire, examen des fonctions thyroïdiennes et hépatiques et ECG.
AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doit être uniquement administré dans une unité de soins spécialisés et sous monitorage continu (ECG et pression artérielle).
L'administration par injection intraveineuse directe (injection en bolus) n'est pas recommandée en raison des risques hémodynamiques encourus tels que hypotension sévère, collapsus cardiovasculaire. De telles injections ne doivent être utilisées qu'en cas d'urgence, au sein d'une unité de soins intensifs coronariens et sous contrôle ECG, lorsque les alternatives thérapeutiques ont échoué. Des cas de collapsus cardiovasculaire ont été rapportés après administration trop rapide ou surdosage (l'atropine a été utilisée avec succès chez ce type de patients, en cas de bradycardie).
AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doit être utilisé avec une extrême prudence (surveillance hémodynamique) chez les patients souffrant d'insuffisance respiratoire sévère, d'hypotension artérielle ou d'insuffisance cardiaque congestive stable. De tels patients ne doivent pas recevoir d'injection en bolus (risque d'aggravation).
La dose recommandée de 5 mg/kg, administrée en injection directe, ne doit pas être dépassée.
Si l'effet du produit est trop fort (par exemple bradycardie sévère), des mesures appropriées doivent être prises, c'est-à-dire l'utilisation d'un stimulateur cardiaque ou une stimulation beta.
La tolérance de la solution non diluée n'a pas été adéquatement évaluée. Il est donc déconseillé d'administrer la solution injectable sans dilution préalable.
Une perfusion continue ou des perfusions réitérées par voie intraveineuse périphérique peuvent être à l'origine de réactions au site d'injection (voir rubrique 4.8). Une administration par cathéter veineux central est recommandée quand une perfusion continue ou des perfusions réitérées sont prévues.
L'amiodarone administrée par perfusion peut induire une réduction de la taille des gouttes et le débit de la perfusion doit donc être adapté si nécessaire.
Anesthésie: L'anesthésiste doit être informé avant l'intervention chirurgicale que le patient est traité par amiodarone (voir rubrique 4.5).
Patients pédiatriques:
La tolérance et l'efficacité du chlorhydrate d'amiodarone n'ont pas été établies chez des patients pédiatriques. Son administration n'est donc pas recommandée chez ces patients, mais si elle est indispensable, elle doit être effectuée sous la supervision d'un cardioloque pédiatrique. Aucune étude pédiatrique contrôlée n'a été menée. Lors d'études non contrôlées publiées, des doses efficaces chez l'enfant ont été identifiées (voir rubrique 4.2).
Ce médicament contient 60,6 mg d'alcool benzylique par flacon de 3 ml.
Il est formellement contre-indiqué chez le nourrisson et le nouveau-né. Il peut provoquer des réactions toxiques et anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu'à l'âge de trois ans. Des cas fatals de « gasping syndrome » ont été décrits chez des nouveau-nés et des nourrissons de moins d'un mois après l'administration d'une solution intraveineuse contenant ce conservateur. Les manifestations incluent la survenue subite d'une hypotension, d'une bradycardie et d'un collapsus cardiovasculaire (voir rubrique 4.3).
Affections cardiaques
La prudence est nécessaire chez les patients présentant une hypotension ainsi qu'une cardiomyopathie décompensée et une insuffisance cardiaque sévère (voir également rubrique 4.3).
L'amiodarone a un faible effet proarythmique. Des cas de survenue de nouveaux troubles du rythme et d'aggravation de troubles du rythme traités, parfois fatals, ont été décrits. Il est important, mais difficile, de différencier une efficacité insuffisante de l'amiodarone d'un effet proarythmique de celle-ci, que que cela soit ou non associé à une détérioration de la fonction cardiaque. L'effet proarythmique apparaît généralement dans le contexte d'interactions avec d'autres médicaments et/ou d'anomalies électrolytiques (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Une dose excessive peut provoquer une bradycardie sévère et des troubles de la conduction avec apparition d'un rythme idioventriculaire, particulièrement chez les patients âgés ou en cas de traitement digitalique associé. Dans ces cas, le traitement par amiodarone doit être interrompu. Si nécessaire, un bêta-stimulant ou du glucagon peuvent être administrés. En raison de la longue demi-vie de l'amiodarone, la pose d'un stimulateur cardiaque doit être envisagée si la bradycardie est sévère et symptomatique.
L'action pharmacologique de l'amiodarone induit des modifications de l'ECG: prolongation de QT (liée à une prolongation de la repolarisation) avec apparition possible d'ondes U et d'ondes T déformées. Ces modifications ne sont pas des manifestations de toxicité. Comme avec d'autres agents anti-arythmiques, ce phénomène peut conduire, dans des cas exceptionnels, à des tachycardies ventriculaires atypiques (« torsades de pointe »).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales (voir rubrique 4.8)
De très rares cas de pneumopathie interstitielle ont été décrits chez des patients traités par l'amiodarone par voie intraveineuse. Une radiographie pulmonaire doit être effectuée si ce diagnostic est suspecté. La nécessité du traitement par amiodarone doit être réévaluée car la pneumopathie interstitielle est généralement réversible et disparaît rapidement suite à l'arrêt précoce de l'amiodarone, et une corticothérapie doit être envisagée (voir rubrique 4.8). Les manifestations cliniques disparaissent fréquemment en quelques semaines, suivie d'une plus lente amélioration radiologique et de la fonction respiratoire. L'état de certains patients peut se dégrader malgré l'arrêt de l'amiodarone. Des cas fatals de toxicité pulmonaire ont été décrits.
De très rares cas de complications respiratoires sévères, parfois fatales, ont été observés, le plus souvent en période post-opératoire immédiate (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte). Une interaction avec une concentration élevée d'oxygène pourrait être en cause (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Affections hépatobiliaires (voir rubrique 4.8)
Une insuffisance hépatique sévère peut apparaître au cours des 24 heures suivant l'instauration de l'amiodarone par voie intraveineuse et peut être parfois fatale. Une étroite surveillance des taux de transaminases est donc recommandée dès l'instauration du traitement.
Interactions avec d'autres médicaments (voir rubrique 4.5)
L'administration conjointe de l'amiodarone et des médicaments suivants est déconseillée: bêta-bloquants, antagonistes calciques réduisant la fréquence cardiaque (vérapamil, diltiazem) et laxatifs stimulants pouvant induire une hypokaliémie.
Une augmentation de la concentration plasmatique du flécaïnide a été observée lors de l'administration conjointe d'amiodarone. La dose de flécaïnide doit être réduite en conséquence et le patient doit être étroitement surveillé.
Après la fin du traitement, il peut encore y avoir, pendant quelques semaines, une concentration sérique efficace d'amiodarone en cas d'administrations intraveineuses répétées à cause de la longue demi-vie de l'amiodarone. Après une nouvelle diminution du taux d'amiodarone, des arythmies peuvent réapparaître. Les patients doivent être suivis régulièrement après la fin du traitement.
Grossesse et allaitement
L'amiodarone ne doit pas être utilisée pendant la grossesse ou l'allaitement à moins d'être clairement nécessaire. Le produit ne doit être administré chez la femme enceinte que pour traiter avec recherche de dysfonctionnement thyroïdien (voir rubrique 4.6).
Mises en garde spéciale concernant les excipients
Ce médicament contient 60,6 mg d'alcool benzylique par flacon de 3 ml de solution à diluer stérile.
Il est formellement contre-indiqué chez le nourrisson et le nouveau-né. Il peut provoquer des réactions toxiques et anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu'à l'âge de trois ans.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
En raison de la longue et variable demi-vie de l'amiodarone (environ 50 jours), il existe un potentiel d'interactions avec d'autres médicaments, non seulement s'ils sont administrés en même temps que l'amiodarone mais également après l'arrêt de celle-ci.
Certains des médicaments dont les interactions avec l'amiodarone sont les plus importantes sont les anticoagulants oraux (warfarine), la digoxine, la phénytoïne et toute substance active prolongeant l'intervalle QT.
L'amiodarone augmente la concentration plasmatique des anticoagulants oraux en inhibant la CYP 2C9. La dose de l'anticoagulant doit être réduite en conséquence. Un suivi plus fréquent du temps de prothrombine est recommandé à la fois pendant et après un traitement par amiodarone.
Comme avec les anticoagulants, l'amiodarone interagit avec la phénytoïne par inhibition du CYP 2C9. La posologie de la phénytoïne doit être diminuée si des signes de surdosage apparaissent et sa concentration plasmatique peut être mesurée.
L'administration de l'amiodarone chez un patient recevant de la digoxine peut provoquer une augmentation de la digoxinémie et ainsi l'apparition des signes et symptômes correspondants. Une surveillance clinique, électrocardiographique et biologique est recommandée et la posologie de la digoxine doit être réduite de moitié. Un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculoventriculaire est également possible.
En raison d'un accroissement du risque de torsades de pointes, l'administration de l'amiodarone et de médicaments qui prolongent l'intervalle QT est contre-indiquée (voir rubrique 4.3); par exemple:
· Anti-arythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide),
· Anti-arythmiques de classe III (par exemple sotalol, brétylium, dofétilide, ibutilide)
· Erythromycine intraveineuse, cotrimoxazole (triméthoprime-sulfaméthoxazole) ou pentamidine injectable
· Certains antipsychotiques (par exemple chlorpromazine, thioridazine, fluphénazine, pimozide, halopéridol, amisulpride et sertindole)
· Lithium et antidépresseurs tricycliques (par exemple doxépine, maprotiline, amitriptyline)
· Certains antihistaminiques (par exemple terfénadine, astémizole, mizolastine)
· Antipaludéens (par exemple quinine, méfloquine, chloroquine, halofantrine, luméfantrine)
· Médicaments gastro-intestinaux (par exemple cisapride, dropéridol).
L'administration conjointe des médicaments suivants est déconseillée:
· Médicaments bradycardisants, par exemple bêta-bloquants, anticholinestérases (par exemple néostigmine) et certains antagonistes calciques (diltiazem, vérapamil). Une potentialisation des effets chronotropes et dromotropes négatifs peut survenir.
· Médicaments hypokaliémiants tels que laxatifs stimulants, diurétiques, corticoïdes systémiques, tétracosactide, amphotéricine intraveineuse, qui peuvent induire une hypokaliémie et/ou une hypomagnésémie accroissant le risque de torsades de pointes. D'autres types de laxatifs doivent être administrés.
Une hypokaliémie doit être corrigée et l'intervalle QT doit être surveillé. En cas de torsades de pointes, des antiarythmiques ne doit pas être administré. Une stimulation cardiaque peut être instaurée et du magnésium peut être administré par voie intraveineuse.
La prudence est conseillée chez les patients sous anesthésie générale ou recevant une oxygénothérapie à dose élevée. Des complications potentiellement sévères ont été décrites chez des patients traités par l'amiodarone lors d'une anesthésie générale: bradycardie, absence de réponse à l'atropine, hypotension, troubles de la conduction, diminution du débit cardiaque. Quelques cas de syndrome de détresse respiratoire de l'adulte ont été observés, le plus souvent en période postopératoire immédiate. Une interaction avec l'oxygène à concentration élevée pourrait être en cause.
Le jus de pamplemousse inhibe également l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et peut accroître la concentration plasmatique de l'amiodarone. La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée lors d'un traitement par l'amiodarone.
Médicaments métabolisés par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450
L'amiodarone est un inhibiteur de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 et son administration conjointe avec des médicaments métabolisés par celle-ci peut résulter en une augmentation de leur concentration plasmatique et donc en un accroissement de leur toxicité:
· Ciclosporine: la concentration plasmatique de la ciclosporine peut fortement augmenter (jusqu'à doubler) en cas d'administration conjointe. Une réduction de la dose de ciclosporine peut s'avérer nécessaire afin de maintenir la concentration plasmatique dans la zone thérapeutique.
· D'autres médicaments métabolisés par l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 sont les suivants: statines, lidocaïne, tacrolimus, sildénafil, fentanyl, midazolam et ergotamine.
· Des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été décrits chez des patients conjointement traités par la simvastatine et l'amiodarone (consulter les informations de prescription de la simvastatine).
+ Flécaïnide
Le flécaïnide est principalement métabolisé par l'isoenzyme 2D6 du CYP, qui est inhibée par l'amiodarone ; la concentration plasmatique du flécaïnide peut donc augmenter en cas d'administration conjointe d'amiodarone, et il est recommandé de réduire de 50% la dose de flécaïnide et de surveiller étroitement le patient à la recherche d'effets indésirables. Un suivi de la concentration plasmatique du flécaïnide est fortement recommandé dans ces circonstances.
Interaction avec des substrats d'autres isoenzymes du CYP 450
Des études in vitro ont montré que l'amiodarone pouvait également inhiber les isoenzymes 1A2, 2C19 et 2D6 du CYP par l'intermédiaire de son métabolite principal. L'administration conjointe d'amiodarone devrait se traduire par une augmentation de la concentration plasmatique des médicaments métabolisés par ces isoenzymes.
Des données sur un nombre limité de grossesses exposées sont disponibles. L'amiodarone et la N-déméthylamiodarone franchissent la barrière placentaire et leurs concentrations plasmatiques chez le fœtus sont de 10 à 25% de celles contemporaines chez la mère. Les complications les plus fréquentes sont un retard de croissance, une naissance prématurée et une altération de la fonction thyroïdienne chez le nouveau-né.
Une hypothyroïdie, une bradycardie et une prolongation de l'intervalle QT ont été observées chez environ 10% des nouveau-nés exposés. Une augmentation du volume de la thyroïde ou des souffles cardiaques ont été décrits dans des cas isolés. Le taux de malformations ne paraît pas augmenter, mais une possibilité d'anomalies cardiaques doit être envisagée. AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ne doit donc pas être administré au cours d'une grossesse à moins d'une nécessité absolue, et le risque réel de récidive de troubles du rythme engageant le pronostic vital doit être mis en balance avec le danger éventuel pour le fœtus.
En raison de la longue demi-vie de l'amiodarone, les femmes aptes à procréer ne doivent pas prévoir de débuter un grossesse avant au moins 6 mois après la fin du traitement afin d'éviter une exposition de l'embryon ou du fœtus au début de la grossesse.
Le passage de l'amiodarone et de son métabolite actif dans le lait maternel est démontré. Si un traitement par l'amiodarone s'avère nécessaire au cours de la période d'allaitement ou si la patiente a été traitée au cours de sa grossesse, l'allaitement devra être interrompu.
Fertilité
Une concentration sérique élevée de LH et de FSH indiquant une dysfonction testiculaire a été observée chez certains patients après un traitement prolongé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Sans objet.
La fréquence des effets indésirables mentionnés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes:
Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Affections cardiaques:
· Fréquent: bradycardie, généralement modérée
· Très rare:
o bradycardie importante, pauses sinusales nécessitant l'arrêt de l'amiodarone, particulièrement chez les patients présentant une dysfonction du nœud sinusal et/ou âgés.
o aggravation des troubles du rythme, parfois suivie d'un arrêt cardiaque (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Affections gastro-intestinales:
· Très rare: nausées
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
· Fréquent: réactions au site d'injection notamment douleurs, érythème, œdème, nécrose, extravasation, infiltration, inflammation, induration, thrombophlébite, phlébite, cellulite, infection, modifications de la pigmentation.
Affections hépatobiliaires:
· Très rare:
o augmentation isolée des transaminases sériques, habituellement modérée (1,5 à 3 fois la limite supérieure de la normale) au début du traitement. Le taux des transaminases peut se normaliser après une réduction de la dose ou même spontanément.
o trouble hépatiques aigus avec taux sérique élevé des transaminases et/ou ictères, dont insuffisance hépatique parfois fatale (voir rubrique 4.4).
Affections du système immunitaire:
· Rare: l'alcool benzylique (excipient) peut induire des réactions d'hypersensibilité.
· Très rare: choc anaphylactique.
Affections du système nerveux:
· Très rare: hypertension intracrânienne bénigne, céphalée.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
· Très rare:
o pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4).
o complications respiratoires sévères (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte), parfois fatales (voir rubriques 4.4 et 4.5).
o bronchospasme et/ou apnée en cas d'insuffisance respiratoire sévère, particulièrement chez les patients asthmatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
· Très rare: sueurs.
Affections vasculaires:
· Fréquent: diminution de la pression artérielle, habituellement modérée et transitoire. Des cas d'hypertension ou de collapsus ont été décrits à la suite d'un surdosage ou d'une injection trop rapide.
· Très rares: bouffées vasomotrices.
Aucun cas de surdosage en amiodarone par voie intraveineuse n'a été rapporté.
Manifestations
Peu d'informations sont disponibles quant à un surdosage aigu en amiodarone par voie orale. Quelques cas de bradycardie sinusale, bloc cardiaque, accès de tachycardie ventriculaire, torsades de pointes, insuffisance circulatoire et lésion hépatique ont été décrits.
Traitement
En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique, en conjonction avec des mesures générales de soutien. Le patient doit être surveillé et des bêta-stimulants ou du glucagon peuvent être administré en cas de bradycardie.
Des accès spontanément résolutifs de tachycardie ventriculaire peuvent également survenir. En raison des propriétés pharmacocinétiques de l'amiodarone, une surveillance adéquate et prolongée du patient, particulièrement de son statut cardiaque, est recommandée.
L'amiodarone et ses métabolites ne sont pas dialysables.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique: antiarythmiques, classe III
Code ATC: CO1BDO1.
L'amiodarone est un dérivé benzofuranne diiodé et fait partie des antiarythmiques de classe III en raison de son aptitude à augmenter la durée du potentiel d'action cardiaque dans les myocytes tant auriculaires que ventriculaires par blocage des canaux potassiques cardiaques (principalement de la composante rapide du courant potassique rectifiant retardé IKr). Elle prolonge ainsi la période réfractaire du potentiel d'action, ce qui aboutit à une diminution des foyers ectopiques et des troubles du rythme par réentrée ainsi qu'à une prolongation de l'intervalle QTc à l'ECG. L'amiodarone bloque également les courants sodiques (effet de classe I) et calciques (effet de classe IV) cardiaques. Ce dernier effet peut aboutir à un ralentissement de la conduction par les nœuds sino-auriculaire et auriculoventriculaire. Au cours d'une administration chronique, l'amiodarone semble également inhiber le cheminement des canaux ioniques du réticulum endoplasmique à la membrane plasmatique dans les cardiomyocytes. Cet effet pourrait contribuer aux actions électrophysiologiques cardiaques de l'amiodarone lors d'une administration prolongée. L'amiodarone est également un antagoniste non compétitif des récepteurs bêta et alpha et exerce donc des effets hémodynamiques: dilatation des artères coronaires et vasodilatation périphérique aboutissant à une réduction de la pression artérielle systémique. Les effets inotropes, chronotropes et dromotropes négatifs semblent liés aux effets antagonistes bêta-adrénergiques de l'amiodarone. Certains des effets de l'amiodarone sont similaires à ceux d'une hypothyroïdie, et pourraient être dus à l'inhibition de la synthèse des hormones thyroïdiennes. L'amiodarone est un puissant inhibiteur de l'iodothyronine-5'-monodésiodinase, principale enzyme convertissant T4 en T3. Une augmentation du taux sérique de la TSH (thyroid-stimulating hormone), de la T4 (thyroxine) et de la triiodothyronine inverse (rT3) et une diminution de celui de la triiodothyronine (T3) résultant de la désiodation de T4 en T3 ont été observées chez le rat. Ces actions antithyroïdiennes de l'amiodarone pourraient contribuer à ses effets électrophysiologiques cardiaques.
Les effets du métabolite principal, la N-deséthylamiodarone, sur l'électrophysiologie cardiaque sont similaires à ceux de la molécule mère.
Réanimation cardiorespiratoire après arrêt cardiaque dû à une fibrillation ventriculaire résistant à la défibrillation
L'efficacité et la tolérance de l'amiodarone intraveineuse lors d'une réanimation après arrêt cardiaque dû à une tachycardie et une fibrillation ventriculaires ont été évaluées lors de deux essais en double insu: l'étude ARREST, comparant l'amiodarone à un placebo, et l'étude ALIVE, comparant l'amiodarone à la lidocaïne.
L'étude ARREST a été menée chez 504 patients victimes d'un arrêt cardiaque survenu en dehors du milieu hospitalier et résultant d'une fibrillation ventriculaire ou d'une tachycardie ventriculaire sans pouls ayant résisté à au moins trois chocs électriques délivrés par défibrillateur externe automatisé et à l'adrénaline (1 mg IV).
Après randomisation, ces patients ont été traités par l'amiodarone (300 ml dilués dans 20 ml de soluté glucosé à 5% et rapidement injectés dans une veine périphérique ; 246 patients) ou à son diluant (polysorbate 80) à titre de placebo (258 patients).
Sur les 197 patients (39%) ayant survécu et ayant pu être hospitalisés, l'amiodarone a significativement amélioré le taux de réanimation réussie et d'hospitalisation (groupe amiodarone: 44%, groupe placebo: 34%, p = 0,03).
Après correction en fonction d'autre facteurs pronostiques indépendants d'évolution, l'odds ratio corrigé pour la survie à l'hospitalisation dans le groupe amiodarone comparativement au groupe placebo a été de 1,6 (IC95%, 1,1 à 2,4 ; p = 0,02).
Dans le groupe amiodarone le pourcentage de patients chez lesquels le traitement d'une hypotension ou d'une bradycardie a été nécessaire a été plus élevée que dans le groupe placebo (respectivement 59% contre 48%, p = 0,04 et 41% contre 25%, p = 0,004).
L'étude ALIVE a été menée chez 347 patients (âge moyen 67 ± 14 ans) présentant une fibrillation ventriculaire ayant résisté à trois chocs électriques, à l'adrénaline par voie intraveineuse et à un quatrième choc électriqueou présentant une récidive de fibrillation ventriculaire après une défibrillation initialement réussie.
Après randomisation, ces patients ont été traités par l'amiodarone par voie intraveineuse périphérique (5 mg/kg de poids corporel estimé dilués dans 30 ml de soluté glucosé à 5%) et à un placebo de la lidocaïne ou par la lidocaïne (1,5 mg/kg à la concentration de 10 mg/ml) et un placebo de l'amiodarone contenant le même diluant (polysorbate 80).
L'amiodarone a significativement augmenté le pourcentage de réussite de la réanimation et d'hospitalisation: sur les 347 patients inclus, 22,8% des patients du groupe amiodarone (41 patients sur 180) étaient vivants à l'arrivée à l'hôpital contre 12% des patients du groupe lidocaïne (20 patients sur 167), p= 0,009. Après correction en fonction d'autres facteurs pouvant influencer la probabilité de survie, l'odds radio ajusté pour la survie jusqu'à l'hospitalisation dans le groupe amiodarone comparativement au groupe lidocaïne a été de 2,49 (intervalle de confiance à 95%: 1,28 à 4,85 ; p = 0,007).
Il n'y avait pas de différence entre les groupes amiodarone et lidocaïne quant au pourcentage de patients ayant nécessité le traitement d'une bradycardie par atropine ou un traitement vasopresseur par dopamine ou un traitement par la lidocaïne en ouvert.
Le pourcentage de patients chez lesquels une asystolie est survenue à la suite d'une défibrillation par choc électrique après administration du produit initial de l'étude a été plus élevée dans le groupe lidocaïne (28,9%) que dans le groupe amiodarone (18,4%), p = 0,04.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les propriétés pharmacocinétiques de l'amiodarone sont inhabituelles et complexes et n'ont pas été totalement déterminées. L'absorption est variable après administration orale et peut être de longue durée, avec un cycle entérohépatique. Le métabolite principal est la deséthylamiodarone. L'amiodarone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 95%). L'excrétion rénale est minime et l'excrétion fécale est la principale voie d'élimination. Une étude menée chez des volontaires en bonne santé et des patients après administration intraveineuse d'amiodarone a montré que le volume de distribution calculé et la clairance plasmatique totale selon un modèle ouvert à deux compartiments étaient similaires pour les deux groupes. L'élimination de l'amiodarone après injection intraveineuse a paru biexponentielle avec une phase de distribution d'une durée d'environ quatre heures. Le volume très élevé de distribution associé à un volume apparent relativement bas pour le compartiment central suggère que la distribution tissulaire est importante. La demi-vie terminale t½ a été d'environ 11 heures après injection d'un bolus intraveineux de 400 mg.
5.3. Données de sécurité préclinique
Lors des études de toxicité chronique, l'amiodarone a induit des lésions pulmonaires (fibrose, phospholipidose ; chez le hamster, le rat et le chien). La toxicité pulmonaire paraît résulter de la formation de radicaux et de la perturbation de la production cellulaire d'énergie. De plus, l'amiodarone a induit des lésions hépatiques chez le rat.
Concernant la génotoxicité, les résultats du test d'Ames in vitro et du test du micronucleus in vivo sur cellules de moelle osseuse de souris ont été négatifs.
Lors d'une étude du potentiel cancérogène chez le rat, une augmentation de l'incidence des tumeurs folliculaires de la glande thyroïde a été observée (pour des doses = 5 mg/kg/jour chez les mâles et = 16 mg/kg/jour chez les femelles), sans doute en raison des effets de l'amiodarone sur la synthèse et/ou la libération des hormones thyroïdiennes. Ces études ne permettent donc pas de conclure à un potentiel cancérogène de l'amiodarone administrée à des fins thérapeutiques chez l'homme.
Polysorbate 80, alcool benzylique, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Les substances actives suivantes ou solutions pour reconstitution/dilution ou matériels/dispositifs ne doivent pas être conjointement utilisés:
· Sérum physiologique
· Matériel ou dispositif d'administration contenant un plastifiant tel que le DEHP.
2 ans.
Produit dilué
La stabilité chimique et physique après dilution a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion est contenu dans un flacon en verre ambré de type I fermé au moyen d'un bouchon en caoutchouc butylé et d'un sceau en aluminium avec bouton gris de type « flip-off », boîte de 1, 5, 6, 10 ou 25.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pour usage unique exclusivement. Toute solution non utilisée doit être immédiatement éliminée après l'administration initiale.
La dilution doit être effectuée dans des conditions aseptiques. Avant utilisation, le concentré stérile doit être visuellement inspecté afin de déterminer sa clarté et de vérifier l'absence de particules et de coloration ainsi que l'intégrité du récipient. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide et dépourvue de particules et si le récipient est non endommagé et intact.
Avant son administration par perfusion intraveineuse, le concentré stérile de chlorhydrate d'amiodarone à 50 mg/ml doit être dilué conformément aux instructions au moyen du liquide recommandé pour perfusion intraveineuse (soluté glucosé à 5% m/v). Le contenu d'un flacon de concentré stérile dilué comme recommandé dans 250 ml de soluté glucosé à 5% m/v pour perfusion intraveineuse contient 0,6 mg/ml de chlorhydrate d'amiodarone.
Les solutions contenant moins de 300 mg d'amiodarone (deux flacons) dans 500 ml de soluté glucosé à 5% m/v pour perfusion intraveineuse ne sont pas stables et ne doivent pas être utilisées. Il est également important de noter qu'aucun autre composé ne doit être mélangé à la solution d'amiodarone pour perfusion.
AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doit être uniquement administré dans un soluté glucosé à 5% m/v pour perfusion intraveineuse.
AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans la même seringue.
Perfusion intraveineuse: La dose calculée doit être diluée au moyen de 250 ml de soluté glucosé à 5% m/v pour perfusion intraveineuse. Voir rubrique 4.2.
Injection intraveineuse: 150 - 300 mg (correspondant à 3 - 6 ml d'AMIODARONE SANDOZ 50 mg/ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion) doivent être dilués au moyen de 10 - 20 ml de soluté glucosé à 5% m/v pour perfusion intraveineuse. Voir rubrique 4.2.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49, avenue Georges Pompidou
92300 Levallois-Perret
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 385 602-6 ou 34009 385 602 6 8: 3 ml en flacon (verre ambré, type I), boîte de 5.
· 385 603-2 ou 34009 385 603 2 9: 3 ml en flacon (verre ambré, type I), boîte de 1.
· 385 604-9 ou 34009 385 604 9 7: 3 ml en flacon (verre ambré, type I), boîte de 6.
· 385 605-5 ou 34009 385 605 5 8: 3 ml en flacon (verre ambré, type I), boîte de 10.
· 385 606-1 ou 34009 385 606 1 9: 3 ml en flacon (verre ambré, type I), boîte de 25.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.