RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 24/09/2008
GRANISETRON SANDOZ 3 mg/3 ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Granisétron ......................................................................................................................................... 3 mg
Sous forme de chlorhydrate de granisétron
Pour un flacon de 3 ml.
1 ml de solution à diluer contient 1 mg de granisétron sous forme de chlorhydrate de granisétron.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer injectable ou pour perfusion.
Solution limpide, incolore à jaune clair, de pH compris entre 4,0 et 6,0.
4.1. Indications thérapeutiques
Prévention ou traitement des nausées et des vomissements aiguës induits par les agents cytostatiques (chimiothérapie ou radiothérapie).
4.2. Posologie et mode d'administration
Traitement cytostatique
Adultes
Pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements induits par les agents cytostatiques, une dose unique de 1 mg de granisétron est recommandée. Chez certains patients, une dose unique de 3 mg peut s'avérer préférable.
Pour la prévention et le traitement des nausées et vomissements induits par la radiothérapie, une dose unique de 3 mg de granisétron est recommandée.
GRANISETRON SANDOZ 3 mg/3 ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion ne doit être administré que par voie intraveineuse. Le granisétron en flacon de 3 mg doit être administré soit mélangé à 15 ml de soluté pour perfusion, en bolus intraveineux injecté en au moins 30 secondes ou dilué dans 20 à 50 ml de soluté pour perfusion et administré en cinq minutes.
Prévention: Au cours des essais cliniques, une seule dose de granisétron s'est avérée suffisante chez la plupart des patients pour contrôler les nausées et les vomissements pendant 24 heures. Jusqu'à deux doses supplémentaires de granisétron peuvent être administrées en 24 heures. L'expérience clinique correspond à des patients traités quotidiennement pendant une durée maximale de cinq jours consécutifs au cours d'un cycle de traitement. L'administration préventive de granisétron doit être achevée avant l'instauration du traitement cytostatique.
Traitement: Le traitement curatif requiert la même dose de granisétron que le traitement préventif. Les doses supplémentaires doivent être administrées à intervalles d'au moins 10 minutes.
Posologie maximale quotidienne: Jusqu'à trois doses de 3 mg de granisétron peuvent être administrées par 24 heures. La dose maximale de granisétron à administrer par 24 heures ne doit pas dépasser 9 mg.
Utilisation concomitante de dexaméthasone: L'efficacité du granisétron peut être potentialisée par l'ajout de dexaméthasone.
Enfants (âgés de 2 ans et plus) et adolescents
Prévention: Une dose unique de 40 μg/kg est recommandée chez les enfants dont le poids corporel ne dépasse pas 25 kg. Chez les enfants d'un poids corporel ≥25 kg, une dose unique de 1 mg de granisétron est recommandée. Chez certains patients, une dose unique de 3 mg est préférable.
Le granisétron doit être administré par perfusion intraveineuse, dilué dans 10 à 30 ml de soluté pour perfusion et administrée en cinq minutes. L'administration doit être terminée avant l'instauration du traitement cytostatique.
Traitement: Le traitement curatif requiert la même dose de granisétron que le traitement préventif ci-dessus. Une dose supplémentaire de 40 μg/kg de poids corporel (jusqu'à 3 mg) peut être administrée par période de 24 heures si nécessaire. Cette dose supplémentaire doit être administrée 10 minutes au moins après la perfusion initiale.
Enfants de moins de 2 ans
Le granisétron ne doit pas être utilisé chez l'enfant de moins de deux ans en raison de l'insuffisance des données chez ces patients.
Patients âgés
Aucune exigence particulière ne s'applique aux patients âgés.
Patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique
Aucune exigence particulière ne s'applique aux patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
Hypersensibilité au granisétron, aux substances apparentées ou à l'un des composants (voir rubrique 6.1).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le granisétron pouvant diminuer la motricité intestinale, il convient de surveiller les patients présentant des signes d'occlusion intestinale subaiguë après la prise de granisétron.
Aucune précaution particulière n'est requise chez les patients âgés ou souffrants d'insuffisance rénale ou hépatique.
Les inhibiteurs des récepteurs 5-HT3 tels que le granisétron peuvent être associés à des troubles du rythme cardiaque ou à des anomalies de l'ECG. Cette propriété peut avoir des conséquences cliniques chez les patients présentant des troubles du rythme préexistants, des troubles de la conduction cardiaque ou chez les patients traités par des anti-arythmiques ou des bêta-bloquants.
On ne dispose d'aucune expérience chez les enfants de moins de deux ans.
Ce médicament contient 1,4 mmol (soit 31,5 mg) de sodium par dose maximale quotidienne (9 mg de granisétron). Cette teneur en sodium doit être prise en considération chez les patients soumis à un régime alimentaire hyposodé.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études chez l'animal révèlent que le granisétron n'est ni un stimulant ni un inhibiteur du système enzymatique du cytochrome P450.
Le granisétron étant métabolisé par des enzymes hépatiques du cytochrome P450, les inducteurs ou les inhibiteurs de ces enzymes peuvent modifier la clairance et donc la demi-vie du granisétron.
Dans l'espèce humaine, l'induction des enzymes hépatiques par le phénobarbital a entraîné une augmentation de la clairance plasmatique totale (d'environ 25%) après administration intraveineuse de granisétron.
A ce jour, aucun signe d'interaction n'a été observé entre le granisétron et les médicaments fréquemment prescrits comme traitement antiémétique, comme les benzodiazépines, les neuroleptiques et les agents anti-ulcéreux. De plus, aucune interaction n'a été observée entre le granisétron et les thérapies cytostatiques émétogènes.
Aucune étude spécifique des interactions n'a été réalisée chez des patients anesthésiés, mais le granisétron a été administré sans risque avec des agents anesthésiques ou analgésiques courants.
Les études in vitro ont montré que le kétoconazole peut inhiber le métabolisme du granisétron par l'intermédiaire des isoenzymes 3A du cytochrome P450. L'importance clinique de cette inhibition n'a pas été déterminée.
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du granisétron chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement et le développement post-natal. Le granisétron ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu'en cas d'indication stricte.
Il n'existe pas de données sur l'excrétion du granisétron dans le lait maternel. L'allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les études réalisées chez l'homme n'ont pas mis en évidence d'effets indésirables sur la vigilance.
Dans cette rubrique, les effets indésirables sont définis de la façon suivante:
Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100); rare (≥ 1/10000 à < 1/1000); très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données existantes).
Affections cardiaques
Rares: Troubles du rythme, douleurs thoraciques
Affections du système nerveux
Très fréquentes: Céphalées
Très rares: Crises syncopales, coma, troubles extrapyramidaux, vertiges
Affections gastro-intestinales
Très fréquentes: Constipation, nausées
Fréquents: Diarrhée, vomissements, douleurs abdominales
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: Eruption cutanée
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquente: Perte d'appétit
Très rare: Anorexie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquentes: Asthénie, douleur, fièvre
Affections du système immunitaire
Très rares: Anaphylaxie
Affections hépatobiliaires
Rares: Troubles fonctionnels hépatiques, élévation du taux des transaminases
Affections psychiatriques
Très rares: Insomnie, agitation
Il n'existe pas d'antidote spécifique du granisétron. En cas de surdosage, un traitement symptomatique doit être instauré. Un patient a reçu 30 mg de granisétron par voie intraveineuse. Il a ressenti de légères céphalées, mais aucun autre trouble n'a été constaté.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Antiémétiques et antinauséeux, inhibiteurs de la sérotonine (5HT3),
Code ATC: A04AA02
Le granisétron est un puissant antiémétique et un inhibiteur hautement sélectif des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT3). Les études de la liaison avec des ligands radiomarqués ont montré que le granisétron présente une affinité négligeable pour d'autres types de récepteurs incluant les sites de liaison de la 5-HT et de la dopamine D2.
Le granisétron administré par voie intraveineuse à titre prophylactique ou curatif fait disparaître efficacement les haut -le-cœur et les vomissements secondaires à la prise de médicaments cytotoxiques ou à l'irradiation du corps entier.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Caractéristiques générales
Distribution
Le granisétron est largement distribué, avec un volume de distribution moyen d'environ 3 l/kg; la liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 65%.
Biotransformation
Les voies de biotransformation comprennent une N-déméthylation et une oxydation du cycle aromatique, suivies d'une conjugaison.
Elimination
La clairance se fait essentiellement par métabolisation hépatique. L'excrétion urinaire moyenne du granisétron inchangé correspond à 12% de la dose administrée, tandis que celle de ses métabolites est de 47% de la dose. Le reste est excrété par voie fécale sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique moyenne est d'environ neuf heures, avec une importante variabilité inter-individuelle.
Caractéristiques chez les patients
La concentration plasmatique du granisétron ne présente pas de relation nette avec son activité antiémétique. On peut observer un bénéfice clinique même lorsque les taux plasmatiques de granisétron sont indétectables.
Après administration intraveineuse de doses uniques chez des patients âgés, les paramètres pharmacocinétiques se sont maintenus dans l'intervalle observé chez des patients non âgés. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, les études montrent que les paramètres pharmacocinétiques mesurés après une dose intraveineuse unique sont généralement comparables à ceux mesurés chez des sujets sains. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique secondaire à une atteinte néoplasique du foie, la clairance plasmatique totale d'une dose intraveineuse a été à peu près égale à la moitié de celle observée chez des patients dénués de toute atteinte hépatique. En dépit de ces modifications, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les études de cancérogenèse n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme avec la dose humaine recommandée. Un risque cancérigène ne peut cependant pas être exclu en cas d'administration à des doses supérieures ou pendant une durée prolongée.
En ce qui concerne la pharmacologie de sécurité, une étude de canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré que le granisétron a la capacité d'interférer avec la repolarisation du cœur par l'intermédiaire d'un blocage des canaux potassiques HERG.
On a montré que le granisétron inhibe les canaux sodiques et potassiques, action susceptible d'affecter la dépolarisation et la repolarisation en allongeant les intervalles PR, QRS et QT. Cette observation contribue à clarifier les mécanismes moléculaires par lesquels surviennent certaines des anomalies de l'ECG (allongement de QT et de QRS en particulier) associées à cette classe d'agents. Il ne se produit cependant pas de modification de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle ou du tracé ECG. L'éventuelle apparition de variations n'a généralement pas de signification clinique.
Acide citrique monohydraté, Chlorure de sodium, Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), Eau pour préparations injectables.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
L'administration prophylactique de GRANISETRON SANDOZ 3 mg/3 ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doit être terminée avant le début du traitement cytostatique ou l'induction de l'anesthésie.
Après dilution: la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.
Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
· Flacon en verre incolore de type I de 5 ml, muni d'un bouchon en caoutchouc de 13 mm de diamètre et d'une capsule en aluminium avec flip-off bleu foncé (contenant 3 ml de solution à diluer injectable ou pour perfusion).
· Flacon en verre incolore de type I de 6 ml, muni d'un bouchon en caoutchouc de 20 mm de diamètre et d'une capsule en aluminium avec flip-off bleu foncé (contenant 3 ml de solution à diluer injectable ou pour perfusion).
Présentations:
3 ml de solution à diluer injectable ou pour perfusion: 1, 5 et 10 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Diluer avant utilisation. Pour usage unique seulement. Toute portion non utilisée doit être jetée.
Les solutions pour injections et perfusions intraveineuses de GRANISETRON SANDOZ 3 mg/3 ml, solution à diluer injectable ou pour perfusion doivent être préparées au moment de l'administration et être utilisées immédiatement d'un point de vue microbiologique. Les durées et conditions de conservation du produit préparé avant son utilisation ne sont pas confirmées par les données microbiologiques et relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur (voir rubrique 6.3).
Les préparations injectables et perfusions diluées doivent être examinées visuellement avant l'administration pour la recherche de particules. Elles ne doivent être utilisées que si la solution est limpide et dépourvue de particules.
Préparation de la solution
Adultes: Pour préparer une dose de 1 mg, prélever 1 ml dans le flacon et le diluer à 5 ml dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% m/v pour injection BP.
Pour préparer une dose de 3 mg, prélever 3 ml dans le flacon et les diluer à 15 ml dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% m/v pour injection BP (pour l'administration en bolus).
Préparation d'une perfusion
Adultes: Pour préparer une dose de 1 mg ou de 3 mg, prélever 1 ml ou 3 ml dans le flacon et les diluer jusqu'à un volume total de 20 à 50 ml dans l'une des solutions pour perfusion suivantes: chlorure de sodium à 0,9% m/v pour injection BP; chlorure de sodium à 0,18% m/v et glucose à 4% m/v pour injection BP; glucose à 5% m/v pour injection BP; solution de Hartmann pour injection BP; solution de lactate de sodium pour injection BP; solution de mannitol à 10% pour injection BP. Aucun autre solvant ne doit être utilisé.
Enfants: Pour préparer la dose de 40 μg/kg, prélever le volume approprié (jusqu'à 3 ml) dans le flacon et le diluer dans le liquide de perfusion (comme pour les adultes) jusqu'à un volume total de 10 à 30 ml.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANDOZ
49, avenue Georges Pompidou
92300 Levallois-Perret
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 388 810-9 ou 34009 388 810 9 7: 3 ml de solution à diluer en flacon (verre) de 5 ml; boîte de 1.
· 388 811-5 ou 34009 388 811 5 8: 3 ml de solution à diluer en flacon (verre) de 6 ml; boîte de 1.
· 388 812-1 ou 34009 388 812 1 9: 3 ml de solution à diluer en flacon (verre) de 5 ml: boîte de 5.
· 388 813-8 ou 34009 388 813 8 7: 3 ml de solution à diluer en flacon (verre) de 6 ml; boîte de 5.
· 388 814-4 ou 34009 388 814 4 8: 3 ml de solution à diluer en flacon (verre) de 5 ml; boîte de 10.
· 388 815-0 ou 34009 388 815 0 9: 3 ml de solution à diluer en flacon (verre) de 6 ml; boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Médicament soumis à prescription médicale
Liste I