RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 26/05/2008

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

AZITHROMYCINE SANDOZ 40 mg/ml, poudre pour suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Azithromycine ............................................................................................................................... 40,00 mg

Sous forme de dihydrate d'azithromycine.

Pour 1 ml de suspension reconstituée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension buvable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de l'azithromycine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis comme sensibles:

· angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternative au traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peut être utilisé, chez l'enfant à partir de 3 ans.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Enfants

· 20 mg/kg/jour, en une prise unique journalière, sans dépasser la posologie adulte (500 mg/jour), pendant 3 jours.

Cette posologie, avec une durée d'administration courte de 3 jours, s'explique par les propriétés pharmacocinétiques particulières de l'azithromycine et le maintien de l'activité plusieurs jours après la dernière prise.

Même posologie chez les patients avec une insuffisance hépatique moyenne à modérée (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration

La suspension buvable peut être administrée pendant ou en dehors des repas.

Administrer uniquement après préparation de la suspension.

Ajouter à la poudre contenue dans le flacon une quantité suffisante d'eau mesurée à l'aide du godet-verseur. Mettre en place le bouchon-adaptateur.

L'administration se fait avec une seringue graduée pour administration orale qui s'introduit dans le bouchon-adaptateur.

Il est nécessaire d'agiter le flacon avant chaque utilisation.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de:

· antécédents de réaction allergique à l'azithromycine ou à tout autre macrolide,

· association avec les alcaloïdes de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergotamine (voir rubrique 4.5),

· association avec le cisapride (voir rubrique 4.5).

Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE en cas de:

· association avec les agonistes dopaminergiques: bromocriptine, cabergoline, pergolide (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Il n'est pas utile d'ajuster la posologie chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure à 40 ml/min). En l'absence de données chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min, la prescription d'azithromycine doit être prudente.

Chez les patients avec une insuffisance hépatique moyenne (classe A) à modérée (classe B), il n'y a pas eu de changement marqué de la cinétique sérique de l'azithromycine par rapport à celle de patients aux fonctions hépatiques normales.

Chez ces patients, on constate une augmentation de l'élimination urinaire, peut être pour compenser la clairance hépatique réduite. C'est pourquoi aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients avec une insuffisance hépatique moyenne à modérée. Cependant, parce que le foie est la principale voie d'élimination de l'azithromycine, la prescription d'azithromycine n'est pas recommandée chez les patients avec une insuffisance hépatique importante ni chez les patients atteints de cholestase sévère.

Comme avec l'érythromycine et d'autres macrolides, de rares réactions allergiques graves à type d'œdème de Quincke et de réactions anaphylactiques ont été rapportées.

La possibilité d'une récurrence des manifestations après l'arrêt du traitement symptomatique nécessite la prolongation de la surveillance et éventuellement du traitement.

En raison de la présence de glucose et de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Ce médicament contient 781,1 mg de saccharose par ml: en tenir compte dans la ration journalière.

Ce médicament contient 1,472 mg de sodium par ml: en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations contre-indiquées

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle: dihydroergotamine, ergotamine(Par extrapolation à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine).

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution de l'élimination hépatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle).

+ Cisapride (Par extrapolation à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine).

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (diminution du métabolisme hépatique du cisapride).

Associations déconseillées

+ Agonistes dopaminergiques: bromocriptine, cabergoline, pergolide(Par extrapolation à partir de l'érythromycine, de la josamycine et de la clarithromycine).

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'agoniste dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anticoagulants oraux.

Augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.

+ Ciclosporine:

Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de la créatininémie. Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine, contrôle de la fonction rénale et adaptation de sa posologie pendant le traitement par l'azithromycine et après son arrêt.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées: il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

· 1^er trimestre:
Il est préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser l'azithromycine au cours du 1^er trimestre de la grossesse. En effet, bien que les données animales chez le rongeur ne mettent pas en évidence d'effet malformatif, les données cliniques sont insuffisantes.

· A partir du 2^ème trimestre:
En raison du bénéfice attendu, l'utilisation de l'azithromycine peut être envisagée à partir du 2^ème trimestre de la grossesse si besoin. En effet, bien que limitées, les données cliniques sont rassurantes en cas d'expédition au delà du 1er trimestre.

Allaitement

Absence de données sur le passage dans le lait maternel.

L'innocuité de l'azithromycine chez la femme allaitante n'ayant pas été établie, la prescription ne sera effectuée que si les bénéfices attendus apparaissent supérieurs aux risques encourus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Cutanéo-muqueux et allergiques: rash, photosensibilité, arthralgies, urticaire, prurit, rarement œdème de Quincke, réactions anaphylactiques. De rares cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés.

· Gastro-intestinaux: nausées, vomissements, dyspepsie, diarrhée (rarement sévère), douleurs abdominales, pancréatite. De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés.

· Hépatiques: augmentation des enzymes hépatiques réversible à l'arrêt du traitement.
Rares cas de nécrose hépatique et d'insuffisance hépatique ayant rarement engagé le pronostic vital. Cependant, aucun lien de causalité n'a pu être établi.
Des cas isolés d'hépatite cholestatique ont été rapportés.

· Neurologiques: sensations vertigineuses; de rares cas de convulsions ont été rapportés.

· Hématologiques: des cas isolés de thrombocytopénie ont été rapportés.

· Psychiatriques: de rares cas de comportement agressif, nervosité, agitation et anxiété ont été rapportés.

· Génitaux: vaginite.

· Auditifs: de rares cas de troubles de l'audition avec acouphène ou surdité ont été rapportés.

· Généraux: candidoses.

4.9. Surdosage

Il n'existe pas de données à ce sujet. Conduite à tenir: lavage gastrique et traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE

Code ATC: J01FA10 (J: Anti-infectieux)

Antibiotique de la famille des macrolides

L'azithromycine est la première molécule de la classe des antibiotiques des azalides (famille des macrolides).

L'azithromycine agit en inhibant la synthèse des protéines bactériennes en se liant à la partie 50 S du ribosome et en empêchant la translocation peptidique.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 0,5 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableau ci-dessous :

* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption - Distribution

L'azithromycine est rapidement absorbée après administration orale.

L'absorption de la suspension n'est pas influencée par la prise de nourriture.

Le pic plasmatique est atteint en 2 à 3 heures.

Les études cinétiques ont mis en évidence des taux tissulaires d'azithromycine très supérieurs aux taux plasmatiques (pouvant atteindre 50 fois la concentration plasmatique maximale) reflétant la forte affinité tissulaire de la molécule.

La demi-vie terminale d'élimination plasmatique, fidèle reflet de la demi-vie de déplétion tissulaire, est de 2 à 4 jours.

L'azithromycine est largement distribuée dans l'organisme: après prise unique de 500 mg, les concentrations observées dans les tissus cibles dépassent les CMI₉₀ des germes les plus souvent en cause dans les infections pulmonaires, amygdaliennes ou prostatiques.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent l'activité de l'azithromycine sur les bactéries intracellulaires.

Dans les infections expérimentales, en phase active de phagocytose, les quantités d'azithromycine relarguées sont plus importantes que lors de la phase quiescente. Chez l'animal, cela conduit à la présence de fortes concentrations d'azithromycine au site de l'infection.

La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20%.

Elimination

L'azithromycine est retrouvée principalement sous forme inchangée dans la bile et les urines.

Le foie est la principale voie de bio-transformation de l'azithromycine, par N-déméthylation.

La voie principale d'élimination est biliaire.

Il existe également une élimination urinaire mineure du produit. Lors d'un traitement d'une durée de 5 jours, le produit a pu être retrouvé dans les urines des 24 heures jusqu'à 3 semaines après la prise.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études toxicologiques à fortes doses, chez l'animal, une phospholipidose réversible a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, tri-sodium phosphate dodecahydrate, hydroxypropylcellulose, gomme xanthane, arôme banane^*.

^*Arôme banane: substances aromatisantes, sucre, maltodextrine, amidon modifié, triacétine, éthyl maltol.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

Après reconstitution, la suspension se conserve au maximum 5 jours à une température ne dépassant pas +25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

12,57 g (600 mg d'azithromycine dans 15 ml de suspension reconstituée), 18,86 g (900 mg d'azithromycine dans 22,5 ml de suspension reconstituée), 25,14 g (1200 mg d'azithromycine dans 30 ml de suspension reconstituée), 31,42 g (1500 mg d'azithromycine dans 37,5 ml de suspension reconstituée) de poudre en flacon (verre ambré de type III) avec fermeture de sécurité enfant (PP) + seringue pour administration orale graduée en Kg.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49, avenue Georges Pompidou

92300 Levallois-Perret

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 379 338-9 ou 34009 379 338 9 6: 12,57 g de poudre en flacon (verre) + seringue pour administration orale.

· 379 339-5 ou 34009 379 339 5 7: 18,86 g de poudre en flacon (verre) + seringue pour administration orale.

· 379 340-3 ou 34009 379 340 3 9: 25,14 g de poudre en flacon (verre) + seringue pour administration orale.

· 380 259-1 ou 34009 380 259 1 0: 31,42 g de poudre en flacon (verre) + seringue pour administration orale.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.