RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 09/11/2005
AREDIA 90 mg/10 ml, poudre et solvant pour solution pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pamidronate de sodium ...................................................................................................................... 90 mg
Pour un flacon de poudre.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre et solvant pour solution pour perfusion.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement des hypercalcémies sévères d'origine maligne;
· Traitement du myélome stade III avec au moins une lésion osseuse;
· Traitement palliatif des ostéolyses d'origine maligne avec ou sans hypercalcémie en complément du traitement spécifique de la tumeur.
· Traitement de la maladie de Paget.
4.2. Posologie et mode d'administration
En l'absence d'hypercalcémie les 90 mg (qui correspondent à la dose maximale journalière ou par cure) sont dilués dans 250 ml d'une solution pour perfusion et sont perfusés pendant 2 heures.
En cas d'hypercalcémie, il est recommandé d'administrer les 90 mg (qui correspondent à la dose maximale journalière ou par cure) en 4 heures dans 500 ml.
Après reconstitution avec son solvant (eau p.p.i.) AREDIA doit être administré en perfusion intraveineuse lente, dilué dans une solution compatible (par exemple: chlorure de sodium 0,9 % ou sérum glucosé 5 %) sans calcium ajouté.
La perfusion doit être posée dans une veine de taille suffisante afin de minimiser les réactions locales.
Il faut veiller à ce que la poudre soit complètement dissoute avant de procéder à la dilution dans la solution de perfusion.
· Hypercalcémies sévères d'origine maligne:
Les patients doivent être correctement hydratés avant et pendant la période de traitement en respectant les précautions nécessaires chez les insuffisants cardiaques.
La durée du traitement est limitée au temps nécessaire à la normalisation de la calcémie.
Traitement initial:
La dose totale d'AREDIA pour une cure thérapeutique peut être administrée en une perfusion unique ou en plusieurs perfusions réparties sur 2 à 4 jours consécutifs.
La dose totale recommandée à utiliser pour une cure thérapeutique est fonction du chiffre de calcémie initiale. Les indications suivantes dérivent de données cliniques utilisant la calcémie non corrigée. Cependant les posologies proposées sont également applicables pour des valeurs de calcémie corrigées en fonction de l'albuminémie ou de la protidémie chez des patients réhydratés.
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Calcémie initiale |
Dose totale recommandée en mg |
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(mmol/l) |
(mg/l) |
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Jusqu'à 3 |
Jusqu'à 120 |
15 - 30 |
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3 - 3,5 |
120 - 140 |
30 - 60 |
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3,5 - 4 |
140 - 160 |
60 - 90 |
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supérieur à 4 |
supérieur à 160 |
90 |
Répétition des cures:
Si l'hypercalcémie récidive, ou si la calcémie ne commence pas à diminuer dans les 2 jours suivant le début du traitement, on peut répéter les perfusions d'AREDIA en suivant les mêmes indications posologiques que pour le traitement initial.
Dans l'expérience clinique actuelle, il existe une possibilité de diminution de l'efficacité thérapeutique due à l'aggravation de la maladie cancéreuse et/ou en cas d'administration réitérée du produit.
La dose maximum par cure thérapeutique est de 90 mg, que ce soit lors d'une cure initiale ou lors des cures ultérieures. Il est recommandé d'administrer les 90 mg en 4 heures dans 500 ml.
L'utilisation de plus fortes doses ne semble pas apporter de bénéfices cliniques supplémentaires.
· Myélome stade III avec au moins une lésion osseuse:
90 mg toutes les 4 semaines.
Il est recommandé d'administrer les 90 mg en 4 heures dans 500 ml.
· Ostéolyses malignes avec ou sans hypercalcémie:
La dose recommandée d'AREDIA est de 90 mg toutes les 4 semaines.
Chez les patients atteints de métastases osseuses traités par chimiothérapie toutes les 3 semaines, l'administration d'AREDIA (90 mg) pourra être réalisée toutes les 3 semaines.
· Maladie de Paget:
La dose recommandée est de 120 à 180 mg répartie en 2 à 3 jours consécutifs.
La surveillance clinique et biologique permet d'évaluer les effets du traitement.
En cas de résultats insuffisants et/ou de reprise de l'évolutivité de la maladie de Paget, il est possible de répéter une nouvelle cure de 120 à 180 mg, six mois au moins après la première cure.
AREDIA est contre-indiqué dans les cas suivants:
· Antécédents d'hypersensibilité au pamidronate de sodium, aux excipients ou aux bisphosphonates.
· Allaitement.
AREDIA ne doit généralement pas être utilisé pendant la grossesse.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
AREDIA ne doit jamais être perfusé en bolus car ceci peut causer des réactions locales sévères, notamment thrombophlébites au point d'injection. AREDIA doit toujours être dilué et administré en perfusion intraveineuse lente (voir rubrique 4.2).
Il ne doit pas être dilué dans des solutions contenant du calcium. (voir rubrique 6.2).
Précautions d'emploi
AREDIA apporte 15 mg de sodium pour 90 mg de pamidronate de sodium. Chez les patients présentant une cardiopathie, en particulier les personnes âgées, une surcharge en sel peut accélérer le développement d'une insuffisance cardiaque (ventriculaire gauche congestive). La fièvre (syndrome pseudo-grippal) peut aussi contribuer à cette aggravation.
Il n'y a actuellement pas d'expérience clinique d'utilisation de ce produit chez l'enfant de moins de 15 ans. AREDIA ne doit donc être prescrit dans ce cas que lorsqu'il existe une mise en jeu du pronostic vital.
Lors d'un traitement par AREDIA, surveiller régulièrement la calcémie, la phosphatémie et éventuellement la magnésémie.
Une surveillance de la fonction rénale sera périodiquement effectuée chez les patients traités pour une hypercalcémie ou un myélome multiple, notamment ceux ayant une altération préalable de la fonction rénale.
Les patients ayant subi une chirurgie thyroïdienne peuvent faire une hypocalcémie, causée par un hypo-parathyroïdisme relatif.
Les patients pagétiques doivent bénéficier d'un apport suffisant en calcium et en vitamine D. Les troubles du métabolisme calcique (hypocalcémie, déficit en vitamine D) doivent être contrôlés avant de commencer le traitement.
Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients atteint d'un cancer traités notamment par des bisphosphonates. La plupart de ces patients recevaient aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. La majorité des cas rapportés ont été associés à des interventions dentaires telles que extraction dentaire. Plusieurs présentaient des signes d'infection localisée, y compris une ostéomyélite.
Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés devra être pris en considération avant l'instauration d'un traitement par bisphosphonates chez des patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple: cancer, chimiothérapie, corticoïdes ou mauvaise hygiène buccale).
Au cours du traitement, ces patients devront éviter dans la mesure du possible toutes interventions dentaires invasives. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'y a pas de donnée disponible suggérant que l'arrêt du traitement par bisphosphonates diminuerait le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait orienter la prise en charge de chaque patient en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Il n'a pas été pratiqué d'études systématiques avec le pamidronate, néanmoins, ce produit a été administré avec d'autres produits antinéoplasiques sans qu'il y ait eu d'interaction.
Ne pas administrer en même temps que d'autres bisphosphonates ou d'autres agents (en particulier la mithramycine) couramment utilisés pour traiter les hypercalcémies, en raison de la potentialisation possible de l'effet anti-résorption.
Le pamidronate, du fait de son affinité pour l'os, peut interférer avec les scintigraphies osseuses.
AREDIA a été utilisé en association avec la calcitonine chez des patients atteints d'hypercalcémie sévère, avec un effet synergique résultant d'une chute plus rapide de la calcémie.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène à doses élevées, avec des altérations osseuses touchant le squelette et les dents.
Lorsqu'il est administré pendant toute la gestation, ce médicament est à l'origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires. Le plus souvent, ces anomalies s'observent à doses élevées et sont réversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanisme d'action de la molécule, par chélation du calcium.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du pamidronate lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation du pamidronate est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.
En cas de traitement par ce médicament, l'allaitement est contre-indiqué.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention est appelée notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machine, sur les rares risques de somnolence ou de vertige liés à l'emploi d'AREDIA
Les effets secondaires sont généralement modérés et transitoires.
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Signes généraux |
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Fréquemment: |
Hyperthermie (augmentation de la température corporelle de 1 à 2°C) transitoire: elle survient en moyenne au 2ème jour du traitement, dure 24 à 48 heures et semble sans conséquence clinique. |
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Rarement: |
Réactions allergiques systémiques de types bronchospasme, dyspnée, œdème de Quincke, réaction anaphylactoïde. |
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Très rarement: |
Choc anaphylactique. |
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Réactions locales |
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Occasionnellement: |
Réactions au point d'injection (douleur, rougeur, tuméfaction, induration, phlébite, thrombophlébite). |
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Appareil locomoteur |
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Occasionnellement: |
Douleurs osseuses transitoires, myalgies, arthralgies, douleurs généralisées. |
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Rarement: |
Crampes musculaires. |
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Très rare |
De très rares cas d'ostéonécrose (principalement de la mâchoire) ont été rapportés chez les patients traités par des bisphosphonates. |
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Gastro-intestinaux |
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Occasionnellement: |
Nausées, vomissements. |
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Rarement: |
Anorexie, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, dyspepsie. |
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Cas isolés: |
Gastrite. |
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Système nerveux central |
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Occasionnellement: |
Céphalées. |
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Rarement: |
Hypocalcémie symptomatique (paresthésie, tétanie), agitation, confusion, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, léthargie. |
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Cas isolés: |
Convulsions, hallucinations visuelles. |
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Sang |
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Occasionnellement: |
Lymphocytopénie (elle dure quelques jours et semble sans conséquence clinique). |
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Rarement: |
Anémie, leucopénie. |
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Cas isolés: |
Thrombocytopénie. |
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Système cardiovasculaire |
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Rarement: |
Hypotension, hypertension. |
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Cas isolés: |
Insuffisance ventriculaire gauche (dyspnée, œdème pulmonaire), insuffisance cardiaque congestive (œdème) due à une surcharge hydrique. |
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Rein |
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Cas isolés: |
Hématurie, détérioration d'une insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë. |
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Peau |
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Rarement: |
Eruption cutanée, prurit. |
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Organes des sens |
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Cas isolés: |
Conjonctivite, uvéite (iritis, iridocyclite), sclérite, épisclérite, xanthopsie. |
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Infections |
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Très rare: |
Réactivation d'un herpès simplex et d'un herpès zoster. |
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Biologie |
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Fréquemment: |
Hypocalcémies (souvent asymptomatiques), hypophosphatémie. |
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Occasionnellement: |
Hypomagnésémie. |
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Rarement: |
Hyperkaliémie, hypokaliémie, hypernatrémie. |
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Cas isolés: |
Tests anormaux de la fonction hépatique, augmentation de la créatinine et de l'urée sérique. |
La survenue d'un grand nombre de ces effets indésirables peut être liée à la maladie traitée.
Il n'existe pas d'information disponible sur un surdosage en pamidronate. Une hypocalcémie légère et transitoire a été observée quand la dose administrée était trop élevée par rapport à la calcémie initiale. Ceci peut entraîner des paresthésies (légères) mais en général, il n'existe pas de symptôme pouvant être attribué à ces surdosages, et ceci ne nécessite pas de traitement spécifique. Une hypocalcémie aiguë est peu probable puisque le traitement entraîne une diminution progressive sur plusieurs jours de la calcémie.
Néanmoins, une surveillance clinique attentive est recommandée, dans le cas où aurait été administrée une dose trop forte par rapport à celle nécessitée par le chiffre de calcémie. Dans les cas où surviendrait malgré tout une hypocalcémie aiguë entraînant des manifestations cliniques, celle-ci pourrait être traitée par des perfusions de calcium.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
INHIBITEURS DE LA RESORPTION OSSEUSE
BISPHOSPHONATES, Code ATC: M05BA03.
Le pamidronate de sodium, substance active d'AREDIA, est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique.
Le pamidronate de sodium inhibe in vitro la formation et la dissolution des cristaux d'apatite de calcium. L'interaction physicochimique du pamidronate de sodium avec le cristal d'apatite rend compte de sa haute affinité pour l'os, mais les mécanismes cellulaires par lesquels il entraîne une activité anti-ostéoclastique sont actuellement inconnus.
Le pamidronate disodique empêche l'accession des précurseurs de l'ostéoclaste à l'os, et donc leur transformation en ostéoclastes matures, capables de résorber l'os. L'effet antirésorptif local et direct du bisphosphonate lié à l'os semble cependant être le mode d'action prédominant in vitro et in vivo.
Il entraîne des modifications des paramètres biochimiques, reflétant la diminution de la résorption osseuse et la normalisation de la calcémie, notamment: diminution de l'hydroxyprolinurie, de la calciurie, de la phosphaturie et de la phosphatémie.
Chez le sujet ayant une insuffisance rénale en rapport avec une hypercalcémie, AREDIA peut en normalisant la calcémie, améliorer le débit de filtration glomérulaire.
Les données cliniques chez des patients atteints de myélome multiple ou atteints de métastases osseuses ont montré qu'AREDIA retarde ou prévient des complications osseuses et leurs conséquences (hypercalcémie, fractures, recours à la chirurgie et à l'irradiation osseuse, compression médullaire) et diminue la douleur osseuse. Utilisé parallèlement avec un traitement anticancéreux, AREDIA a permis de retarder la progression des métastases osseuses. Par ailleurs, le traitement par AREDIA a entraîné la stabilisation ou la sclérose, visible à l'examen radiographique, de métastases osseuses ostéolytiques.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Distribution
Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement lorsque l'on arrête la perfusion. La demi-vie plasmatique apparente de distribution est d'environ 0,8 heure. Aussi, les niveaux d'équilibre apparent sont atteints lorsque les perfusions durent plus de 2-3 heures.
Des pics plasmatiques d'environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion de 60 mg sur 1 heure. Le pourcentage de la dose retenu dans le corps après l'administration de chaque dose de pamidronate disodique est similaire chez l'animal et chez l'homme.
L'accumulation de pamidronate dans l'os n'est donc pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée.
Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (environ 54 %); il augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.
Elimination
La clairance plasmatique apparente est d'environ 180 ml/min.
Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation. Après une perfusion intraveineuse, environ 20-55 % de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 heures, le restant se répartissant entre les os et les tissus mous. Le pourcentage de pamidronate restant ne dépend ni de la dose (entre 15 et 180 mg) ni de la vitesse de perfusion (entre 1,25 et 60 mg/h).
L'étude des concentrations plasmatiques ainsi que celle de l'élimination urinaire du pamidronate permettent de mettre en évidence deux phases avec des demi-vies apparentes d'environ 2 et 27 heures. La clairance rénale apparente est d'environ 54 ml/min.
Caractéristiques selon les patients:
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère, aucune accumulation plasmatique de pamidronate susceptible d'avoir une conséquence clinique n'a été observée. Aucune réduction de posologie n'apparaît donc nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale même sévère.
Par mesure de prudence, chez les insuffisants rénaux le débit de perfusion de la solution d'AREDIA ne doit pas dépasser 20 mg/h.
Les clairances hépatique et métabolique du pamidronate sont non significatives. On ne s'attend donc pas à ce que l'insuffisance hépatique puisse avoir une influence sur la pharmacocinétique du pamidronate. De ce fait, il y a peu de risques d'interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (cf.distribution).
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucun effet cancérogène n'a été mis en évidence au cours d'études long terme chez la souris et le rat. Aucune activité génotoxique n'a été observée au cours des études de mutagénèse.
Mannitol, acide phosphorique à 85 % qs pH 6,5, azote pur (gaz protecteur)
Solvant: eau pour préparations injectables.
Le pamidronate forme des complexes avec les ions divalents. En conséquence, ne pas utiliser comme solutions de perfusion des solutions contenant des ions divalents, notamment le calcium.
Avant reconstitution: 3 ans.
Après reconstitution: Une utilisation immédiate est recommandée, toutefois la stabilité de la solution reconstitué a été démontrée 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C (au réfrigérateur).
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
90 mg de poudre en flacon (verre) + 10 ml de solvant en ampoule (verre); boîte de 1.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
NOVARTIS PHARMA SAS
2-4, rue Lionel Terray
92500 Rueil-Malmaison
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 349 420-9: 90 mg de poudre en flacon (verre) + 10 ml de solvant en ampoule (verre); boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.