Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 28/08/2009

LOPRESSOR L.P. 200 mg, comprimé sécable à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Tartrate de métoprolol .................................................................................................................... 200,0 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable à libréation prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Hypertension artérielle.

· Prophylaxie des crises d'angor d'effort.

· Infarctus du myocarde en phase aiguë: en relais du métoprolol injectable.

· Traitement de fond de la migraine.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés seront avalés pendant ou juste après les repas, la prise alimentaire augmentant la biodisponibilité du métoprolol.

La posologie usuelle est de 200 mg par jour administrés en 1 prise (1 comprimé à 200 mg le matin) ou 2 prises (1 comprimé à 100 mg matin et soir).

Hypertension artérielle, prophylaxie des crises d'angor d'effort:

1 comprimé LP à 200 mg le matin, seul ou associé. La posologie pourra être augmentée en fonction de la réponse tensionnelle ou clinique.

Infarctus du myocarde en phase aiguë

En relais du métoprolol I.V.

Chez les patients ayant bien toléré la dose IV préalablement administrée, la posologie est de 50 mg per os toutes les 6 heures pendant 48 heures (cf. forme conventionnelle dosée à 100 mg). Le traitement d'entretien est poursuivi à la dose de 200 mg par jour en 2 prises ou bien 1 comprimé L.P 200 mg le matin.

Chez les patients n'ayant pas bien toléré la dose IV, le traitement oral sera initié prudemment à la dose de 100 mg par jour.

Traitement de fond de la migraine

La dose usuelle est de 1 comprimé LP à 200 mg par jour; chez certains malades ½ comprimé peut suffire.

4.3. Contre-indications

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de:

· asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives, dans leurs formes sévères,

· insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement,

· choc cardiogénique,

· blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés non appareillés,

· angor de Prinzmetal (dans les formes pures et en monothérapie)

· maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire),

· bradycardie (< 45-50 battements par minute),

· phénomène de Raynaud et troubles circulatoires périphériques, dans leurs formes sévères,

· phéochromocytome non traité,

· hypotension,

· hypersensibilité au métoprolol,

· antécédent de réaction anaphylactique,

· association à la floctafénine ou au sultopride (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec l'amiodarone, le bépridil, le diltiazem et le vérapamil (voir rubrique 4.5) ainsi qu'au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mise en garde

Ne jamais interrompre brutalement le traitement chez les angineux: l'arrêt brusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

Précautions d'emploi

Arrêt du traitement

Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit être diminuée progressivement, c'est-à-dire idéalement sur une à deux semaines, en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pour éviter une aggravation de l'angor.

Asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives

Les bêta-bloquants ne peuvent être administrés qu'en cas de formes légères en choisissant un bêta-1 sélectif à posologie initiale faible. Il est recommandé de faire pratiquer des épreuves fonctionnelles respiratoires avant la mise en route du traitement. En cas de crise survenant sous traitement, on pourra utiliser des bronchodilatateurs bêta-mimétiques.

Insuffisance cardiaque

Chez l'insuffisant cardiaque contrôlé par le traitement et en cas de nécessité, le métoprolol sera administré à très faibles doses progressivement croissantes et sous surveillance médicale stricte.

Bradycardie

Si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50-55 pulsations par minute au repos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être diminuée.

Bloc auriculo-ventriculaire du premier degré

Etant donné leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

Angor de Prinzmetal

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises chez les patients souffrant d'un angor de Prinzmetal. L'utilisation d'un bêta-bloquant bêta-1 cardiosélectif est possible, dans les formes mineures et associées, à condition d'administrer conjointement un vasodilatateur.

Troubles circulatoires périphériques

Chez les patients souffrant de troubles artériels périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, artérites ou artériopathies chroniques oblitérantes des membres inférieurs), les bêta-bloquants peuvent entraîner une aggravation de ces troubles. Dans ces situations, il convient de privilégier un bêta-bloquant cardiosélectif et doté d'un pouvoir agoniste partiel, que l'on administrera avec prudence.

Phéochromocytome

L'utilisation des bêta-bloquants dans le traitement de l'hypertension due au phéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pression artérielle.

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, le respect absolu des contre-indications est impératif. On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer une surveillance étroite.

Insuffisant hépatique

En pratique, on surveillera le rythme cardiaque, de façon à diminuer les doses s'il apparaît une bradycardie excessive (< 50-55 batt/min au repos).

Cirrhose: la biodisponibilité du métoprolol peut augmenter par diminution de la clairance.

Sujet diabétique

Prévenir le malade et renforcer en début de traitement l'autosurveillance glycémique.

Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Psoriasis

Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêta-bloquants, l'indication mérite d'être pesée.

Réactions allergiques

Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits de contraste iodés ou la floctafénine (voir rubrique 4.5) ou au cours de traitements désensibilisants, le traitement bêta-bloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance à son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale

Les bêta-bloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitement par bêta-bloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et de poussées hypertensives. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêta-bloquant.

· Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heures peut être considérée comme suffisante pour permettre la réapparition de la sensibilité aux catécholamines.

· Dans certains cas, le traitement bêta-bloquant ne peut être interrompu:

o Chez les malades atteints d'insuffisance coronarienne, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque lié à l'arrêt brutal des bêta-bloquants.

o En cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit être protégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisante d'atropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à des produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertes sanguines devront être compensées.

o Le risque anaphylactique devra être pris en compte.

Thyrotoxicose

Les bêta-bloquants sont susceptibles d'en masquer les signes cardiovasculaires.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas des antiarythmiques de classe Ia (quinidiniques, disopyramide), des bêta-bloquants, de l'amiodarone et du sotalol pour les antiarythmiques de classe III, du diltiazem et du vérapamil pour les antiarythmiques de la classe IV et enfin des digitaliques, de la clonidine, de la guanfacine, de la méfloquine et des anticholinestérasiques indiqués dans le traitement de la maladie d'Alzheimer.

Associations contre-indiquées

+ Floctafénine

En cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants.

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaires, notamment de torsades de pointes.

Associations déconseillées

+ Amiodarone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

+ Antagonistes du calcium (bépridil, diltiazem et vérapamil)

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).

Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et électrocardiographique étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Anesthésiques volatils halogénés

Réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêta-bloquants (l'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêta-stimulants).

En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêta-bloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.

+ Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride): antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol), certains neuroleptiques phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) et autres médicaments (bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Propafénone

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Lidocaïne par voie I.V.

Augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avec possibilité d'effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de la lidocaïne).

Surveillance clinique, ECG et éventuellement, contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant l'association et après l'arrêt du bêta-bloquant. Adaptation si besoin de la posologie de la lidocaïne.

+ Paroxétine

Augmentation des concentrations plasmatiques du métoprolol par inhibition de son métabolisme hépatrique, avec risque de majoration de son activité et de ses effets indésirables.

Surveillance clinique accrue; si besoin adaptation de la posologie du métoprolol pendant la durée du traitement par la paroxétine et après son arrêt.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Insuline, sulfamides hypoglycémiants

Tous les bêta-bloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie: palpitations et tachycardie.

Prévenir le malade et renforcer, surtout au début du traitement, l'autosurveillance sanguine.

+ Anticholinestérasiques (ambémonium, donépézil, galantamine, néostigmine, pyridostigmine, rivastigmine, tacrine)

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

Surveillance clinique régulière.

+ Antihypertenseurs centraux (clonidine, alphaméthyldopa, guanfacine, moxonidine, rilménidine)

Augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central.

Eviter l'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central.

Surveillance clinique.

+ Topiques gastro-intestinaux

Diminution de l'absorption digestive du métoprolol.

Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance du bêta-bloquant (plus de 2 heures si possible).

Associations à prendre en compte

+ AINS (voie générale) y compris inhibiteurs sélectifs des cox-2

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).

+ Antagonistes du calcium (dihydropyridines)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs). Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Méfloquine

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).

+ Dipyridamole (voie IV)

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Alphabloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Phénobarbital, rifampicine (inducteurs enzymatiques)

Diminution des concentrations plasmatiques du métoprolol avec réduction de ses effets cliniques (accélération de son métabolisme hépatique).

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, une détresse respiratoire, une hypoglycémie; mais le plus souvent, cette rémanence est sans conséquence clinique.

Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (voir rubrique 4.9), tout en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP). En conséquence, ce médicament, dans les conditions normales d'utilisation, peut être prescrit pendant la grossesse si besoin. En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée.

Allaitement

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.2).

La survenue d'hypoglycémie et de bradycardie a été décrite pour certains bêta-bloquants peu liés aux protéines plasmatiques. En conséquence, l'allaitement est déconseillé en cas de nécessité de traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Au plan clinique

Les plus fréquemment rapportés:

· asthénie,

· refroidissement des extrémités,

· bradycardie, sévère le cas échéant,

· troubles digestifs (gastralgies, nausées, vomissements),

· insomnie, cauchemars,

· impuissance.

Beaucoup plus rarement:

· ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ou intensification d'un bloc auriculo-ventriculaire existant,

· insuffisance cardiaque,

· chute tensionnelle,

· bronchospasme,

· hypoglycémie,

· syndrome de Raynaud,

· aggravation d'une claudication intermittente existante,

· diverses manifestations cutanées y compris éruptions psoriasiformes ou exacerbation d'un psoriasis (voir rubrique 4.4).

· sécheresse ou irritation oculaire.

Exceptionnellement:

· fibrose rétropéritonéale

· maladie de La Peyronie.

Au plan biologique

On a pu observer, dans de rares cas, l'apparition d'anticorps antinucléaires ne s'accompagnant qu'exceptionnellement de manifestations cliniques à type de syndrome lupique et cédant à l'arrêt du traitement.

4.9. Surdosage

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours à l'administration par voie veineuse:

· d'atropine 1 à 2 mg en bolus,

· de glucagon à la dose de 1 mg en bolus lent suivi si nécessaire d'une perfusion de 1 à 10 mg par heure,

· puis, si nécessaire,
soit d'isoprénaline en injection lente à la dose de 15 à 85 µg, l'injection sera éventuellement renouvelée, la quantité totale à administrer ne devant pas dépasser 300 µg, ou soit de dobutamine 2,5 à 10 µg/kg/min.

En cas de décompensation cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée par bêta-bloquants:

· glucagon sur la base de 0,3 mg/kg

· hospitalisation en soins intensifs,

· isoprénaline et dobutamine: les posologies en général élevées et le traitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

BETA-BLOQUANTS SELECTIFS

Code ATC: C07AB02

Le métoprolol se caractérise par trois propriétés pharmacologiques:

· une activité bêta-bloquante bêta-1 cardiosélective,

· un effet anti-arythmique,

· l'absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomimétique intrinsèque).

Le métoprolol réduit la mortalité à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde. Le traitement est institué au plus tard avant la 12ème heure.

Le métoprolol diminue le risque de récidive d'infarctus du myocarde et la mortalité, particulièrement la mort subite.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Administré par voie orale, le métoprolol est rapidement absorbé; la biodisponibilité est comprise entre 40 et 50 % et augmente avec la prise alimentaire. L'effet de premier passage hépatique est modéré. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout de 1 à 2 heures environ.

La formulation à libération prolongée des comprimés (ou durules) permet d'écrêter le pic des concentrations plasmatiques et de les maintenir plus longtemps en plateau.

Métabolisme

Environ 10 % du métoprolol est transformé au niveau hépatique en un métabolite, l'alpha-hydroxy-métoprolol. Celui-ci est 10 fois moins actif que la molécule-mère.

Distribution

Le volume de distribution est de 5,5 l/kg.

Le métoprolol passe la barrière hémato-encéphalique.

· Liaison aux protéines plasmatiques:
La liaison aux protéines plasmatiques est faible (10 %).

· Demi-vie d'élimination:
La demi-vie d'élimination plasmatique du métoprolol est comprise entre 2.5 et 5 heures.

Elimination

Le métoprolol est excrété en quasi-totalité par le rein, essentiellement sous forme de métabolites (95 %).

Populations à risque

· Insuffisance rénale
Elle ne nécessite pas d'ajustement posologique.

· Insuffisance hépatique
Il peut être nécessaire de réduire la posologie (voir rubrique 4.4).

· Sujet âgé
Les faibles variations cinétiques n'imposent pas d'ajustement posologique.

· Grossesse
Le métoprolol passe dans le placenta. Le rapport moyen des concentrations sang du cordon/sang maternel de métoprolol est égal à 1.

· Allaitement
Le métoprolol est excrété dans le lait maternel; le rapport moyen des concentrations lait maternel/sang maternel est de 3.7.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale purifiée, cellulose microcristalline granulométrie 50 µ, hydrogénophosphate de calcium 2H₂O, copolymérisat d'acrylate d'éthyle et de méthacrylate de méthyle, stéarate de magnésium, hydroxypropyl-méthylcellulose 60HG 4000 CP, palmitostéarate glycérique.

Pelliculage: hydroxypropyl-méthylcellulose 60HG 4CP, oxyde de fer jaune, polysorbate 80, talc, dioxyde de titane.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30 ou 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE