Résumé des Caractéristiques du Produit

ANSM - Mis à jour le : 23/06/2006

BREVIBLOC 2,5 g/10 ml, solution injectable à diluer (I.V.)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d'esmolol ......................................................................................................................... 2,5 g

Pour une ampoule de 10 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable à diluer (I.V.).

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement des troubles du rythme supraventriculaires: tachycardies, fibrillations et flutters auriculaires, tachycardies jonctionnelles; chaque fois qu'un bêta-bloquant de très courte durée d'action est jugé nécessaire.

· En milieu d'anesthésie:

o tachyarythmie supraventriculaire et hypertension en période péri-opératoire.

4.2. Posologie et mode d'administration

Diluer BREVIBLOC immédiatement après l'avoir sorti de son ampoule.

L'administration de BREVIBLOC non dilué ou incorrectement dilué peut entraîner la mort (voir rubrique 4.4).

Dans le traitement de l'urgence hypertensive la dose sera adaptée de manière à ce que la baisse de pression artérielle ne dépasse pas 25 % du niveau initial dans l'heure suivant l'institution du traitement injectable; en effet une chute trop abrupte de pression peut entraîner une ischémie myocardique, cérébrale ou rénale.

L'esmolol doit être dilué avant d'être administré et ne doit pas être mélangé à une solution de bicarbonate de sodium.

Diluer le contenu de 2 ampoules dans un flacon de 500 ml d'un soluté physiologique pour obtenir une concentration finale de 10 mg/ml. Cette solution diluée est stable pendant 24 heures à température ambiante.

Tachyarythmie supraventriculaire (en dehors de la période périopératoire)

· La posologie de l'esmolol doit être adaptée à chaque patient. Il faut administrer une dose de charge suivie d'une dose entretien.

Schéma posologique

· Séquence de 5 minutes:

· injection I.V. d'une dose de charge de 500 microgrammes/kg/mn en 1 minute,

· perfusion d'une dose d'entretien de 50 microgrammes/kg/mn pendant 4 minutes.

Tant que l'effet thérapeutique recherché n'est pas atteint, recommencer la séquence de 5 minutes:

· même dose de charge en 1 minute,

· dose d'entretien augmentée de 50 microgrammes/kg/mn à chaque séquence sans dépasser 200 microgrammes/kg/mn:

o dès que la pression artérielle et la fréquence cardiaque souhaitée seront atteintes, on maintiendra uniquement la perfusion de la dose d'entretien efficace, qui se situe entre 50 et 200 microgrammes/kg/mn;

o une modulation de la durée des paliers de perfusion et de la dose d'entretien peut être envisagée en fonction de l'effet thérapeutique ou de l'incidence d'un éventuel effet secondaire.

· L'arrêt brusque de Brévibloc chez les patients traités, n'a pas provoqué les effets rebonds qui surviennent habituellement lors de l'arrêt brusque d'un traitement chronique par les bêta-bloquants chez des patients coronariens.

· Une attention particulière sera portée aux patients coronariens chez qui le Brévibloc est brutalement interrompu.

En cas d'effet indésirable, la posologie de Brévibloc peut être réduite ou son administration interrompue. Les effets indésirables disparaissent dans les 30 minutes.

En cas d'apparition d'une inflammation au niveau du point de perfusion, on choisira un autre point de perfusion en faisant attention de prévenir une extravasation.

Chez les patients présentant une tachycardie supraventriculaire dès que la fréquence cardiaque souhaitée et qu'un état clinique stable sont atteints, le relais thérapeutique s'effectuera par un antiarythmique tel que le vérapamil, ou propranolol ou métoprolol, digoxine ou quinidine.

Les instructions concernant le relais thérapeutique sont données ci-dessous mais en tout état de cause, le médecin devra attentivement se référer aux instructions se rapportant au produit choisi.

Autre antiarythmique	Posologie
Propranolol	10 - 20 mg toutes les 4 à 6 heures per os.
Digoxine	0,125 mg à 0,5 mg toutes les 6 heures per os ou I.V.
Vérapamil	80 mg toutes les 6 heures per os.
Quinidine	200 mg / 2 h per os.

La posologie de l'esmolol sera réduite dans les situations suivantes 1) dans la 1ère heure suivant l'administration de la première dose du médicament, réduire de moitié la vitesse de perfusion de l'esmolol.

Après administration de la deuxième dose du médicament, surveiller la réponse obtenue et si la fréquence cardiaque est maintenue constante pendant une heure arrêter la perfusion d'esmolol.

L'utilisation de perfusion d'esmolol, sur des périodes supérieures à 24 heures n'a pas été évaluée.

Tachyarythmie supraventriculaire et hypertension en période périopératoire

a) En période périopératoire, pendant l'anesthésie, quand un contrôle immédiat est nécessaire:

· injection I.V. d'une dose de charge sous forme d'un bolus de 80 mg en 15 à 30 secondes;

· perfusion d'une dose d'entretien de 150 microgrammes/kg/mn, qui peut être augmentée jusqu'à 300 microgrammes/kg/mn.

b) Lors du réveil anesthésique, pour anticiper la décharge adrénergique

· injection I.V. d'une dose de charge de 500 microgrammes/kg/mn toutes minutes pendant 4 minutes;

· perfusion d'une dose d'entretien de 300 microgrammes/kg/mn.

c) En période post-opératoire:

· injection I.V. d'une dose de charge de 500 microgrammes/kg/mn en 1 minute;

· perfusion d'une dose d'entretien de 50 microgrammes/kg/mn toutes les minutes pendant 4 minutes.

Tant que l'effet thérapeutique recherché n'est pas atteint, recommencer la séquence de 5 minutes:

· même dose de charge en 1 minute,

· dose d'entretien augmentée de 50 microgrammes/kg/mn à chaque séquence sans dépasser 300 microgrammes/kg/mn,

· dès que la tension artérielle et la fréquence cardiaque souhaitée seront atteintes, on maintiendra uniquement la perfusion de la dose d'entretien efficace qui se situe entre 50 et 300 microgrammes/kg/mn,

· une modulation de la durée des paliers de perfusion et de la dose d'entretien peut être envisagée en fonction de l'effet thérapeutique ou de 'incidence d'un éventuel effet secondaire.

A tout instant, lorsque l'état du patient le justifie, il est possible d'interrompre la perfusion et de la reprendre à la dose d'entretien inférieure dès que cela est jugé utile.

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT JAMAIS être utilisé en cas de:

· asthme et broncho-pneumopathies chroniques obstructives, dans leurs formes sévères,

· insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement,

· choc cardiogénique,

· blocs auriculo-ventriculaires des second et troisième degrés non appareillés,

· maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire),

· bradycardie (< 45 - 50 battements par minute),

· hypotension,

· hypersensibilité à l'esmolol,

Ce médicament est généralement déconseillé:

· en cas d'angor de Prinzmetal, de phéochromocytome et d'antécédent de réaction anaphylactique,

· en cas d'association avec les antagonistes du calcium (bépridil, diltiazem et vérapamil) en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde spéciales

La poussée hypertensive qui accompagne souvent l'accident vasculaire cérébral n'est pas une indication au traitement antihypertenseur en urgence.

La décision doit être prise en fonction de la présence de complications viscérales menaçant le pronostic vital à court terme.

L'administration intraveineuse d'un bêta-bloquant doit se faire sous contrôle d'un électrocardiogramme (ECG), de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque.

Des erreurs de dilution par inadvertance ont causé des overdoses graves avec BREVIBLOC. Ces surdosages se sont, dans certains cas, révélés fatals, causant dans d'autres cas une invalidité permanente.

Des cas amenant au décès du patient se sont produits suite à l'injection en bolus de doses comprises entre 625 mg et 2.5 g (12.5 - 50 mg/kg). Un rétablissement complet des patients a pu être observé dans les cas de surdosage de 1,75 g durant une minute ou 7,5 g pendant plus d'une heure au cours d'intervention en chirurgie cardiovasculaire. Les patients dont la circulation peut être assistée jusqu'à la disparition des effets de BREVIBLOC semblent survivre. (voir rubrique 4.9).

L'injection doit être interrompue devant l'apparition d'une chute tensionnelle (systolique < 90 mmHg), d'une bradycardie (< 45 battements/minute), d'un bloc auriculo-ventriculaire (PR > 0,26 sec).

Cette spécialité n'est pas indiquée en cas de syndrome de pré excitation.

Sportifs, attention, cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage.

Précautions d'emploi

· Chez les patients diabétiques et en cas d'hypoglycémie: la sévérité de l'hypoglycémie est inférieure à celle observée avec les bêta-bloquants non cardiosélectifs; les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d'une hypoglycémie telle qu'une tachycardie, cependant les vertiges et les sueurs ne sont pas significativement perturbés.

· Chez les patients ayant une pression artérielle systolique basse avant l'utilisation de l'esmolol: une surveillance particulière au cours de la période de titration, et au cours de la perfusion d'entretien sera nécessaire.
Tous les patients recevant de l'esmolol devront avoir un enregistrement continu de la pression artérielle et de l'électrocardiogramme (ECG); en cas d'épisode hypotensif, la perfusion sera ralentie et si nécessaire, interrompue.

· En cas d'antécédents d'insuffisance cardiaque, surveiller l'apparition des signes cliniques. La réduction de la posologie de l'esmolol, ou son arrêt, peut suffire à faire rétrocéder les signes d'insuffisance cardiaque; un traitement spécifique peut être envisagé si besoin.

· La concentration de l'esmolol ne doit pas excéder 10 mg/ml, car sa perfusion à la concentration de 20 mg/ml a entraîné des irritations de l'endothélium veineux.

· Chez les insuffisants rénaux, en raison de l'élimination rénale principale du métabolite acide. Il conviendra d'être prudent lorsqu'on administrera de l'esmolol en perfusion prolongée chez un patient présentant une insuffisance rénale.

· En cas d'insuffisance hépatique: aucune précaution particulière ne sera nécessaire, en raison du rôle majeur joué par les estérases plasmatiques dans le métabolisme de l'esmolol.

· Chez les patients âgés: aucune modification des effets pharmacodynamiques n'a été mise en évidence lors de la comparaison des résultats des patients âgés de plus de 65 ans et des patients âgés de moins de 65 ans.

· La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez l'enfant.

· Avant utilisation, l'esmolol doit être dilué (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Antagonistes du calcium (bépridil, diltiazem et vérapamil) en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Amiodarone

Trouble de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Antagonistes du calcium (bépridil, diltiazem et vérapamil) si la fonction ventriculaire gauche est normale

Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).

Surveillance clinique et ECG.

+ Antiarythmiques (propafénone et antiarythmiques de classe Ia: quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

Troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance attentive clinique et électrocardiographique.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêta-bloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêta-bloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, une détresse respiratoire une hypoglycémie mais le plus souvent cette rémanence est sans conséquence clinique. Il peut, néanmoins, survenir par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (voir rubrique 4.9), en évitant les solutés de remplissage (risque d'œdème aigu du poumon, OAP).

En conséquence, les bêta-bloquants, dans les conditions normales d'utilisation, peuvent être prescrits pendant la grossesse si besoin. En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée.

Allaitement

Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.2).

Le risque de survenue d'hypoglycémie et de bradycardie n'a pas été évalué. En conséquence, et par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Le mode d'action des bêta-bloquants et la brièveté du traitement par voie IV impose de surveiller tout particulièrement les paramètres cardiaques suivants: automatisme, conduction, fonction inotrope.

On surveillera également la possibilité de survenue d'un bronchospasme.

4.9. Surdosage

L'administration de BREVIBLOC non dilué ou incorrectement dilué peut entraîner la mort (voir rubrique 4.4 Mises en garde)

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours à l'administration:

· d'atropine, 1 à 2 mg I.V.,

· de glucagon à la dose de 1 mg renouvelables,

· suivie, si nécessaire d'isoprénaline 25 µg en injection lente ou de dobutamine 2,5 à 10 µg/Kg/min.

En cas de surdosage, on arrêtera l'administration du produit et on utilisera les traitements symptomatiques habituels:

· en cas de bradycardie, administration intraveineuse d'atropine ou d'un autre agent anti-cholinergique;

· en cas de bronchospasme: administration intraveineuse d'un bêta-2-mimétique et/ou d'un dérivé théophyllinique;

· en cas d'insuffisance cardiaque: administration intraveineuse d'un diurétique et/ou d'un glycoside digitalique;

· en cas de choc cardiogénique: administration intraveineuse de dopamine, de dobutamine, d'isoprénaline ou d'amrinone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

BETA-BLOQUANT,

Code ATC: C07AB09.

(C: système cardio-vasculaire).

L'esmolol se caractérise par trois propriétés pharmacologiques:

· une activité bêta-bloquante, bêta-1 cardiosélective,

· un effet antiarythmique,

· l'absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomimétique intrinsèque).

L'esmolol est un bêta-bloquant cardiosélectif injectable, inhibant préférentiellement les récepteurs bêta 1 adrénergiques, tout en évitant l'augmentation des résistances vasculaires périphériques.

Il est dépourvu d'activité sympathomimétique intrinsèque significative et d'effet stabilisant de membrane (anesthésique local) aux doses thérapeutiques.

Ses propriétés pharmacologiques lui confèrent rapidité d'action, courte durée d'action et adaptabilité des doses thérapeutiques:

· après une dose charge appropriée, la concentration plasmatique à l'état d'équilibre est atteinte en moins de 5 minutes, et elle est corrélée à l'obtention de l'effet pharmacologique désiré;

· la titration permet d'obtenir la dose thérapeutique adaptée à chaque patient;

· une réversibilité rapide du blocage des bêta-récepteurs est obtenue dans les minutes qui suivent l'arrêt de la perfusion.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

· La demi-vie de distribution est très rapide, environ 2 minutes.
La demi-vie d'élimination est d'environ 9 minutes après administration intraveineuse.

· L'esmolol est métabolisé par des estérases érythrocytaires sanguines et/ou tissulaires en un métabolite acide et en méthanol par hydrolyse du groupe ester.

· L'esmolol est excrété dans les urines sous forme inchangée (moins de 2 pour cent du produit administré) et sous forme d'un métabolite acide dépourvu d'action bêta-bloquante significative.

· La cinétique d'élimination de l'esmolol est indépendante de la dose dans l'intervalle posologique de 50 à 300 microgrammes/kg/mn.

· La clairance totale est de 285 ml/kg/mn, elle ne dépend pas du débit sanguin hépatique ni d'un autre débit sanguin local.

· Le volume de distribution est de 3,4 l/kg.

· La liaison aux protéines plasmatiques est de 55 pour cent.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acétate de sodium, acide acétique cristallisable, propylèneglycol, alcool éthylique à 95 pour cent (v/v), hydroxyde de sodium ou acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

L'esmolol n'est pas compatible avec le bicarbonate de sodium.

INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

L'esmolol est compatible avec tous les solutés de perfusion suivants couramment utilisés présentés dans des conditionnements en verre ou en PVC à une concentration finale de 10 mg de chlorhydrate d'esmolol par ml:

Dextrose à 5 % et Chlorure de sodium (0,45 %)

Solution injectable de chlorure de sodium (0,9 %)

Solution injectable de dextrose (5 %)

Solution injectable de dextrose (5 %) dans solution de Ringer

Solution injectable de Ringer

Solution injectable de dextrose (5 %) dans du chlorure de sodium (0,9 %)

Solution injectable de chlorure de sodium (0,45 %)

Chlorure de potassium (40 mEq/l) dans du dextrose (5 %)

Récipients de verre ou de PVC.

Il n'y a pas de données concernant les compatibilités de l'esmolol dilué avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.