Résumé des Caractéristiques du Produit

La dose initiale recommandée de venlafaxine à libération prolongée est de 75 mg à prendre une fois par jour. Chez les patients qui ne répondent pas à une dose initiale de 75 mg/jour, des augmentations de dose allant jusqu'à une dose maximale de 375 mg/jour peuvent s'avérer bénéfiques. Les augmentations de dose peuvent être effectuées à 2 semaines d'intervalle ou plus. Lorsque la sévérité clinique le justifie, les augmentations de dose peuvent être effectuées à intervalles plus brefs, mais en respectant un délai minimal de 4 jours.

En raison du risque d'effets indésirables liés à la dose, la dose ne sera augmentée qu'après évaluation clinique (voir rubrique 4.4). Le traitement sera poursuivi à la dose efficace la plus faible.

La durée de traitement doit être suffisamment longue, habituellement plusieurs mois voire plus. Le traitement sera réévalué régulièrement au cas par cas. Un traitement à plus long terme peut également être indiqué dans la prévention de la récidive d'épisode dépressif majeur (EDM). Dans la plupart des cas, la dose recommandée dans la prévention de la récidive d'EDM est la même que celle utilisée pendant l'épisode qui précède.

Les médicaments antidépresseurs doivent être poursuivis pendant une durée d'au moins 6 mois après la rémission.

Trouble anxieux généralisé

La dose initiale recommandée de venlafaxine à libération prolongée est de 75 mg à prendre une fois par jour. Chez les patients qui ne répondent pas à la dose initiale de 75 mg/jour, des augmentations de dose allant jusqu'à une dose maximale de 225 mg/jour peuvent s'avérer bénéfiques. Les augmentations de dose peuvent être effectuées à 2 semaines d'intervalle ou plus.

La durée de traitement doit être suffisamment longue, habituellement plusieurs mois voire plus. Le traitement sera réévalué régulièrement au cas par cas.

Trouble anxiété sociale

La dose recommandée de venlafaxine à libération prolongée est de 75 mg à prendre une fois par jour. Il n'est pas établi que des doses plus élevées procurent un bénéfice supplémentaire.

Toutefois, chez certains patients qui ne répondent pas à la dose initiale de 75 mg/jour, des augmentations de dose allant jusqu'à une dose maximale de 225 mg/jour peuvent être envisagées. Les augmentations de dose peuvent être effectuées à 2 semaines d'intervalle ou plus.

La durée de traitement doit être suffisamment longue, habituellement plusieurs mois voire plus. Le traitement sera réévalué régulièrement au cas par cas.

Trouble panique

Il est recommandé d'utiliser une dose de 37,5 mg/jour de venlafaxine à libération prolongée pendant 7 jours. La dose sera ensuite augmentée à 75 mg/jour. Chez les patients qui ne répondent pas à la dose de 75 mg/jour, des augmentations de dose allant jusqu'à une dose maximale de 225 mg/jour peuvent s'avérer bénéfiques. Les augmentations de dose peuvent être effectuées à 2 semaines d'intervalle ou plus.

La durée de traitement doit être suffisamment longue, habituellement plusieurs mois voire plus. Le traitement sera réévalué régulièrement au cas par cas.

Utilisation chez les patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est jugé nécessaire sur la seule base de l'âge du patient. Il convient toutefois d'être prudent lors du traitement des personnes âgées (notamment en raison du risque d'altération de la fonction rénale et d'éventuelles modifications de la sensibilité et de l'affinité aux neurotransmetteurs qui pourraient se produire en raison de l'âge). La dose utilisée sera toujours la dose efficace la plus faible et un contrôle étroit des patients sera instauré lorsqu'une augmentation de dose sera nécessaire.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans

Ce médicament est déconseillé chez l'enfant et l'adolescent.

Des essais cliniques contrôlés menés chez des enfants et adolescents présentant un épisode dépressif majeur n'ont pas démontré l'efficacité de la venlafaxine et ne permettent pas d'étayer son utilisation chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L'efficacité et la sécurité de la venlafaxine dans d'autres indications n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent en-dessous de 18 ans.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Une diminution de 50% de la posologie sera habituellement envisagée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. En raison de la variabilité inter-individuelle de la clairance, une adaptation individuelle de la posologie serait néanmoins souhaitable.

Les données disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sont limitées. La prudence est de rigueur et une réduction de plus de 50% de la posologie sera envisagée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, il y a lieu d'évaluer le rapport bénéfice/risque du traitement.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

Bien qu'une adaptation de la posologie ne soit pas nécessaire chez les patients dont la filtration glomérulaire (FG) se situe entre 30 et 70 ml/minute, la prudence est de rigueur. Chez les patients hémodialysés et les patients présentant une insuffisance rénale sévère (FG < 30 ml/min), la dose doit être réduite de 50%. En raison de la variabilité inter-individuelle de la clairance chez ces patients, une adaptation individuelle de la posologie serait néanmoins souhaitable.

Symptômes de sevrage observés lors de l'arrêt du traitement par venlafaxine

Il faut éviter d'interrompre brutalement le traitement. Lors de l'arrêt du traitement par venlafaxine, il y a lieu de diminuer la dose progressivement sur une période d'au moins une à deux semaine(s) afin de limiter le risque de réaction de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). En cas de symptômes intolérables lors d'une diminution de la dose ou lors de l'arrêt du traitement, une reprise de la dose prescrite précédemment peut être envisagée. Par la suite, le médecin pourra continuer à diminuer la dose, mais selon un rythme plus lent.

Voie orale.

Il est recommandé de prendre les gélules de venlafaxine à libération prolongée au cours des repas, environ à la même heure chaque jour. Les gélules doivent être avalées entières avec du liquide. Elles ne peuvent être divisées, écrasées, mâchées ou dissoutes.

Les patients traités par venlafaxine sous forme de comprimé à libération immédiate peuvent passer à la venlafaxine sous forme de gélule à libération prolongée à la dose journalière équivalente la plus proche. Par exemple, une prise quotidienne de 75 mg de venlafaxine sous forme de gélule à libération prolongée peut remplacer deux prises quotidiennes de 37,5 mg de venlafaxine sous forme de comprimé à libération immédiate. Des ajustements individuels de la dose pourraient s'avérer nécessaires.

Les gélules de venlafaxine à libération prolongée contiennent des sphéroïdes qui libèrent lentement la substance active dans le tube digestif. La fraction non soluble de ces sphéroïdes est éliminée et peut être visible dans les selles.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la venlafaxine ou à l'un des excipients.

Un traitement simultané par inhibiteur irréversible de la monoamine oxydase (IMAO) est contre-indiqué en raison du risque de syndrome sérotoninergique avec des symptômes tels qu'agitation, tremblement et hyperthermie. Ne pas initier un traitement par venlafaxine moins de 14 jours après l'arrêt d'un traitement par IMAO irréversible.

La venlafaxine doit être interrompue pendant au moins 7 jours avant d'instaurer un traitement par un IMAO irréversible (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative.

L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels la venlafaxine est prescrite peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement.

Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans

L'utilisation de la venlafaxine est déconseillée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Des comportements suicidaires (tentative de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours d'essais cliniques chez les enfants et adolescents traités par les antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition éventuelle de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec d'autres médicaments sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique (une affection potentiellement mortelle) peut apparaître lors d'un traitement par la venlafaxine, particulièrement en cas d'utilisation simultanée d'autres médicaments, tels que les IMAO, susceptibles d'influencer les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les symptômes d'un syndrome sérotoninergique sont, entre autres, des modifications de l'état mental (par ex. agitation, hallucinations, coma), une instabilité autonomique (par ex. tachycardie, labilité de la tension artérielle, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par ex. hyperréflexie, incoordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par ex. nausées, vomissements, diarrhée).

Glaucome à angle fermé

Une mydriase peut survenir en association avec la venlafaxine. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients dont la pression intraoculaire est élevée ou à risque de glaucome à angle fermé.

Tension artérielle

Des élévations de la tension artérielle liées à la dose ont été fréquemment signalées avec la venlafaxine. Des cas d'hypertension sévère nécessitant un traitement immédiat ont été signalés depuis la mise sur le marché. Un dépistage rigoureux de l'hypertension artérielle sera effectué chez tous les patients et toute hypertension préexistante sera contrôlée avant l'instauration du traitement. La tension artérielle sera mesurée périodiquement: après instauration du traitement et après toute augmentation de dose. La prudence est de rigueur chez les patients présentant une affection sous-jacente susceptible d'être aggravée suite à des élévations de la tension artérielle, par ex. ceux dont la fonction cardiaque est altérée.

Fréquence cardiaque

Une accélération de la fréquence cardiaque peut apparaître, surtout à doses élevées. La prudence est de rigueur chez les patients présentant une affection sous-jacente susceptible d'être aggravée suite à une accélération de la fréquence cardiaque.

Pathologie cardiaque et risque d'arythmie

La venlafaxine n'a pas été évaluée chez les patients ayant un antécédent récent d'infarctus du myocarde ou de pathologie cardiaque instable. La prudence est donc de rigueur chez ces patients.

Depuis la mise sur le marché, des cas d'arythmies cardiaques mortelles ont été signalés lors de l'utilisation de la venlafaxine, surtout en cas de surdosage. Il y a lieu d'évaluer la balance bénéfices-risques avant de prescrire de la venlafaxine à des patients à risque élevé d'arythmie cardiaque grave.

Convulsions

Des convulsions peuvent apparaître en cours de traitement par la venlafaxine. Comme avec tous les antidépresseurs, il convient d'être prudent lors de l'introduction de la venlafaxine chez les patients ayant un antécédent de convulsions et d'instaurer un suivi étroit des patients concernés. Le traitement sera interrompu chez tout patient présentant des convulsions.

Hyponatrémie

Des cas d'hyponatrémie et/ou de syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH) peuvent survenir en cours de traitement par venlafaxine. Ceci a été plus fréquemment signalé chez les patients déshydratés ou présentant une déplétion volémique. Les patients âgés, les patients sous diurétiques, et les patients présentant une déplétion volémique de quelque origine qu'elle soit, peuvent être à risque accru.

Saignement anormal

Les médicaments qui inhibent la recapture de la sérotonine peuvent produire une diminution de la fonction plaquettaire. Le risque de saignement cutané ou des muqueuses, y compris d'hémorragie digestive, peut être accru chez les patients sous venlafaxine. Tout comme avec d'autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, il y a lieu d'être prudent lors de l'utilisation de la venlafaxine chez les patients prédisposés aux hémorragies, y compris les patients sous anticoagulants ou antiagrégants plaquettaires.

Cholestérolémie

Des élévations cliniquement significatives de la cholestérolémie ont été notées chez 5,3% des patients sous venlafaxine et 0,0% de patients sous placebo traités pendant au moins 3 mois dans des essais contrôlés versus placebo. Lors de traitements prolongés, des mesures de la cholestérolémie seront envisagées.

Co-administration avec des produits amaigrissants

La sécurité et l'efficacité du traitement par la venlafaxine en association avec des produits amaigrissants, y compris la phentermine, n'ont pas été établies. La co-administration de la venlafaxine et de produits amaigrissants est déconseillée. La venlafaxine, seule ou en association avec d'autres produits, n'est pas indiquée pour la perte de poids.

Manie/hypomanie

Des cas de manie/hypomanie peuvent survenir chez une faible proportion de patients souffrant de troubles de l'humeur et traités par antidépresseurs, notamment par la venlafaxine. Comme avec d'autres antidépresseurs, il y a lieu d'être prudent lors de l'utilisation de la venlafaxine chez les patients qui ont un antécédent personnel ou familial de trouble bipolaire.

Agressivité

Des cas d'agressivité peuvent survenir chez un petit nombre de patients qui ont pris des antidépresseurs, notamment de la venlafaxine. Ceci a été signalé lors de l'initiation du traitement, lors des modifications de dose et à l'arrêt du traitement.

Comme avec d'autres antidépresseurs, il convient d'être prudent lors de l'utilisation de la venlafaxine chez les patients ayant un antécédent d'agressivité.

Arrêt du traitement

Les symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement sont fréquents, surtout si l'arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, des événements indésirables liés à l'arrêt du traitement (pendant et après la réduction progressive de la dose) sont survenus chez environ 31% des patients traités par la venlafaxine et chez environ 17% des patients sous placebo.

Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée et la dose de traitement ainsi que le rythme de diminution de la dose. Les réactions les plus fréquemment signalées sont: vertiges, perturbations sensorielles (dont paresthésies), troubles du sommeil (dont insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements et céphalées. En général, ces symptômes sont légers à modérés, mais ils peuvent être d'intensité sévère chez certains patients. Ils surviennent habituellement dans les premiers jours qui suivent l'arrêt du traitement, mais il y a eu de très rares cas d'apparition de ces symptômes chez des patients qui avaient oublié par mégarde de prendre leur médicament. En général, ces symptômes se résolvent spontanément dans les 2 semaines, mais ils peuvent perdurer chez certains patients (2-3 mois, voire plus). Il est dès lors conseillé de réduire progressivement la prise de venlafaxine sur une période de plusieurs semaines ou mois, en fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.2).

Akathisie/agitation psychomotrice

L'utilisation de venlafaxine a été associée à l'apparition d'akathisie, caractérisée par une incapacité, subjectivement désagréable voire pénible, à rester en place et par un besoin de bouger régulièrement, accompagné d'une incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Le risque est plus important pendant les premières semaines de traitement. Chez les patients qui présentent ces symptômes, une augmentation de dose peut s'avérer délétère.

Sécheresse buccale

Une sécheresse buccale est signalée chez 10% des patients traités par la venlafaxine. Elle peut augmenter le risque de carie et il y a lieu d'aviser les patients de l'importance d'une bonne hygiène dentaire.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

+ IMAO irréversibles non sélectifs

La venlafaxine ne doit pas être utilisée en association avec des IMAO irréversibles non sélectifs. La venlafaxine ne peut être initiée avant un délai d'au moins 14 jours après l'arrêt d'un traitement par IMAO irréversible non sélectif. Un délai d'au moins 7 jours sera respecté entre l'arrêt d'un traitement par la venlafaxine et l'instauration d'un traitement par IMAO irréversible non sélectif (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ IMAO-A sélectif réversible (moclobémide)

En raison du risque de syndrome sérotoninergique, l'association de la venlafaxine avec un IMAO réversible et sélectif, comme le moclobémide, n'est pas recommandée. Après un traitement par IMAO réversible, un délai de moins de 14 jours peut être appliqué avant l'instauration d'un traitement par la venlafaxine. Il est recommandé de respecter un délai d'au moins 7 jours entre l'arrêt d'un traitement par la venlafaxine et l'instauration d'un traitement par IMAO réversible (voir rubrique 4.4).

+ IMAO réversible non sélectif (linézolide)

L'antibiotique linézolide est un IMAO faible, réversible et non sélectif. Son utilisation chez les patients traités par la venlafaxine est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables graves ont été signalés chez des patients qui avaient récemment arrêté un traitement par IMAO et débuté un traitement par la venlafaxine ou qui avaient récemment arrêté un traitement par la venlafaxine avant l'instauration d'un traitement par IMAO. Ces réactions comprenaient tremblements, myoclonies, diaphorèse, nausées, vomissements, bouffées vasomotrices, vertiges, et hyperthermie dont les caractéristiques évoquaient un syndrome malin des neuroleptiques, convulsions et décès.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec les autres médicaments sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique peut apparaître en cours de traitement par la venlafaxine, en particulier lors d'utilisation simultanée d'autres produits influençant le système de neurotransmission sérotoninergique (notamment triptans, SSRI, SNRI, lithium, sibutramine, tramadol et millepertuis [Hypericum perforatum]), de médicaments altérant le métabolisme de la sérotonine (notamment IMAO) ou de précurseurs de la sérotonine (par ex. les compléments de tryptophane).

Si un traitement simultané par venlafaxine et par SSRI, SNRI ou agoniste des récepteurs de la sérotonine (triptans) est nécessaire sur le plan clinique, une observation attentive du patient est conseillée, surtout lors de l'instauration du traitement et lors des augmentations de dose. L'utilisation simultanée de venlafaxine et de précurseurs de la sérotonine (par ex. les compléments de tryptophane) est déconseillée (voir rubrique 4.4).

+ Substances agissant sur le SNC

Le risque lié à l'utilisation de la venlafaxine en association avec d'autres substances agissant sur le SNC n'a pas été évalué de manière systématique. Par conséquent, la prudence est de rigueur lors de la prise de venlafaxine en association avec d'autres substances agissant sur le SNC.

+ Ethanol

Il a été démontré que la venlafaxine n'aggrave pas l'altération des capacités mentales et motrices provoquée par l'alcool. Il sera néanmoins conseillé aux patients, comme cela est recommandé lors de la prise de toute autre substance agissant au niveau du SNC, d'éviter la consommation d'alcool.

Effets d'autres médicaments sur la venlafaxine

+ Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4)

Une étude pharmacocinétique portant sur le kétoconazole administré à des métaboliseurs rapides (MR) et lents (ML) du CYP2D6 a mis en évidence des AUC plus élevées de la venlafaxine (de respectivement 70 % et 21 % chez les sujets ML et MR du CYP2D6) et de l'O-déméthylvenlafaxine (de respectivement 33 % et 23 % chez les sujets ML et MR du CYP2D6) après administration de kétoconazole. L'utilisation simultanée d'inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, voriconazole, posaconazole, kétoconazole, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine) et de venlafaxine peut augmenter les concentrations de venlafaxine et de l'O-déméthylvenlafaxine. La prudence est dès lors de rigueur lorsque le traitement d'un patient comprend à la fois un inhibiteur du CYP3A4 et de la venlafaxine.

Effet de la venlafaxine sur les autres médicaments

+ Lithium

Un syndrome sérotoninergique peut survenir lors de l'utilisation simultanée de la venlafaxine et de lithium (voir paragraphe « Syndrome sérotoninergique »).

+ Diazépam

La venlafaxine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du diazépam et de son métabolite actif, le déméthyldiazépam. Le diazépam ne semble pas influencer la pharmacocinétique de la venlafaxine ou de l'O-déméthylvenlafaxine. L'existence d'une interaction pharmacocinétique et/ou pharmacodynamique avec d'autres benzodiazépines n'est pas connue.

+ Imipramine

La venlafaxine n'a pas influencé la pharmacocinétique de l'imipramine et de la 2-OH-imipramine. Lors de l'administration de venlafaxine à des doses de 75 mg à 150 mg par jour, il y a eu une augmentation dose-dépendante de l'AUC de la 2-OH-desipramine d'un facteur 2,5 à 4,5. L'imipramine n'a pas influencé la pharmacocinétique de la venlafaxine et de l'O-déméthylvenlafaxine. La signification clinique de cette interaction n'est pas connue. La prudence est de rigueur lors de la co-administration de la venlafaxine et d'imipramine.

+ Halopéridol

Une étude pharmacocinétique portant sur l'halopéridol a révélé une diminution de 42% de la clairance orale totale, une augmentation de 70% de l'AUC et une augmentation de 88% de la Cmax, mais aucun effet sur la demi-vie de l'halopéridol. Il y a lieu d'en tenir compte chez les patients traités simultanément par l'halopéridol et la venlafaxine. La signification clinique de cette interaction n'est pas connue.

+ Rispéridone

La venlafaxine augmentait l'AUC de la rispéridone de 50% mais ne modifiait pas significativement le profil pharmacocinétique de la composante active (rispéridone plus 9-OH-rispéridone). La signification clinique de cette interaction n'est pas connue.

+ Métoprolol

L'administration simultanée de venlafaxine et de métoprolol à des volontaires sains, dans le cadre d'une étude pharmacocinétique des deux médicaments, a engendré une augmentation d'environ 30-40% des concentrations plasmatiques de métoprolol sans modifier les concentrations plasmatiques de son métabolite actif, a-hydroxymétoprolol. La pertinence clinique de ce résultat chez les patients hypertendus n'est pas connue. Le métoprolol ne modifiait pas le profil pharmacocinétique de la venlafaxine ou de son métabolite actif, O-déméthylvenlafaxine. La prudence est de rigueur lors de la co-administration de venlafaxine et de métoprolol.

+ Indinavir

Une étude pharmacocinétique portant sur l'indinavir a mis en évidence une diminution de 28 % de l'AUC et une diminution de 36 % de la Cmax de l'indinavir. L'indinavir n'influençait pas la pharmacocinétique de la venlafaxine et de l'O-déméthylvenlafaxine. La signification clinique de cette interaction n'est pas connue.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de la venlafaxine chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. La venlafaxine ne sera administrée chez la femme enceinte que si les bénéfices escomptés l'emportent sur les risques potentiels.

Comme avec d'autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (SSRI/SNRI), des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né lorsque la venlafaxine a été utilisée jusqu'à l'accouchement ou peu avant. Certains nouveau-nés exposés à la venlafaxine en fin de troisième trimestre ont développé des complications nécessitant une alimentation entérale par sonde, une assistance respiratoire ou une hospitalisation prolongée. Ces complications peuvent survenir dès la naissance.

Les symptômes suivants peuvent être observés chez les nouveau-nés dont la mère a utilisé un SSRI/SNRI en fin de grossesse: irritabilité, tremblements, hypotonie, pleurs persistants et troubles de la succion ou du sommeil. Ces symptômes peuvent être dus soit à un effet sérotoninergique soit à l'exposition. Dans la majorité des cas, ces complications apparaissent tout de suite ou dans les 24 heures suivant l'accouchement.

Allaitement

La venlafaxine et son métabolite actif, O-déméthylvenlafaxine, sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Dès lors, une décision devra être prise quant à l'opportunité de poursuivre/interrompre l'allaitement ou de poursuivre/interrompre le traitement par venlafaxine, en tenant compte des avantages que présente l'allaitement pour l'enfant et des avantages que présente le traitement par venlafaxine pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Tout médicament psycho-actif est susceptible d'altérer le jugement, les capacités de raisonnement et les capacités motrices. Dès lors, tous les patients sous venlafaxine doivent être mis en garde sur leur capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines dangereuses.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment (> 1/10) dans les études cliniques étaient les nausées, la sécheresse buccale, les céphalées et la sudation (y compris sudations nocturnes).

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par système d'organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Système organe	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
Hématologique/ Lymphatique			Ecchymoses, hémorragie digestive		Saignement au niveau des muqueuses, allongement du temps de saignement, thrombocytopénie, dyscrasies (y compris agranulocytose, anémie aplasique, neutropénie et pancytopénie)
Métabolique/ Nutrition		Elévation de la cholestérolémie, perte de poids	Prise de poids		Anomalies des tests fonctionnels hépatiques, hyponatrémie, hépatite, syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique (SIADH), augmentation de la prolactine
Nerveux	Sécheresse buccale (10,0%), céphalées (30,3%)*	Rêves anormaux, diminution de la libido, vertiges, augmentation du tonus musculaire (hypertonie), insomnie, nervosité, paresthésies, sédation, tremblements, confusion, dépersonnalisation	Apathie, hallucinations, myoclonies, agitation, troubles de la coordination et de l'équilibre	Akathisie/agitation psychomo- trice, convulsions, réaction maniaque	Syndrome malin des neuroleptiques (SMN), syndrome sérotoninergique, délire confusionnel, réactions extrapyramidales (y compris dystonie et dyskinésies), dyskinésies tardives, idées et comportement suicidaires^**
Organes des sens		Anomalie de l'accommodation, mydriase, troubles visuels	Altération du goût, acouphènes		Glaucome à angle fermé
Cardiovasculaire		Hypertension, vasodilatation (essentiellement bouffées de chaleur), palpitations	Hypotension orthostatique, syncope, tachycardie		Hypotension, allongement du QT, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire (y compris torsades de pointes)
Respiratoire		Bâillements			Eosinophilie pulmonaire
Digestif	Nausées (20,0%)	Diminution de l'appétit (anorexie), constipation, vomissements	Bruxisme, diarrhée		Pancréatite
Peau	Sudation (y compris sudations nocturnes) [12,2%]		Eruption cutanée, alopécie		Erythème polymorphe, Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, prurit, urticaire
Musculo-squelettique					Rhabdomyolyse
Urogénital		Troubles de l'éjaculation/orgasme (homme), anorgasmie, dysfonction érectile (impuissance), troubles mictionnels (essentiellement jet hésitant), troubles menstruels avec menstruations plus abondantes ou plus irrégulières (par ex. ménorragies, métrorragies), pollakiurie	Troubles de l'orgasme (femme), rétention urinaire
Corps dans son ensemble		Asthénie (fatigue), frissons	Réactions de photosensibilité		Anaphylaxie

^*Dans des essais cliniques poolés, l'incidence de céphalées était de 30,3% sous venlafaxine contre 31,3% sous placebo.

^**Des cas d'idées et de comportement suicidaires ont été signalés pendant un traitement par la venlafaxine ou peu après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

L'arrêt du traitement par la venlafaxine (surtout lorsqu'il est brutal) provoque fréquemment l'apparition de symptômes de sevrage. Les réactions les plus fréquemment signalées sont: vertiges, perturbations sensorielles (dont paresthésies), troubles du sommeil (dont insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et/ou vomissements, tremblements, céphalées et syndrome pseudo-grippal. En général, ces symptômes sont légers ou modérés et se résolvent spontanément; mais ils peuvent être d'intensité sévère et/ou de durée prolongée chez certains patients. Il est dès lors conseillé de réduire progressivement la dose lorsque le traitement par la venlafaxine ne s'avère plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients pédiatriques

D'une manière générale, le profil d'effets indésirables de la venlafaxine (dans les essais cliniques contrôlés versus placebo) chez l'enfant et l'adolescent (entre 6 et 17 ans) était similaire à celui chez l'adulte. Comme chez l'adulte, une diminution de l'appétit, une perte de poids, une élévation de la tension artérielle et une élévation de la cholestérolémie ont été observées (voir rubrique 4.4).

Dans les essais cliniques pédiatriques, l'effet indésirable d'idées suicidaires a été observé. Un nombre plus élevé de cas de type hostile et, surtout en cas d'épisode dépressif majeur, d'auto-aggression, a également été signalé.

Les effets indésirables suivants, en particulier, ont été observés chez les patients pédiatriques: douleur abdominale, agitation, dyspepsie, ecchymoses, épistaxis et myalgies.

4.9. Surdosage

Depuis la mise sur le marché, des cas de surdosage de venlafaxine ont été signalés, le plus souvent en association avec de l'alcool et/ou d'autres médicaments. Les effets signalés le plus souvent en cas de surdosage sont notamment de la tachycardie, des modifications de l'état de conscience (allant de la somnolence au coma), une mydriase, des convulsions et des vomissements. D'autres effets signalés comprennent notamment: modifications de l'électrocardiogramme (par ex. allongement de l'intervalle QT, bloc de branche, allongement de l'intervalle QRS), tachycardie ventriculaire, bradycardie, hypotension, vertiges et décès.

Des études rétrospectives publiées rapportent que le surdosage de venlafaxine pourrait être associé à un risque accru d'issue fatale par rapport aux antidépresseurs SSRI, mais moindre par rapport aux antidépresseurs tricycliques. Des études épidémiologiques ont mis en évidence la présence d'un nombre plus élevé de facteurs de risque de suicide chez les patients traités par venlafaxine par rapport à ceux traités par SSRI. Il est difficile de déterminer jusqu'à quel point l'augmentation du risque d'issue fatale peut être attribué à la toxicité de la venlafaxine en surdosage ou aux caractéristiques des patients traités par venlafaxine. Les quantités de venlafaxine prescrites seront les plus faibles possible en accord avec les principes de bonne pratique afin de réduire le risque de surdosage.

Traitement recommandé

Le traitement recommandé comprend des mesures générales d'assistance des fonctions vitales et de traitement symptomatique; le rythme cardiaque et les signes vitaux seront contrôlés. En présence d'un risque d'aspiration, l'induction de vomissements est déconseillée. Un lavage gastrique peut être indiqué à condition d'être entrepris rapidement après ingestion ou chez les patients symptomatiques. L'administration de charbon activé peut également limiter l'absorption de la substance active. La diurèse forcée, la dialyse, l'hémoperfusion et l'exsanguino-transfusion sont peu susceptibles d'apporter un quelconque bénéfice. Il n'existe pas d'antidote connu à la venlafaxine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique:Autres antidépresseurs, code ATC:NO6AX16.

Le mécanisme de l'action antidépressive de la venlafaxine chez l'homme serait lié à sa potentialisation de l'activité des neurotransmetteurs au niveau du système nerveux central. Des études précliniques ont montré que la venlafaxine et son métabolite principal, O-déméthylvenlafaxine (ODV), sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. La venlafaxine inhibe également faiblement la capture de la dopamine. La venlafaxine et son métabolite actif diminuent la réactivité β-adrénergique après une administration tant aiguë (dose unique) que chronique. La venlafaxine et l'ODV sont très similaires en ce qui concerne leur action générale sur la recapture de neurotransmetteurs et leur liaison aux récepteurs.

In vitro, la venlafaxine n'a pratiquement aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques (muscariniques) H₁-histaminiques ou α₁-adrénergiques du cerveau de rat. L'activité pharmacologique au niveau de ces récepteurs peut être associée à divers effets secondaires, tels que les effets secondaires anticholinergiques, sédatifs et cardiovasculaires, observés avec d'autres médicaments antidépresseurs.

La venlafaxine ne possède aucune activité inhibitrice de la monoamine oxydase (MAO).

Des études in vitro indiquent que la venlafaxine n'a pratiquement aucune affinité pour les récepteurs opiacés ni pour les récepteurs sensibles aux benzodiazépines.

Episodes dépressifs majeurs

L'efficacité de la venlafaxine à libération immédiate dans le traitement d'épisodes dépressifs majeurs a été démontrée dans cinq essais à court terme, randomisés, contrôlés par placebo, en double aveugle, d'une durée allant de 4 à 6 semaines et portant sur des doses allant jusqu'à 375 mg/jour. L'efficacité de la venlafaxine à libération prolongée dans le traitement d'épisodes dépressifs majeurs a été établie dans deux études à court terme, contrôlées par placebo, d'une durée de 8 et 12 semaines et portant sur des doses allant de 75 à 225 mg/jour.

Dans une étude à plus long terme sur le taux de rechute, des patients adultes ambulatoires qui avaient répondu au traitement lors d'un essai ouvert de 8 semaines sur la venlafaxine à libération prolongée (75, 150 ou 225 mg), ont été assignés de manière aléatoire à la poursuite de la même dose de venlafaxine à libération prolongée ou au placebo jusqu'à 26 semaines.

Dans une deuxième étude à plus long terme, l'efficacité de la venlafaxine dans la prévention de la récidive d'épisode dépressif sur une période de 12 mois a été établie dans un essai clinique contrôlé versus placebo, en double aveugle, chez des patients adultes ambulatoires souffrant d'épisodes dépressifs majeurs récidivants et qui avaient répondu au traitement par la venlafaxine (100 à 200 mg/jour, en deux prises) lors du précédent épisode de dépression.

Trouble anxieux généralisé

L'efficacité de la venlafaxine en gélule à libération prolongée dans le traitement du trouble anxieux généralisé (TAG) a été établie dans 2 études contrôlées versus placebo, à dose fixe (75 à 225 mg/jour), d'une durée de 8 semaines, dans une étude contrôlée versus placebo, à dose fixe (75 à 225 mg/jour), d'une durée de 6 mois et dans une étude contrôlée versus placebo, à dose variable (37,5, 75 et 150 mg/jour), d'une durée de 6 mois, chez des patients adultes en ambulatoire.

Bien que certaines données soient en faveur d'une supériorité de la venlafaxine à la dose de 37,5 mg/jour par rapport au placebo, cette posologie ne s'est pas révélée efficace avec la même constance que les doses plus élevées.

Trouble d'anxiété sociale

L'efficacité de la venlafaxine en gélule à libération prolongée dans le traitement du trouble d'anxiété sociale a été établie dans quatre études en groupe parallèle, en double aveugle, contrôlées versus placebo, multicentriques, à dose variable, d'une durée de 12 semaines et une étude en groupe parallèle, en double aveugle, contrôlée versus placebo, à dose fixe/variable, d'une durée de 6 mois chez des patients adultes en ambulatoire. Les patients recevaient des doses allant de 75 à 225 mg/jour. Il n'y a pas eu de preuve d'une efficacité supérieure dans le groupe 150 à 225 mg/jour par rapport au groupe 75 mg/jour dans l'étude d'une durée de 6 mois.

Trouble panique

L'efficacité de la venlafaxine en gélule à libération prolongée dans le traitement du trouble panique a été établie dans deux études en double aveugle, multicentriques, contrôlées versus placebo, d'une durée de 12 semaines, chez des patients adultes en ambulatoire souffrant de trouble panique, avec ou sans agoraphobie. La dose initiale dans les études sur le trouble panique était de 37,5 mg/jour pendant 7 jours. Les patients recevaient ensuite des doses fixes de 75 ou 150 mg/jour dans une étude et de 75 ou 225 mg/jour dans l'autre étude.

L'efficacité a également été établie dans une étude au long cours, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupe parallèle, portant sur la sécurité, l'efficacité et la prévention des rechutes à long terme chez les patients adultes en ambulatoire qui avaient répondu au traitement ouvert. Les patients continuaient à recevoir la même dose de venlafaxine en gélule à libération prolongée qu'en fin de phase ouverte (75, 150 ou 225 mg).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La venlafaxine subit un important métabolisme essentiellement en métabolite actif O-déméthylvenlafaxine (ODV). Les demi-vies plasmatiques moyennes ± ET de la venlafaxine et de l'ODV sont respectivement de 5 ± 2 heures et 11 ± 2 heures. Lors d'administrations orales répétées, les concentrations d'équilibre de venlafaxine et d'ODV sont atteintes dans les 3 jours. La venlafaxine et l'ODV présentent des cinétiques linéaires dans l'intervalle de doses allant de 75 mg à 450 mg/jour.

Absorption

Après administration orale unique de venlafaxine à libération immédiate, au moins 92 % de la venlafaxine sont absorbés. La biodisponibilité absolue est de 40 % à 45 % en raison du métabolisme présystémique. Après administration de venlafaxine à libération immédiate, les concentrations plasmatiques maximales de venlafaxine et d'ODV sont atteintes en 2 et 3 heures respectivement. Après administration de venlafaxine en gélule à libération prolongée, les concentrations plasmatiques maximales de venlafaxine et d'ODV sont atteintes respectivement dans les 5,5 heures et 9 heures. Lorsque les mêmes doses journalières de venlafaxine sont administrées soit sous forme de comprimé à libération immédiate soit sous forme de gélule à libération prolongée, les gélules à libération prolongée entraînent une vitesse d'absorption plus lente, mais le même taux d'absorption que le comprimé à libération immédiate. Les aliments n'influencent pas la biodisponibilité de la venlafaxine et de l'ODV.

Distribution

La venlafaxine et l'ODV sont, aux concentrations thérapeutiques, très peu liées aux protéines plasmatiques humaines (27% et 30% respectivement). Après administration intraveineuse, le volume de distribution de la venlafaxine est de 4,4 ± 1,6 l/kg à l'état d'équilibre.

Métabolisme

La venlafaxine subit une importante métabolisation hépatique. Des études in vitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est transformée en son métabolite actif principal, ODV, par le CYP2D6. Des études in vitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est métabolisée en un métabolite mineur moins actif, la N-déméthylvenlafaxine, par le CYP3A4. Des études in vitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est un faible inhibiteur du CYP2D6. La venlafaxine n'inhibait pas CYP1A2, CYP2C9, ni CYP3A4.

Elimination

La venlafaxine et ses métabolites sont essentiellement excrétés via les reins. Environ 87 % d'une dose de venlafaxine se retrouvent dans les urines dans les 48 heures, sous forme de venlafaxine inchangée (5 %), d'ODV non conjuguée (29 %), d'ODV conjuguée (26 %), ou d'autres métabolites inactifs mineurs (27 %). Les clairances plasmatiques moyennes ± ET à l'équilibre de la venlafaxine et de l'ODV sont respectivement de 1,3 ± 0,6 l/h/kg et de 0,4 ± 0,2 l/h/kg.

Populations spécifiques

Age et sexe

L'âge et le sexe des sujets n'influençaient pas significativement les pharmacocinétiques de la venlafaxine et de l'ODV.

Métaboliseurs rapides/lents du CYP2D6

Les concentrations plasmatiques de venlafaxine sont plus élevées chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 que chez les métaboliseurs rapides. Comme l'exposition totale (AUC) à la venlafaxine et l'ODV est similaire chez les métaboliseurs lents et rapides, il n'est pas nécessaire d'utiliser des posologies différentes de venlafaxine dans ces deux groupes.

Patients dont la fonction hépatique est altérée

Chez les sujets Child-Pugh A (insuffisance hépatique légère) et Child-Pugh B (insuffisance hépatique modérée), les demi-vies de venlafaxine et d'ODV étaient allongées par rapport aux sujets normaux. La clairance orale de la venlafaxine et de l'ODV étaient réduites. Un degré important de variabilité intersujets a été observé. Les données disponibles pour les patients dont la fonction hépatique est sévèrement altérée sont limitées (voir rubrique 4.2).

Patients dont la fonction rénale est altérée

Chez les patients dialysés, la demi-vie d'élimination de la venlafaxine était allongée d'environ 180 % et la clairance réduite d'environ 57 % par rapport aux sujets normaux, tandis que la demi-vie d'élimination de l'ODV était allongée d'environ 142 % et la clairance réduite d'environ 56 %. Un ajustement de la posologie est nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est sévèrement altérée et chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études sur la venlafaxine chez le rat et la souris n'ont décelé aucun élément en faveur d'une carcinogenèse. La venlafaxine ne s'est pas révélée mutagène dans un nombre important d'analyses in vitro et in vivo diverses.

Des études effectuées chez l'animal sur la toxicité sur la reproduction ont montré, chez le rat, une diminution du poids des petits, une augmentation du taux de mort -nés et une augmentation de la mortalité des petits pendant les 5 premiers jours de l'allaitement. La cause de cette mortalité n'est pas connue. Ces effets se sont produits lors de l'administration de 30 mg/kg/jour, soit 4 fois la dose journalière de 375 mg de venlafaxine chez l'homme (sur une base en mg/kg). Pour ces observations, la dose sans effet était de 1,3 fois la dose humaine. Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Une diminution de la fertilité a été observée dans une étude au cours de laquelle des rats mâles et femelles étaient exposés à l'ODV. Cette exposition correspondait à environ 1 à 2 fois celle d'une dose humaine de 375 mg/jour de venlafaxine. La pertinence de cette donnée pour l'homme est inconnue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline (E460)

Povidone

Talc (E553b)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Stéarate de magnésium (E572)

Ethylcellulose

Copovidone

Enveloppe de la gélule:

Oxyde de fer noir, rouge et jaune (E172)

Dioxyde de titane (E171)