RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

ANSM - Mis à jour le : 23/06/2009

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TOPIRAMATE GLENMARCK GENERICS 50 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Topiramate ........................................................................................................................................ 50 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipients: 57,0 mg de lactose et 0,05 mg de colorant jaune orangé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

TOPIRAMATE GLENMARK GENERICS 50 mg sont des comprimés pelliculés ronds, jaunes, portant la mention « G » gravée sur un côté et « 50 » sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Epilepsie

TOPIRAMATE GLENMARK GENERICS est indiqué en monothérapie chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de plus de 6 ans dans le traitement des épilepsies généralisées tonico-cloniques et dans les crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

TOPIRAMATE GLENMARK GENERICS est indiqué chez l'adulte et l'enfant de plus de 2 ans en association aux autres traitements antiépileptiques quand ceux-ci sont insuffisamment efficaces dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire, crises associées au syndrome de Lennaux-Gastaut et dans les crises généralisées tonico-cloniques.

Migraine

TOPIRAMATE GLENMARK GENERICS est indiqué chez l'adulte dans le traitement prophylactique de la crise migraineuse. Le traitement par topiramate doit être instauré uniquement par un spécialiste après évaluation des traitements alternatifs et doit être surveillé par un spécialiste ou faire objet d'une prise en charge pluridisciplinaire.

Le traitement prophylactique de la migraine doit être envisagé dans les cas suivants: adultes présentant trois crises de migraine ou plus par mois, crises de migraine fréquentes qui interfèrent avec les activités quotidiennes. La poursuite du traitement doit être évaluée tous les 6 mois.

4.2. Posologie et mode d'administration

Généralités

Pour un contrôle optimal des crises chez l'adulte et l'enfant, il est conseillé de commencer le traitement à faible dose et d'augmenter ensuite progressivement la posologie jusqu'à atteindre la dose efficace.

Quand des traitements antiépileptiques concomitants sont arrêtés pour parvenir à une monothérapie avec le topiramate, les effets possibles sur le contrôle des crises doivent être pris en compte. A l'exception de la survenue d'effets indésirables nécessitant un arrêt brusque des antiépileptiques associés, il est recommandé de les diminuer de façon progressive.

L'arrêt d'un traitement concomitant par des inducteurs enzymatiques entraîne une augmentation des taux plasmatiques de topiramate. Une diminution de la dose de topiramate peut s'avérer nécessaire, si elle est justifiée cliniquement (voir rubrique 4.5).

Les comprimés ne doivent pas être divisés ou cassés ni mâchés et doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide.

TOPIRAMATE GLENMARK GENERICS peut être pris au cours ou en dehors d'un repas.

Il n'est pas nécessaire de contrôler les taux plasmatiques pour optimiser le traitement par topiramate.

Ces recommandations de dosage s'appliquent à tous les adultes, y compris les sujets âgés en l'absence d'une maladie rénale sous-jacente (voir rubrique 4.4).

Patients insuffisants rénal et/ou hépatique

Chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-69 ml/min) et sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), il est recommandé de débuter le traitement avec la moitié de la dose quotidienne habituelle et d'augmenter les doses par paliers plus petits et à un rythme plus lent qu'habituellement.

Comme pour tout patient, la réponse clinique doit guider l'augmentation des doses, en prenant en compte le fait que l'état d'équilibre peut être atteint plus lentement après une adaptation de dose chez les patients insuffisants rénaux. Pour les patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère, les concentrations d'équilibre peuvent être atteintes en 10 à 15 jours, contre 4 à 8 jours chez les patients avec une fonction rénale normale.

Chez les patients insuffisants hépatiques, le topiramate doit être administré avec précaution puisque la clairance du topiramate peut être diminuée.

Patients hémodialysés

Le topiramate est éliminé du plasma par hémodialyse ; les jours où le patient est soumis à une hémodialyse, il convient d'administrer une dose supplémentaire de topiramate, égale à environ la moitié de la dose quotidienne. La dose supplémentaire doit être administrée en prises séparées, au début et à la fin de la séance d'hémodialyse. La dose supplémentaire peut varier selon le type de dialyse et le type d'équipement utilisé.

Epilepsie

Monothérapie

Adultes et adolescents de plus de 12 ans

Commencer le traitement avec une dose de 25 mg le soir, pendant une semaine. La posologie doit être progressivement augmentée par l'ajout de 25 ou 50 mg/jour administrés en 2 prises séparées, par paliers d'une ou deux semaines. Si le patient ne tolère pas les augmentations de posologie, des augmentations plus petites ou des paliers plus longs doivent être utilisés.

La dose cible initiale recommandée pour le topiramate en monothérapie chez l'adulte est de 100 mg par jour, et la dose maximale quotidienne recommandée est 500 mg.

Ces recommandations de dosage s'appliquent à tous les adultes, y compris les sujets âgés en l'absence d'une maladie rénale sous-jacente (voir rubrique 4.4).

Enfants âgés de 6 à 12 ans

Chez l'enfant de 6 ans ou moins commencer le traitement avec une dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour en une prise le soir pendant une semaine, puis augmenter la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour, en 2 prises, par paliers d'une à deux semaines. Si le patient ne tolère pas les augmentations de posologie, des augmentations plus petites ou des paliers plus longs doivent être utilisés. La réponse clinique (c'est-à-dire contrôle des crises, absence d'effets indésirables) doit guider l'augmentation de la dose.

La dose journalière totale recommandée en monothérapie est de 3 à 6 mg/kg.

Les comprimés ne sont pas adaptés aux enfants ayant besoin d'une dose inférieure à 25mg/jour.

Traitement en association

Adultes et adolescents de 12 ans ou plus

La dose efficace minimale est de 200 mg par jour.

La dose d'entretien habituelle est comprise entre 200 mg et 400 mg par jour, en deux prises, au cours ou en dehors des repas. Dans certains cas, des doses jusqu'à 800 mg par jour, dose maximale à ne pas dépasser, peuvent s'avérer nécessaires. Il est recommandé de commencer le traitement à faible dose et d'augmenter progressivement jusqu'à la dose efficace.

Commencer le traitement avec une dose de 25 à 50 mg en une prise le soir pendant une semaine, puis augmenter la dose de 25 à 50 mg par jour jusqu'à 100 mg par jour, en 2 prises, par paliers d'une ou deux semaines.

Si le patient ne tolère pas les augmentations de posologie, des augmentations plus petites ou des paliers plus longs doivent être utilisés. La réponse clinique (c'est-à-dire contrôle des crises, absence d'effets indésirables) doit guider l'augmentation de la dose.

Enfants âgés de 2 à 12 ans

La dose journalière totale recommandée est de 5 à 9 mg/kg en 2 prises. Commencer le traitement avec une dose de 25 mg en une prise le soir pendant une semaine (ou inférieur par exemple 0,5-1 mg/kg/jour), puis augmenter la dose de 1 mg/kg/jour, en 2 prises, par paliers d'une à deux semaines.

Des doses jusqu'à 30 mg/kg/jour ont été étudiées et ont été généralement bien tolérées.

Migraine

Adulte

Le traitement doit débuter par 25 mg en une prise le soir pendant une semaine. La posologie sera ensuite augmentée de 25 mg/jour, par paliers d'une semaine. Lorsque le patient ne tolère pas l'adaptation posologique, des paliers de doses plus longs peuvent être utilisés.

La dose totale journalière recommandée dans le traitement prophylactique de la migraine est de 100 mg/jour administrée en 2 prises. Chez certains patients, une dose totale journalière de 50 mg/j peut être suffisante. La réponse clinique doit guider l'augmentation des doses.

Quand les doses nécessaires ne peuvent pas être administrées avec cette spécialité, d'autres dosages ou d'autres formes pharmaceutiques sont disponibles.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au topiramate ou à l'un des excipients du produit fini.

· Traitement prophylactique de la migraine: lors de la grossesse et chez la femme en âge de procréer, en l'absence d'une méthode de contraception efficace.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Générales

Chez les patients avec ou sans antécédent de convulsions ou d'épilepsie, les traitements antiépileptiques, y compris le topiramate, doivent être arrêtés progressivement afin de minimiser le risque de crises ou l'augmentation de la fréquence des crises. Au cours des études cliniques, les posologies quotidiennes ont été diminuées chaque semaine de 50-100 mg chez les adultes souffrant d'épilepsie et de 25-50 mg chez les adultes recevant du topiramate à des doses pouvant atteindre 100 mg/jour dans le cadre du traitement prophylactique de la migraine. Dans les études cliniques menées chez les enfants, le topiramate a été progressivement arrêté au cours d'une période de 2 à 8 semaines. Dans les cas où l'arrêt rapide du topiramate s'impose pour des raisons médicales, une surveillance appropriée est recommandée.

Insuffisance rénale

La principale voie d'élimination du topiramate inchangé et de ses métabolites est rénale. L'excrétion rénale dépend de la fonction rénale et est indépendante de l'âge. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère, 10 à 15 jours peuvent être nécessaires pour atteindre les concentrations à l'état d'équilibre, contre 4 à 8 jours seulement chez les patients présentant une fonction rénale normale.

Comme chez tous les patients, l'adaptation posologique doit être guidée par les résultats cliniques (par ex. contrôle des crises, absence d'effets secondaires, prophylaxie des migraines) tout en sachant que les sujets présentant une insuffisance rénale connue peuvent nécessiter un délai plus long pour atteindre un état d'équilibre à l'administration de chaque dose.

Néphrolithiase

Le risque de constitution de calculs rénaux ainsi que de signes associés et symptômes tels que colique néphrétique, douleurs rénales ou lombaires est accru chez certains patients, en particulier ceux qui sont prédisposés à la lithiase rénale. Une hydratation appropriée durant l'utilisation de topiramate est très importante car elle diminue le risque de développer une néphrolithiase.

De plus, elle peut également réduire le risque d'effets indésirables liés à la chaleur lors d'exercice physique et d'exposition à des environnements particulièrement chauds (voir rubrique 4.8).

Les facteurs de risque de néphrolithiase comprennent les antécédents personnels et familiaux de lithiase rénale et l'hypercalciurie. Aucun de ces facteurs de risque n'est de façon fiable prédictif de la formation de calculs au cours du traitement par topiramate. De plus, les patients traités par d'autres médicaments associés à la formation de calculs rénaux, peuvent présenter un risque accru de néphrolithiase.

Insuffisance hépatique

Le topiramate sera administré avec prudence chez l'insuffisant hépatique, la clairance du topiramate pouvant être diminuée chez ces patients.

Risques suicidaires

Une dépression et des troubles de l'humeur ont été rapportés chez des patients traités par topiramate. Lors d'essais cliniques en double aveugle, les évènements liés au suicide (pensées suicidaires, tentatives de suicide et suicide) sont survenus à une fréquence de 0,5% chez les patients traités par topiramate (43 patients sur 7999 patients traités) et avec une incidence 3 fois plus élevée que chez ceux traités par placebo (0,15%; 5 patients sur 3150 patients traités).

L'apparition de signes de dépression chez les patients doivent être surveillés et un traitement approprié doit être prescrit si nécessaire. Il convient d'informer les patients (et leurs soignants) de rechercher immédiatement un avis médical en cas d'apparition d'idées suicidaires.

En accord avec les règles de bonne pratique clinique, les patients avec des antécédents de dépression et/ou de comportement suicidaire, les adolescents et les jeunes adultes peuvent présenter des risques accrus de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide, et doivent faire l'objet d'une surveillance renforcée pendant le traitement.

Myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé associé au topiramate

Une myopie aiguë associée à un glaucome secondaire à angle fermé a été rapportée chez des adultes et des enfants traités par le topiramate. Les symptômes apparaissent généralement dans le mois qui suit le début du traitement et incluent la survenue brutale d'une diminution de l'acuité visuelle et/ou d'une douleur oculaire. L'examen ophtalmologique peut mettre en évidence une myopie bilatérale, un rétrécissement de la chambre antérieure, une hypérémie oculaire et une augmentation de la pression intraoculaire. Un syndrome d'effusion supraciliaire entraînant un déplacement du cristallin et de l'iris peut être associé à ce syndrome. Le traitement inclut un arrêt du topiramate, dans les meilleurs délais selon le jugement du médecin traitant, et des mesures appropriées visant à réduire la pression intraoculaire.

Ces mesures résultent généralement en une diminution de la pression intraoculaire. Lorsqu'une augmentation de la pression intraoculaire est suspectée, il est conseillé de demander l'avis d'un spécialiste.

Acidose métabolique

Une acidose métabolique, hyperchlorémique, (diminution des bicarbonates sériques en dessous des limites de la normale et en l'absence d'alcalose respiratoire) est parfois associée au traitement par le topiramate. Cette diminution des bicarbonates sériques est due à l'effet inhibiteur du topiramate sur l'anhydrase carbonique rénale. En général, la diminution des bicarbonates survient en début de traitement bien qu'elle puisse survenir à tout moment au cours du traitement. Ces diminutions sont généralement légères à modérées (en moyenne, égales ou supérieures à 4mmol/l à la dose de 100 mg/jour ou plus chez l'adulte et à la dose d'environ 6 mg/kg/jour chez l'enfant). Les co-morbidités ou les traitements qui prédisposent à l'acidose (maladie rénale, troubles respiratoires sévères, état de mal épileptique, diarrhée, chirurgie, régime cétogène, ou certains médicaments) peuvent augmenter la diminution des bicarbonates due au topiramate.

Chez l'enfant, une acidose métabolique chronique peut diminuer la croissance. L'acidose métabolique chronique augmente le risque de formation de calculs rénaux et peut entraîner une ostéopénie.

Les effets du topiramate sur la croissance et sur l'ossification n'ont pas été étudiés de façon systématique chez l'enfant ou chez l'adulte.

Une évaluation des taux de bicarbonates sériques est recommandée en début et au cours du traitement par topiramate et prendra en compte les antécédents médicaux du patient. En cas de survenue ou de persistance d'une acidose, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement devront être envisagés (avec diminution progressive des doses).

Complémentation alimentaire

Une complémentation alimentaire ou une augmentation de la prise alimentaire doit être envisagée si le patient présente une perte de poids ou un gain de poids inadéquat au cours du traitement.

Ce médicament contient du lactose.

Les patients souffrant de problèmes héréditaires rares d'intolérance au lactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose/galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

Le produit contient du colorant jaune orangé qui peut causer des réactions allergiques

Les conditionnements des flacons contiennent un sachet dessicatif. Celui-ci ne doit pas être avalé.

Traitement prophylactique de la migraine

Le topiramate ne doit être utilisé que comme traitement préventif de la migraine et n'est pas destiné au traitement de la crise migraineuse.

Dans le cas du traitement prophylactique de la migraine, une diminution progressive de la posologie sur une période d'au moins 2 semaines s'impose à l'arrêt du traitement afin de minimiser le risque de « rebond » des céphalées migraineuses.

Perte de poids

Il est recommandé de peser régulièrement et de surveiller les patients recevant du topiramate à long terme dans le cadre du traitement prophylactique en cas de perte de poids prolongée. Devant une perte de poids clinique, l'interruption de ce traitement devra être envisagée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Dans cette rubrique, une dose sans effet est définie lorsque la modification qu'elle entraîne est ≤15 %.

Effets du Topiramate sur les Autres Médicaments Antiépileptiques

L'association de topiramate aux autres médicaments antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, lamotrigine, phénobarbital, primidone) n'a pas d'effet significatif sur leurs concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre, excepté chez certains patients chez lesquels l'association de topiramate à la phénytoïne peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. Par conséquent, il est recommandé de surveiller les taux de phénytoïne chez tout patient traité par phénytoïne.

Effets d'Autres Médicaments Antiépileptiques sur le Topiramate

La phénytoïne et la carbamazépine diminuent la concentration plasmatique du topiramate. L'introduction ou l'arrêt d'un traitement à base de phénytoïne ou de carbamazépine au topiramate peut nécessiter un ajustement de la posologie de ce dernier. Ceci doit être réalisé en augmentant progressivement sa dose jusqu'à l'obtention d'un effet clinique.

L'introduction ou l'arrêt d'un traitement à base d'acide valproïque ou de lamotrigine n'entraîne pas de modifications cliniquement significatives en ce qui concerne les concentrations plasmatiques de topiramate et ne justifie donc pas d'ajustement de la posologie de ce dernier.

Les résultats de ces interactions sont résumés dans le tableau ci-dessous:

Autres Interactions médicamenteuses

+ Digoxine:

L'ASC pour une administration unique de digoxine diminue de 12 % lors d'une administration concomitante de topiramate La pertinence clinique de cette observation n'a pas été établie. Lors de l'administration ou de l'arrêt du topiramate chez les patients traités par digoxine, le taux de digoxine sérique doit être surveillé avec attention.

+ Dépresseurs du SNC:

L'administration concomitante de topiramate et d'alcool ou d'autres médicaments dépresseurs du SNC n'a pas été évaluée lors d'études cliniques. En raison de l'effet dépresseur potentiel du topiramate sur le SNC et de ses effets indésirables cognitifs et/ou neuropsychiatriques, ce dernier doit être utilisé avec prudence en cas de prise concomitante d'alcool et d'autres dépresseurs du SNC.

+ Contraceptifs oraux:

Dans le cadre d'une étude explorant les interactions pharmacocinétiques chez des volontaires sains, avec administration concomitante d'un contraceptif oral oestro-progestatif contenant 1 mg de noréthindrone (NET) et 35 μg d'éthinylestradiol (EE), le topiramate administré à des doses de 50-200 mg/jour en l'absence d'autres traitements, n'a pas été associé à des modifications significatives de l'exposition moyenne (AUC) à l'un ou l'autre des composants du contraceptif oral. Dans une autre étude réalisée chez des patients recevant des doses de topiramate de 200, 400 ou 800 mg/jour en complément d'un traitement d'acide valproïque, l'exposition à l'EE a été diminuée de manière statistiquement significative (de 18 %, 21 %, et 30 %, respectivement). Dans les deux études, le topiramate (50-80 mg/jour) n'a pas affecté de manière significative l'exposition au NET. Bien qu'il y ait eu une diminution dose-dépendante de l'exposition à l'EE pour des doses comprises entre 200 et 800 mg/jour ; aucune modification dose-dépendante significative de l'exposition à l'EE n'a été observée pour des doses de 50-200 mg/jour. La signification clinique de ces modifications observées n'est pas connue.

La possibilité d'une baisse de l'efficacité contraceptive et d'une augmentation des métrorragies doit être prise en considération chez les patientes prenant des contraceptifs oraux oestro-progestatifs et un traitement concomitant de topiramate. Les patientes prenant des contraceptifs à base d'œstrogènes doivent faire part de toute modification survenant dans leurs cycles menstruels. L'efficacité contraceptive peut être diminuée même en l'absence de métrorragies.

+ Hydrochlorothiazide (HCTZ):

L'HCTZ accroît l'exposition au topiramate d'environ 30 %.

La signification clinique de cette modification n'est pas connue. L'adjonction d'HCTZ au traitement de topiramate peut nécessiter un ajustement de la posologie du topiramate. La pharmacocinétique de l'HCTZ à l'état d'équilibre n'a pas été significativement influencée par l'administration concomitante de topiramate. Les résultats d'analyses biologiques ont indiqué une diminution de la kaliémie suite à l'administration de topiramate ou d'HCTZ. Ces diminutions ont été plus importantes lors de l'association de topiramate et d'HCTZ.

+ Lithium:

Les taux sériques de lithium doivent être contrôlés si le lithium est administré en même temps que le topiramate. En effet, en fonction de la posologie de topiramate, les taux sériques de lithium peuvent diminuer ou augmenter.

+ Glibenclamide:

Les études évaluant les interactions pharmacocinétiques chez des patients atteints de diabète de type 2 ont montré une réduction de 25 % de l'AUC du glibenclamide après l'association d'un traitement de topiramate (150 mg/jour) au glibenclamide (5 mg/jour). Les taux sanguins des métabolites actifs du glibenclamide ont également été diminués. Les données pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du topiramate n'ont pas été modifiées. Lorsque le topiramate est ajouté au glibenclamide ou que le glibenclamide est ajouté à un traitement pré-existant de topiramate, une surveillance renforcée doit être mise en œuvre afin de s'assurer du contrôle adéquat du diabète.

+ Diltiazem et flunaricine:

Les études évaluant les interactions pharmacocinétiques ont indiqué que le topiramate influence la pharmacocinétique de la flunaricine et du diltiazem. L'administration concomitante de diltiazem (240 mg) et de topiramate (150 mg/jour) a résulté en une diminution de 25 % de l'AUC du diltiazem et de 18 % de l'AUC du désacétyldiltiazem. Elle n'a pas eu d'effet sur le N-déméthyldiltiazem, et a entraîné une augmentation de 20 % de l'AUC du topiramate.

+ Metformine:

Une étude d'interaction entre médicaments réalisée chez des volontaires sains a évalué les données pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de 500mg de metformine administrés deux fois par jour et de 100mg de topiramate deux fois par jour, dans le plasma lorsque la metformine a été administrée seule ainsi qu'en association au topiramate. Les résultats de cette étude ont indiqué que l'administration simultanée de metformine et de topiramate entraîne une augmentation de la Cmax moyenne de la metformine de 18 % et une augmentation de son AUC0-12h moyenne de 25 % alors que la CL/F moyenne diminue de 20 %.

Le topiramate n'a pas influencé la t_max de la metformine. La signification clinique de l'effet du topiramate sur la pharmacocinétique de la metformine n'est pas claire. La clairance plasmatique orale du topiramate semble être diminuée lors d'un traitement concomitant de metformine. L'ampleur de la modification de la clairance n'est pas connue.

La signification clinique de l'effet de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n'est pas claire. Lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement de topiramate chez les patients traités par metformine, une attention particulière doit être accordée à la surveillance afin de garantir un contrôle adéquat du diabète.

+ Pioglitazone:

Dans le cadre d'une étude d'interaction entre médicaments réalisée chez des volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du topiramate et de la pioglitazone ont été déterminés lorsque ceux-ci ont été administrés seuls ou de manière concomitante. Une diminution de 15 % de l'AUC_t,ss dela pioglitazone sans modification de la C_max,ss a été observée. Ce résultat n'a pas été statistiquement significatif. De plus, une diminution de 13% et 16% de la Cmax,ss et de l'AUC_t,ss respectivement, des hydroxy-métabolites actifs a été notée, de même qu'une diminution de 60% de la C_max,ss et de l'AUC_t,ss des céto-metabolites actifs. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue. Lorsque le topiramate est ajouté au traitement par pioglitazone ou que la pioglitazone est ajoutée au traitement par topiramate, une attention particulière doit être accordée à la surveillance des patients afin de garantir un contrôle adéquat de leur diabète.

+ Rispéridone:

Les études d'interaction réalisées dans des conditions de doses uniques et multiples, ont montré que lors de l'administration concomitante de rispéridone et de topiramate à des doses croissantes de 100, 250 et 400 mg/jour, la disponibilité systémique de la rispéridone (administrée à des doses allant de 1 à 6 mg/jour) a diminué (diminution de l'AUC de 16 % et 33 % à l'état d'équilibre à des doses de 250 et 400 mg/jour, respectivement). Des modifications minimes de la pharmacocinétique de la rispéridone et de son métabolite actif, la 9-hydroxy-rispéridone ont été observées, et aucune modification n'a été constatée en ce qui concerne celle de la 9-hydroxyrispéridone.} Aucune modification cliniquement significative de la disponibilité systémique de la rispéridone, de la 9-hydroxy-rispéridone ou du topiramate n'a été observée ; cette interaction ne semble pas être pertinente sur le plan clinique.

+ Venlafaxine:

Une dose multiple de topiramate (150 mg/jour) chez des volontaires sains n'a pas affecté la pharmacocinétique de la venlafaxine ou de la 0-desméthyl venlafaxine. Une dose multiple de venlafaxine n'a pas affecté la pharmacocinétique du topiramate.

+ Autres:

L'administration concomitante de topiramate et d'autres agents favorisant la lithiase rénale (par ex. l'acétazolamide, le triamtérène, la zonisamide et la vitamine C > 2 g/jour) peut augmenter le risque de néphrolithiase. Lors de l'utilisation de topiramate, la prise de tels agents devait être évitée car ils peuvent induire un environnement physiologique propice à la formation de calculs rénaux. L'interaction avec les benzodiazépines n'a pas été étudiée.

Autres Etudes d'Interactions Médicamenteuses de nature Pharmacocinétique:

Des études cliniques ont été réalisées afin d'évaluer l'existence potentielle d'interactions médicamenteuses de nature pharmacocinétique entre le topiramate et d'autres médicaments. Les modifications de la C_max ou de l'AUC, dues aux interactions, sont résumées ci-dessous. La deuxième colonne (concentration du médicament concomitant) décrit les modifications de la concentration du médicament concomitant figurant dans la première colonne lors de l'addition de topiramate. La troisième colonne (concentration de topiramate) décrit la manière dont l'administration concomitante d'un médicament figurant dans la première colonne modifie la concentration de topiramate.

Synopsis des résultats provenant d'Etudes Supplémentaires relatives aux Interactions Médicamenteuses de nature Pharmacocinétique:

^a % valeurs correspondant aux variations de la C_max ou de l'AUC moyenne du traitement en ce qui concerne la monothérapie

Les études d'interaction montrent que le topiramate n'a pas significativement modifié les taux sériques d'amitriptyline, de propranolol ou de mésilate de dihydroergotamine. L'association de topiramate à chacun de ces médicaments a été bien tolérée et aucun ajustement de dose n'a été nécessaire.

Examens de Laboratoire:

Les résultats d'études cliniques indiquent que le topiramate a été associé à une diminution moyenne de 4mmol/L du taux de bicarbonate sérique (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Risques associés à l'épilepsie et aux antiépileptiques de manière générale:

Un avis spécialisé doit être donné aux femmes susceptibles d'être enceinte ou en âge de procréer.

La nécessité d'un traitement antiépileptique doit être réévaluée lorsqu'une patiente envisage une grossesse.

Le risque de malformations de la descendance des femmes traitées par un antiépileptique, est multiplié par un facteur de 2 à 3. Les malformations les plus fréquemment rapportées sont: la fente labiale, les malformations cardiovasculaires et les lésions du tube neural.

Les polythérapies antiépileptiques peuvent être associées à un risque supérieur de malformations congénitales par rapport aux monothérapies. Par conséquent, il est préférable de prescrire une monothérapie dans la mesure du possible.

Une interruption brutale du traitement antiépileptique ne doit pas avoir lieu car elle peut entraîner la survenue de crises pouvant avoir de graves conséquences pour la mère et l'enfant.

Risques associés au topiramate:

Le topiramate est tératogène chez la souris, le rat et le lapin. Chez le rat, le topiramate traverse la barrière placentaire.

Il n'existe pas d'études évaluant l'administration de topiramate chez les femmes enceintes.

Lorsque TOPIRAMATE GLENMARK GENERICS est utilisé dans le traitement prophylactique de la migraine, il est contre-indiqué chez les femmes enceintes et les femmes en âge de procréer, à moins que ces dernières n'utilisent un moyen contraceptif efficace.

Dans l'indication épilepsie, le topiramate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que, selon l'avis du médecin, le bénéfice potentiel soit supérieur au risque potentiel encouru par le fœtus. Les risques d'exposition fœtale au topiramate d'une part, et le risque d'interruption brutale du traitement de topiramate de la mère d'autre part, doivent être pris en considération. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception adéquate.

Avant de débuter le traitement par topiramate, les femmes en âge de procréer doivent être informées de tous les effets possibles du topiramate sur l'enfant à naître et les risques doivent être discutés avec la patiente en tenant compte des bénéfices procurés par le traitement de topiramate.

Depuis la commercialisation de toparimate, des cas d'hypospadias ont été rapportés chez les enfants de sexe masculin exposés in utéro au topiramate, avec ou sans prise simultanée d'autres anticonvulsivants ; toutefois une relation de cause à effet impliquant le topiramate n'a pas été établie.

Allaitement

Le topiramate est excrété dans le lait chez la rate. L'excrétion du topiramate dans le lait humain n'a pas été évaluée dans le cadre d'études contrôlées. Un nombre limité d'observations faites chez des patientes, suggère une excrétion importante de topiramate dans le lait maternel. Le topiramate ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le topiramate peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le topiramate peut occasionner des effets indésirables sur le système nerveux central et est doté d'un pouvoir sédatif plus important que d'autres médicaments antiépileptiques. Le risque de somnolence est probable. De plus, des cas de troubles visuels/une vision floue ont été rapportés. Même si ces effets secondaires sont légers ou modérés plutôt que sévères, ils pourraient s'avérer potentiellement dangereux chez les patients qui conduisent des véhicules ou utilisent des machines, en particulier tant que leur réponse individuelle au médicament n'est pas connue.

4.8. Effets indésirables

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Le profil des effets indésirables du topiramate a été établi sur la base des données obtenues chez 1800 sujets lors d'études cliniques.

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1000 à ≤ 1/100

Rare ≥ 1/10 000 à ≤ 1/1000.

Chez les patients traités par topiramate en association, environ 1 cas d'évènement thromboembolique par 100 patients-années a été rapporté. Parmi ces patients, la majorité était traitée depuis plus de six mois et présentait plus d'un facteur de risque. Aucune relation causale impliquant le topiramate n'a pu être établie.

Le topiramate étant le plus souvent administré en même temps que d'autres agents antiépileptiques, il est difficile de déterminer quels agents, s'il en est, sont associés aux effets indésirables.

D'un point de vue qualitatif, les types d'effets indésirables observés lors d'essais évaluant la monothérapie ont été généralement les mêmes qu'au cours des études portant sur le traitement en association. A l'exception des paresthésies et de la fatigue, ces effets indésirables ont été rapportés à des taux similaires ou inférieurs lors des essais explorant la monothérapie. Dans le cadre des études en double aveugle, les effets indésirables cliniquement significatifs et survenant à une incidence supérieure ou égale à 10 % chez les patients adultes traités par topiramate sont: paresthésies, céphalées, fatigue, vertiges, somnolence, perte de poids, nausées et anorexie.

Depuis la commercialisation du médicament, de rares cas d'élévation des enzymes hépatiques, d'acidose métabolique, des cas isolés d'hépatite et d'insuffisance hépatique, ainsi que des convulsions à l'arrêt du topiramate (même chez les patients sans antécédents d'épilepsie) ont été rapportés chez les patients traités par topiramate. Les données issues des études cliniques indiquent que le topiramate a été associé à une diminution moyenne de 4 mmol/L du taux de bicarbonates sériques (voir rubrique 4.4). De rares cas d'oligohydrose parfois accompagnée de fièvre et de rougeurs ont été rapportés lors de l'utilisation de topiramate. La majorité de ces cas a été constatée chez les enfants. Les cas d'évènements liés au suicide ont été peu fréquents (voir rubrique 4.4).

Des cas isolés de réactions bulleuses de la peau et des muqueuses (y compris érythème multiforme, pemphigus, syndrome de Stevens-Johnson et nécrose épidermique toxique) ont été signalés. Ces cas sont survenus en majorité chez des patients prenant d'autres traitements également associés à des réactions bulleuses de la peau et des muqueuses.

De rares cas de myopie aiguë et de glaucome secondaire à angle fermé ont été rapportés chez les patients traités par topiramate (voir également rubrique 4.4). Les symptômes constitués par une baisse brutale de l'acuité visuelle et/ou des douleurs oculaires, surviennent en général dans le mois qui suit le début du traitement. Les patients pédiatriques comme les adultes ont été affectés.

Depuis la mise sur le marché du médicament, de très rares cas de cécité transitoire ont été signalés. Toutefois, aucun lien causal avec le traitement n'a été établi.

Enfants de ≥2 ans

En plus des effets secondaires mentionnés ci-dessus, les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques réalisées chez les enfants de 2 ans et plus: hyperkinésie, troubles du comportement, hypersalivation.

Dans les études cliniques en double aveugle effectuées dans le cadre de la migraine, l'incidence des effets indésirables dose-dépendants a été généralement inférieure à celle des études concernant l'épilepsie, étant donné que des doses plus faibles de topiramate ont été utilisées dans les essais sur la migraine.

4.9. Surdosage

Signes et symptômes

Des cas de surdosage ont été rapportés avec le topiramate. Les signes et symptômes comprennent: convulsions, somnolence, troubles de l'élocution, vision floue, diplopie, troubles de la concentration, léthargie, troubles de la coordination, stupeur, hypotension, douleurs abdominales, agitation, vertiges, céphalées et dépression. Les conséquences cliniques n'étaient pas sévères dans la majorité des cas, mais des décès ont été signalés à la suite de surdosages polymédicamenteux impliquant le topiramate.

Le surdosage de topiramate peut entraîner une acidose métabolique sévère.

Un patient ayant ingéré une dose comprise entre 96 et 110 g de topiramate (d'après les estimations) a été hospitalisé dans le cadre d'un coma de 20-24 qui a entièrement régressé dans les 3 à 4 jours suivants.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

AUTRES ANTIEPILEPTIQUES.

Code ATC: N03AX11.

Le topiramate est classé comme monosaccharide sulfamate substitué. Trois propriétés pharmacologiques du topiramate pouvant contribuer à son effet anticonvulsivant, ont été identifiées:

Le topiramate diminue la fréquence de survenue des potentiels d'action lorsque les neurones sont soumis à une dépolarisation soutenue indiquant un blocage état-dépendant des canaux à sodium voltage-dépendants.

Le topiramate augmente de manière importante l'activation de certains types de récepteurs GABA par l'acide gamma-amino-butyrique (GABA) mais n'a pas d'effet apparent sur l'activité du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) au niveau des sous-unités des récepteurs NMDA.

Le topiramate antagonise faiblement l'activité excitatrice du glutamate au niveau des récepteurs de type kainate/AMPA.

De plus, le topiramate inhibe certaines isoenzymes de l'anhydrase carbonique. Cet effet pharmacologique est beaucoup plus faible que celui de l'acétazolamide, un inhibiteur connu de l'anhydrase carbonique, et ne semble pas constituer une composante majeure de l'activité antiépileptique.

L'efficacité du topiramate dans la prophylaxie de la migraine a été évaluée dans le cadre d'essais multicentriques. Les résultats groupés des essais visant à évaluer les posologies de topiramate de 50, 100 et 200 mg/jour, ont mis en évidence une réduction moyenne du pourcentage du critère de jugement primaire, du taux moyen de migraine mensuelle, de respectivement 35 %, 51 % et 49 % par rapport à 21 % pour le groupe placebo.

Une autre étude multicentrique et une étude supplémentaire ont montré que la fréquence mensuelle des épisodes migraineux (critère de jugement primaire) par rapport au taux initial d'épisode sous placebo n'était pas statistiquement significative.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le topiramate est rapidement absorbé. Suite à une prise orale de 400 mg, la C_max est atteinte après environ 2 heures. Le topiramate possède une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation de la concentration plasmatique proportionnelle à la dose dans la fourchette testée de posologies de 200-800 mg/jour.

On ne dispose pas de données concernant l'administration par voie intraveineuse. D'après la quantité de radioactivité dosée dans les urines, la proportion moyenne d'absorption d'une dose de topiramate marquée au ¹⁴ C a été d'au moins 81 %. D'après les données urinaires, la biodisponibilité peut être estimée à environ 50 %. La prise alimentaire n'a pas d'effet cliniquement significatif sur le topiramate. La variabilité de la cinétique est de 25-35 %. La concentration plasmatique maximale (C_max) chez des volontaires sains, observée après l'administration répétée de 100 mg deux fois par jour est d'environ 7 μg/ml.

Distribution

Le volume apparent de distribution moyen a été de 0,55-0,8 l/kg. Le genre a un effet sur le volume de distribution, le volume de distribution chez les femmes représente environ 50 % de celui des hommes. Le topiramate se lie aux érythrocytes mais cette liaison est très probablement saturée à 3-10 μg/ml. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 13-17 %. Il n'existe pas d'information concernant la distribution au niveau du LCR.

Métabolisme

Le métabolisme du topiramate est modéré (environ 20 %) chez les volontaires sains. Après administration simultanée d'antiépileptiques présentant un effet inducteur enzymatique connu, le métabolisme peut augmenter jusqu'à 50 %. Six métabolites ont été isolés, caractérisés et identifiés dans le plasma, l'urine et les selles de l'homme.

Elimination

La clairance rénale est d'environ 18 ml/min. Elle est de loin inférieure à ce que l'on aurait pu attendre, ce qui indique une réabsorption tubulaire du topiramate. Globalement, la clairance plasmatique est d'environ 20 à 30 ml/min après administration orale. La voie majeure d'élimination du topiramate inchangé et de ses métabolites se fait par le rein.

Après administration répétée de 50 mg et 100 mg de topiramate deux fois par jour, le temps de demi-vie a été de 21 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, 4 à 8 jours peuvent être nécessaires pour atteindre des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre, contre 10 à 15 jours de traitement chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère. La clairance plasmatique et rénale du topiramate est diminuée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Populations particulières

Enfants

La clairance du topiramate dépendante du poids est supérieure chez les enfants par rapport aux adultes. La demi-vie d'élimination peut atteindre environ 7 heures chez les enfants âgés de 2 ans et 15 heures chez les enfants âgés de 4-17 ans. Les concentrations sériques sont environ 33 % plus faibles que chez les adultes (posologie présumée dépendant du poids).

Insuffisance rénale

La clairance du topiramate a été inférieure de 42 % chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30-69 ml/min) et de 54 % chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 70 mg/min). Chez certains patients atteints d'insuffisance rénale sévère, la diminution de la clairance peut être plus importante. De façon générale, la moitié de la dose quotidienne habituelle est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée ou sévère.

Insuffisance hépatique

La clairance plasmatique du topiramate est réduite de 20-30 % chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études générales de toxicité, la toxicité induite par le topiramate a été identifiée au niveau des organes cibles suivants: estomac, rein, vessie et sang (anémie). La toxicité a été évidente pour des expositions systémiques chez les animaux, qui se sont situées à des niveaux inférieurs à ceux attendus chez les patients recevant le traitement recommandé. La signification clinique des résultats est inconnue, mais elle ne peut être exclue.

L'inhibition modérée d'un canal potassique d'activation rapide a été démontrée in vitro suggérant l'existence d'un risque potentiel d'allongement de l'espace QT à fortes doses en présence d'autres facteurs d'arythmie.

Comme les autres médicaments antiépileptiques, le topiramate a un effet tératogène chez la souris, le rat et le lapin. Le nombre total de malformations fœtales chez la souris a été augmenté pour tous les groupes traités, mais aucune différence ou relation dose-réponse n'a été observée pour les malformations globales ou spécifiques, suggérant l'implication d'autres facteurs tels que la toxicité maternelle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau:

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (Type A), stéarate de magnésium.

Pelliculage:

OPADRY Jaune 13B82914 (hypromellose, macrogol 400, polysorbate 80, dioxyde de titane (E171), jaune orangé (E110), oxyde de fer jaune (E 172)).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacons PEHD:

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Plaquettes thermoformées:

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 et 200 comprimés pelliculés en flacons (PEHD) avec bouchon (PEBD) et sachet dessicant (gel de silice)

4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100 et 120 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Sans objet.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

GLENMARK GENERICS (EUROPE) LIMITED

Laxmi House, 2 B Draycott Avenue

Middlesex

HA3 OBU Kenton

ROYAUME-UNI

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 394 851-5 ou 34009 394 851 5 7: 20 comprimés pelliculés en flacons (PEHD).

· 394 852-1 ou 34009 394 852 1 8: 28 comprimés pelliculés en flacons (PEHD).

· 394 853-8 ou 34009 394 853 8 6: 30 comprimés pelliculés en flacons (PEHD).

· 394 854-4 ou 34009 394 854 4 7: 50 comprimés pelliculés en flacons (PEHD).

· 394 855-0 ou 34009 394 855 0 8: 56 comprimés pelliculés en flacons (PEHD).

· 394 856-7 ou 34009 394 856 7 6: 60 comprimés pelliculés en flacons (PEHD).

· 394 857-3 ou 34009 394 857 3 7: 4 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/ luminium).

· 394 859-6 ou 34009 394 859 6 6: 7 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/ luminium).

· 394 860-4 ou 34009 394 860 4 8: 10 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/ luminium).

· 394 861-0 ou 34009 394 861 0 9: 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/ luminium).

· 394 862-7 ou 34009 394 862 7 7: 20 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/ luminium).

· 394 863-3 ou 34009 394 863 3 8: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/ luminium).

· 394 865-6 ou 34009 394 865 6 7: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/ luminium).

· 394 866-2 ou 34009 394 866 2 8: 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/ luminium).

· 394 867-9 ou 34009 394 867 9 6: 56 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/ luminium).

· 394 868-5 ou 34009 394 868 5 7: 60 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/ luminium).

· 394 869-1 ou 34009 394 869 1 8: 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/ luminium).

· 394 871-6 ou 34009 394 871 6 8: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/ luminium).

· 575 342-5 ou 34009 575 342 5 7: 100 comprimés pelliculés en flacons (PEHD).

· 575 343-1 ou 34009 575 343 1 8: 200 comprimés pelliculés en flacons (PEHD).

· 575 344-8 ou 34009 575 344 8 6: 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/ luminium).

· 575 345-4 ou 34009 575 345 4 7: 120 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (aluminium/ luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

Liste I.