RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT
ANSM - Mis à jour le : 16/10/2008
LOSADRON 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 50 mg de losartan potassium, correspondant à 45,76 mg de losartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
Excipients:
Chaque comprimé contient 41 mg de lactose monohydrate.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé
Comprimés pelliculés de couleur jaune, ovales et lisses des deux côtés.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de l'hypertension artérielle essentielle lorsqu'elle n'est pas suffisamment contrôlée par l'hydrochlorothiazide ou le losartan administré seul.
4.2. Posologie et mode d'administration
Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d'eau). L'association losartan potassium/hydrochlorothiazide peut être administrée avec ou sans prise de nourriture.
Lorsque cela est possible, le titrage avec les composants individuels (c'est-à-dire le losartan et l'hydrochlorothiazide) est recommandé.
Lorsque cela est approprié sur le plan clinique, le passage direct d'une monothérapie avec du losartan 50 mg ou de l'hydrochlorothiazide 12,5 mg à l'association fixe peut être envisagé chez les patients dont la pression artérielle n'est pas correctement contrôlée.
La dose usuelle de début de traitement et d'entretien est de 1 comprimé une fois par jour chez la plupart des patients. Pour les patients qui ne réagissent pas correctement, la posologie peut être augmentée à 2 comprimés en une seule prise. La dose maximale est de 2 comprimés, une fois par jour. En général, l'effet antihypertenseur est obtenu dans les trois à quatre semaines suivant l'instauration du traitement.
Patients âgés: aucun ajustement de la posologie n'est requis. L'expérience est limitée dans cette population.
Insuffisants rénaux: il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30-50 ml/min). L'association losartan potassium/hydrochlorothiazide est déconseillée chez les patients dialysés. Elle est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min).
Patients avec déplétion du volume intravasculaire: ne pas instaurer un traitement par l'association losartan potassium/hydrochlorothiazide chez des patients présentant une déplétion du volume intravasculaire (par ex. ceux qui sont traités avec diurétiques à fortes doses).
Insuffisants hépatiques: l'association losartan/hydrochlorothiazide est déconseillée chez les insuffisants hépatiques. Elle est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.
Enfants et adolescents (<18 ans): l'utilisation de l'association losartan/hydrochlorothiazide est déconseillée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans en l'absence des données de sécurité et d'efficacité suffisantes.
L'association losartan/hydrochlorothiazide est contre-indiquée dans les cas suivants:
· hypersensibilité au losartan, à l'hydrochlorothiazide, à d'autres dérivés sulfamidés ou à un quelconque des excipients,
· deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)
· au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.6)
· en cas d'anurie,
· en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)
· en cas d'insuffisance hépatique sévère.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Grossesse
Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II ne doivent pas être prescrits au cours de la grossesse. Sauf si la pours uite du traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II est considérée comme indispensable, les patientes programmant une grossesse devraient se voir prescrire un autre traitement anti-hypertenseur ayant un profil de sécurité démontré au cours de la grossesse. Si une grossesse est diagnostiquée, le traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II doit être arrêté immédiatement et, s'il est adapté, un autre traitement doit être débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).
Hypertension réno-vasculaire
Il existe un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale sévères quand des patients avec une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère d'un seul rein fonctionnel, sont traités avec des produits modifiant le système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez de tels patients, il convient de surveiller la fonction rénale avec attention.
Hyperkaliémie
Une hyperkaliémie peut se produire durant le traitement avec des produits qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone Les facteurs de risque de survenue d'une hyperkaliémie comprennent l'insuffisance rénale et/ou l'insuffisance cardiaque et le diabète sucré. La prudence s'impose lors de l'association de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques et de sels de substitution contenant du potassium avec l'association losartan potassium/hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.5).
Il convient de surveiller le taux de potassium et l'équilibre électrolytique durant le traitement de patients exposés au risque d'hyperkaliémie.
Sténose des valves aortique et mitrale, myocardiopathie hypertrophique obstructive
Des précautions particulières s'imposent chez les patients présentant une sténose de la valve aortique ou mitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Hyperaldostéronisme primaire
En général, les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondront pas aux médicaments antihypertenseurs qui agissent en inhibant du système rénine-angiotensine-aldostérone. De ce fait, l'association losartan potassium/hydrochlorothiazide est déconseillée chez ces patients.
Autres conditions avec stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent essentiellement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, patients avec une insuffisance cardiaque congestive sévère ou pathologie rénale sous-jacente y compris une sténose de l'artère rénale), le traitement avec d'autres médicaments qui affectent ce système a été associé à une hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie ou dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë.
Différences ethniques
Apparemment, le losartan potassique semble moins efficace sur la baisse de la pression artérielle chez les sujets de race noire que chez ceux d'autres races, probablement à cause de la prévalence plus élevée ou du faible taux de rénine bas dans la population hypertendue noire.
Autres
Une réduction excessive de la tension artérielle chez les patients avec une cardiopathie ischémique ou une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Chez de tels patients, l'association losartan potassium/hydrochlorothiazide doit être administrée sous surveillance médicale étroite.
Hydrochlorothiazide
Insuffisance rénale ou transplantation rénale
Il est recommandé de contrôler périodiquement les taux sériques de potassium, de créatinine et d'acide urique. Une azotémie liée aux diurétiques thiazides peut apparaître chez insuffisants rénaux.
Il n'y a pas de données en matière d'utilisation de l'association losartan potassium/hydrochlorothiazide chez des patients porteurs d'une greffe de rein.
Insuffisance hépatique
Utiliser l'hydrochlorothiazide avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, parce que l'hydrochlorothiazide est susceptible de provoquer une cholestase intrahépatique et parce que des modifications mineures de l'équilibre hydro-électrolytique, peuvent induire un coma hépatique.
Effets métaboliques et endocriniens
Le traitement par les diurétiques thiazidique risque de perturber la tolérance au glucose. Chez les diabétiques, il est parfois nécessaire d'adapter la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux (voir rubrique 4.5). Un diabète sucré latent peut se révéler lorsque le sujet est traité avec des diurétiques thiazidiques.
Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été associées au traitement par les diurétiques thiazidiques.
Une hyperuricémie ou une crise de goutte peuvent être déclenchées chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques.
Déséquilibre électrolytique
Il convient de contrôler périodiquement le taux sérique des électrolytes et à intervalles appropriés. Les diurétiques thiazidiques, dont fait partie l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydro-électrolytique (incluant hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique).
Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et provoquer une élévation intermittente et légère du calcium sérique en l'absence de troubles connus du métabolisme calcique. Une hypercalcémie prononcée pourrait révéler un hyperparathyroïdisme sous jacent. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant de pratiquer des examens de la fonction parathyroïdienne.
Les diurétiques thiazidiques se sont révélés accroître l'excrétion urinaire du magnésium pouvant conduire à une hypomagnésémie.
Généralités
Des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent se produire chez les patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique mais elles sont plus susceptibles d'apparaître chez des patients avec de tels antécédents.
Une exacerbation ou une apparition d'un lupus érythémateux systémique a été rapportée lors de l'usage de diurétiques thiazidiques.
Test de dopage
L'hydrochlorothiazide pourrait produire un résultat analytique positif dans un test de dopage.
Association losartan/hydrochlorothiazide
Angio-œdème
Il convient de surveiller étroitement les patients avec des antécédents d'angioœdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de la langue) (voir rubrique 4.8).
Insuffisances hépatique et rénale
L'association losartan potassium/hydrochlorothiazide est déconseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise = 30-50 ml/min) (voir rubrique 4.2). Elle est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère (voir rubrique 4.3).
Lithium
L'association lithium et losartan potassium/hydrochlorothiazide est déconseillée (voir section 4.5).
Hypotension
Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut survenir chez des patients présentant une déplétion volumique et/ou sodique liée à un traitement diurétique intense, une restriction en sel, des diarrhées ou des vomissements. De tels troubles doivent être corrigées avant d'administrer l'association losartan potassique/hydrochlorothiazide.
Ce médicament contient du lactose monohydrate. Les patients présentants des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en lactase Lapp ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions potentielles liées à la fois au losartan et à l'hydrochlorothiazide
+ Lithium
Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de la toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. De très rares cas ont aussi été rapportés avec les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II. En outre, la clairance rénale du lithium est réduite par les diurétiques thiazidiques. Par conséquent, le risque de toxicité du lithium peut être augmenté avec le losartan potassique/hydrochlorothiazide. La co-administration du lithium et du losartan potassique/hydrochlorothiazide ne doit se faire que sous surveillance médicale stricte et elle ne doit pas être recommandée. Si cette association s'avère indispensable, il est conseillé de surveiller le taux sérique de lithium durant l'administration concomitante.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Baclofène
Potentialisation possible de l'effet antihypertenseur.
+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Quand des antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des AINS (inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et AINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.
L'usage concomitant des antagonistes de l'angiotensine II et d'AINS peut augmenter le risque d'aggravation de la fonction rénale, pouvant inclure une insuffisance rénale aiguë et une augmentation du taux sérique de potassium, surtout chez des patients ayant une altération préexistante de la fonction rénale. L'association doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la surveillance de la fonction rénale doit être envisagée après l'instauration du traitement concomitant, puis à intervalles réguliers par la suite.
Associations à prendre en compte
+ Amifostine
Potentialisation possible de l'effet antihypertenseur.
+ Autres agents antihypertenseurs
L'effet antihypertenseur du losartan potassique/hydrochlorothiazide peut être accentué lors l'usage concomitant d'autres agents antihypertenseurs.
+ Alcool, barbituriques, stupéfiants ou anti-dépresseurs
Potentialisation possible d'une hypotension orthostatique.
Interactions potentielles liées au losartan
+ Médicaments susceptibles d'augmenter les taux de potassium ou d'induire une hyperkaliémie (par ex: inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion de l'Angiotensine, diurétiques épargneurs de potassium tels que la spironolactone, le triamtérène ou l'amiloride, les suppléments potassiques, les sustituts du sel contenant du potassium, la ciclosporine, le thiméthoprime ou d'autres médicaments comme l'héparine sodique).
Si ces médicaments doivent être prescrits en association avec le losartan potassium/hydrochlorothiazide, il est conseillé de surveiller le taux plasmatique du potassium. Basé sur l'expérience avec d'autres médicaments qui affaiblissent le système rénine-angiotensine, l'usage concomitant avec les médicaments cités ci-dessus peut provoquer une augmentation du taux sérique du potassium (voir rubrique 4.4).
Associations à prendre en compte
+ Cytochrome P450 2C9
Le losartan est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 2C9 en acide carboxylique, un métabolite actif. Dans un essai clinique, le fluconazole (inhibiteur de CYP2C9) a réduit l'exposition au métabolite actif d'environ 50 %. Il a été montré que l'association du losartan et de rifampicine (inducteur des enzymes métaboliques) conduisait à une réduction de 40 % des concentrations plasmatiques du métabolite actif. L'importance clinique de ces effets n'est pas connue. Aucune différence n'a été observée au niveau de l'exposition lors du traitement concomitant avec la fluvastatine (inhibiteur faible de CYP2C9).
Interactions potentielles liées à l'hydrochlorothiazide
+ Médicaments associés à une déplession potassique et une hypokaliémie (par ex. autres diurétiques kaliurétiques, laxatifs, corticostéroïdes, ACTH, amphotéricine, carbenoxolone, pénicilline G sodique, acide salicylique et dérivés)
Si ces médicaments doivent être prescrits avec l'association losartan potassium/ hydrochlorothiazide, il est conseillé de surveiller le taux plasmatique de potassium. Ces médicaments risquent d'accentuer l'effet de l'hydrochlorothiazide sur le potassium sérique (voir rubrique 4.4). De telles associations sont, de ce fait, déconseillées.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Sels de calcium
Les diurétiques thiazidiques risquent d'augmenter le taux sérique de calcium par réduction de son excrétion. Si l'on doit prescrire des compléments calciques, contrôler le taux sérique du calcium et adapter la posologie du calcium en conséquence.
+ Cholestyramine et résines type colestipol
L'absorption de l'hydrochlorothiazide est perturbée en présence de résines échangeuses d'anions.
+ Glycosides digitaliques
L'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les diurétiques thiazidiques favorise la survenue d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques (voir rubrique 4.4).
+ Médicaments affectés par les anomalies du potassium sérique
Le contrôle périodique du potassium sérique et un ECG sont recommandés quand l'association losartan potassium/hydrochlorothiazide est administrée avec des agents qui sont affectés par les anomalies du potassium sérique (par ex. digitaliques, antiarythmiques) et les substances suivantes induisant des torsades de pointes (qui incluent certains antiarythmiques), l'hypokaliémie étant un facteur de prédisposition aux torsades de pointes
· anti-arythmiques de la classe Ia (par ex. quinidine, hydroquinidine, disopyramide)
· anti-arythmiques de classe III (par ex. amiodarone, sotalol, dofélitide, ibutilide)
· certains anti-psychotiques (par ex. thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol)
· d'autres agents par ex. bépridil, cisapride, diphémanil, érythomycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV.
+ Metformine
Utiliser la metformine avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induite par une insuffisance rénale fonctionnelle éventuelle associée à l'hydrochlorothiazide.
+ Anti-diabétiques (voie orale et insuline)
Il peut être nécessaire d'adapter la posologie de l'antidiabétique (voir rubrique 4.4).
+ Bêta-bloquants et diazoxyde
L'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxyde peut être accentué par les diurétiques thiazidiques.
+ Amines pressives (par ex. noradrénaline)
L'effet des amines pressives peut être réduit.
+ Myorelaxants non dépolarisants (par ex. tubocuratine)
L'hydrochlorothiazide peut potentialiser l'effet des myorelaxants non dépolarisants.
+ Médicaments utilisés pour traiter la goutte (par ex. probénécide, sulfinpyrazole, allopurinol).
Il peut s'avérer nécessaire d'adapter la posologie des médicaments uricosuriques car l'hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique d'acide urique. Une augmentation de la posologie du probénécide ou du sulfinpyrazole peut être requise. L'association de diurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
+ Amantadine
Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables induits par l'amantadine.
+ Agents cytotoxiques (par ex. cyclophosphamide, méthotrexate)
Les diurétiques peuvent réduire l'excrétion rénale des agents cytotoxiques et accentuer leurs effets myélosuppresseurs.
L'utilisation des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II est déconseillée pendant le premier trimestre de grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).
La preuve épidémiologique concernant le risque tératogène suivant l'exposition aux IEC pendant le premier trimestre de grossesse n'a pas été concluante, toutefois une faible augmentation du risque ne peut être exclue. Alors qu'il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque avec les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (ARAII), des risques similaires peuvent exister pour cette classe thérapeutique. Sauf si la poursuite du traitement par antagonistes des récepteurs à l'angiotensine-II est considérée comme indispensable, les patientes prévoyant une grossesse devraient se voir prescrire un autre traitement anti-hypertenseur ayant un profil de sécurité démontré au cours de la grossesse. Si une grossesse est diagnostiquée, le traitement par antagonistes des récepteurs à l'angiotensine-II doit être arrêté immédiatement et, s'il est adapté, un autre traitement doit être débuté.
L'exposition au traitement par antagonistes du récepteur de l'angiotensine II pendant les deuxième et troisième trimestres est connue pour induire une fœtotoxicité chez l'homme (fonction rénale diminuée, oligohydramnios, retard de l'ossification crânienne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3).
Si une exposition aux antagonistes du récepteur de l'angiotensine II est intervenue à compter du deuxième trimestre de grossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est recommandée.
Les bébés dont les mères ont pris des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II doivent être étroitement surveillés en raison du risque d'hypotension (voir rubrique 4.3 et 4.4).
Les diurétiques thiazidiques passent la barrière placentaire et sont retrouvés dans le sang du cordon. Ils peuvent provoquer des désordres électrolytiques chez le fœtus ainsi que d'autres réactions comme celles observées chez l'adulte. Des cas de thrombocytopénie chez les nouveau-nés et de jaunisse chez les fœtus ou les nouveau-nés ont été rapportés après traitement des mères par diurétiques thiazidiques.
Il n'y a pas de données sur le passage du losartan dans le lait maternel. Toutefois, le losartan est excrété dans le lait des rates allaitantes. Les diurétiques thiazidiques passent dans le lait maternel et peuvent inhiber la lactation. En raison du risque d'effets indésirables sur le nourrisson, losartan potassium/hydrochlorothiazide est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude des effets du médicament sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut savoir que la prise d'antihypertenseurs peut parfois provoquer des étourdissements, en particulier lors de l'instauration du traitement ou de l'augmentation de la dose.
Les effets indésirables figurant ci-dessous sont classés par classe de systèmes d'organes et selon leur fréquence, conformément à la convention suivante:
Très fréquents: ≥ 1/10
Fréquents: ≥ 1/100, < 1/10
Peu fréquents: ≥ 1/1,000, < 1/100
Rares: ≥ 1/10,000, < 1/1,000
Très rares: < 1/10,000
Non connus: ne peut être estimé d'après les données disponibles.
Dans les essais cliniques avec le sel potassique de losartan et l'hydrochlorothiazide, aucun effet indésirable propre à cette association n'a été observé. Les effets indésirables se limitaient à ceux déjà observés avec le losartan potassium et l'hydrochlorothiazide.
Dans les essais cliniques contrôlés réalisés dans l'hypertension essentielle, les étourdissements étaient le seul évènement indésirable rapporté comme étant lié à la substance; ils se sont manifestés avec une incidence supérieure à celle obtenue avec le placebo chez au moins 1 % des patients traités avec le losartan et l'hydrochlorothiazide.
En plus de ces effets, d'autres effets indésirables ont été rapportées après mise sur le marché des produits, comme suit:
Affections des systèmes sanguin et lymphatique
Peu fréquentes: anémie, purpura de Henoch-Schönlein, ecchymoses, hémolyse
Affections du système immunitaire
Rares: réactions anaphylactiques, angio-œdèmes
Affections vasculaires
Peu fréquentes: vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquentes: toux
Affections gastro-intestinales
Fréquentes: diarrhées
Affections hépato-biliaires
Rares: hépatites
Affections cutanées et des tissus sous-cutanés
Peu fréquentes: urticaire
Tests biologiques
Rares: hyperkaliémie, élévation ALAT
Les effets indésirables supplémentaires qui ont été observés avec l'un des composants pris individuellement et qui pourraient se manifester lors de l'usage de l'association losartan potassium/hydrochlorothiazide figurent ci-dessous:
Losartan
Affections des systèmes sanguin et lymphatique
Peu fréquentes: anémie, purpura de Henoch-Schönlein, ecchymoses, hémolyse
Affections du système immunitaire
Rares: réactions anaphylactiques, angio-œdèmes, urticaire
Affections du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquentes: anorexie, goutte
Affections psychiatriques
Fréquentes: insomnie
Peu fréquents: anxiété, troubles anxieux, troubles paniques, confusion, dépression, rêves anormaux, troubles du sommeil, somnolence, altération de la mémoire
Affections du système nerveux
Fréquentes: maux de tête, vertiges
Peu fréquentes: nervosité, paresthésies, neuropathie périphérique, tremblements, migraine, syncope
Affections oculaires
Peu fréquentes: vision floue, brûlures oculaires, conjonctivite, réduction de l'acuité visuelle
Affections de l'oreille et labyrinthiques
Peu fréquentes: vertiges, acouphènes
Affections cardiaques
Peu fréquentes: hypotension, hypotension orthostatique, douleurs sternales, angine de poitrine, bloc auriculo-ventriculaire de grade II, événement cérébro-vasculaire, infarctus du myocarde, palpitations, arythmies (fibrillations auriculaires, bradycardie sinusale, tachycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire)
Affections vasculaires
Peu fréquentes: vascularite
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquentes: toux, infection des voies respiratoires supérieures, congestion nasale, sinusite, troubles des sinus
Peu fréquentes: inconfort pharyngé, pharyngite, laryngite, dyspnée, bronchite, épistaxis, rhinite, congestion respiratoire
Affections gastro-intestinales
Fréquentes: douleurs abdominales, nausées, diarrhées, dyspepsie
Peu fréquentes: constipation, douleurs dentaires, bouche sèche, flatulences, gastrite, vomissements
Affections hépato-biliaires
Inconnues: troubles du fonctionnement hépatique
Affections cutanées et des tissus sous-cutanés
Peu fréquentes: alopécie, dermatose, sécheresse de la peau, érythème, bouffées vasomotrices, photosensibilité, prurit, éruptions, urticaire, sueur
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquentes: crampes musculaires, douleurs dorsales, des jambes, myalgies
Peu fréquentes: douleurs des bras, gonflement des articulations, douleurs musculo-squelettiques, douleurs des épaules, raideur, arthralgies, arthrite, coxalgie, fibromyalgies, faiblesse musculaire
Affections rénales et urinaires
Peu fréquentes: nocturie, fréquence urinaire, infection urinaire
Affections du système génital et des seins
Peu fréquentes: baisse de la libido, impuissance
Troubles généraux et conditions d'administration
Fréquents: asthénie, fatigue, douleurs de la poitrine
Peu fréquents: Œdème de la face, fièvre
Tests biologiques
Fréquents: hyperkaliémie, réduction modérée de l'hématocrite et de l'hémoglobine
Peu fréquents: légère augmentation des taux sériques de l'urée et de la créatinine
Très rares: augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine
Hydrochlorothiazide
Affections des systèmes sanguin et lymphatique
Peu fréquentes: agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, leucopénie, purpura, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Rares: réaction anaphylactique
Affections du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquentes: anorexie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypokaliémie, hyponatrémie
Affections psychiatriques
Peu fréquentes: insomnie
Affections du système nerveux
Fréquentes: céphalalgies
Affections oculaires
Peu fréquentes: vision trouble transitoire, xanthopsie
Affections vasculaires
Peu fréquentes: angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquentes: détresse respiratoire, pneumonie et œdème pulmonaire
Affections gastro-intestinaux
Peu fréquentes: sialoadénite, spasmes, irritation gastrique, nausées, vomissements, diarrhées, constipation
Affections hépato-biliaires
Peu fréquentes: ictère (choléstase intrahépatique), pancréatite
Affections cutanées et des tissus sous-cutanés
Peu fréquentes: photosensibilité, urticaire, nécrolyse épidermique toxique
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Peu fréquentes: crampes musculaires
Affections rénales et urinaires
Peu fréquentes: glycosurie, néphrite interstitielle, dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale
Troubles généraux et conditions d'administration
Peu fréquents: fièvre, vertiges.
Symptômes d'intoxication:
Il n'existe pas de données concernant le surdosage chez l'homme. Les symptômes les plus probables en cas de surdosage de losartan sont hypotension et, tachycardie, bradycardie éventuelle, asthénie, vertiges, maux de tête, dérèglement ort hostatique (voir rubrique 4.8).
Le surdosage avec l'hydrochlorothiazide est associé à une déplétion en électrolyte (hypokaliémie, hypochlorémie) et une déshydratation, conséquence d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus fréquents de surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut être à l'origine de spasmes musculaires et/ou aggraver les arythmies cardiaques lors d'une administration concomitante de digitaliques et d'antiarythmiques.
Traitement des intoxications:
Les mesures dépendent du délai par rapport à l'ingestion du médicament et de la sévérité des symptômes. Les mesures suggérées comprennent le déclenchement des vomissements et/ou le lavage gastrique. La stabilisation des constantes vasculaires sont prioritaires. Après une prise orale, l'administration d'une dose suffisante de charbon actif est indiquée. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position allongée, avec des solutés salés et de remplissage administrés rapidement. Par la suite, en plus du contrôle des paramètres vitaux, une surveillance étroite de l'équilibre hydro-électrolytique, de l'équilibre acido-basique ainsi que des produits urinaires doit être réalisée et les déséquilibres corrigés si nécessaire.
Ni le losartan potassique ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.
L'importance de l'élimination de l'hydrochlorothiazide par hémodialyse n'a pas été établie.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique: antagoniste de l'angiotensine II et diurétique
Code ATC: C09DA01
Association losartan et hydrochlorothiazide
L'association losartan potassium/hydrochlorothiazide a un effet additif sur la réduction de la pression artérielle, réduisant la pression artérielle à un niveau supérieur à celui de chacun des constituants pris séparément. Cet effet est considéré comme étant le résultat des actions complémentaires des deux constituants. En outre, du fait de son effet diurétique, l'hydrochlorothiazide augmente l'activité rénine plasmatique, augmente la sécrétion d'aldostérone, réduit le potassium sérique et augmente les taux d'angiotensine II. L'administration de losartan bloque tous les effets physiologiquement importants de l'angiotensine II et par l'inhibition de l'aldostérone, pourrait participer à réduire la perte de potassium associée au diurétique.
Le Losartan a été décrit comme ayant un effet uricosurique léger et transitoire. L'hydrochlorothiazide a été décrit comme causant de légères augmentations de l'acide urique; l'association de losartan et d'hydrochlorothiazide a tendance à atténuer l'hyperuricémie provoquée par les diurétiques.
L'effet anti-hypertenseur du losartan potassique/hydrochlorothiazide dure 24 heures.
Losartan
Le losartan est un antagoniste de synthèse spécifique du récepteur de l'angiotensine II (type AT1) actif par voie orale. L'angiotensine II, puissant vasoconstricteur, est la principale hormone active du système rénine-angiotensine et elle a un rôle déterminant dans de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se lie aux récepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus (par ex. muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur) et entraîne plusieurs effets biologiques importants, dont la vasoconstriction et la sécrétion d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Le losartan bloque sélectivement le récepteur AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif (E -3174) inhibent tous les effets physiologiquement importants de l'angiotensine II, indépendamment de l'origine et de la voie de sa synthèse.
Le losartan ne possède pas d'action agoniste et ne bloque pas d'autres récepteurs hormonaux ou d'autres canaux ioniques importants dans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion de l'angiotensine (kininase II), l'enzyme qui dégrade la bradykinine. En conséquence, il n'y a pas d'augmentation des effets indésirables médiés par la bradykinine.
Au cours de l'administration du losartan, la suppression de l'effet rétroactif négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine est responsable d'une augmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP).
Cette augmentation de l'ARP entraine une augmentation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l'action anti-hypertensive et la suppression de la concentration plasmatique d'aldostérone sont maintenues, indiquant un blocage efficace du récepteur de l'angiotensine II. Après l'arrêt du losartan, l'ARP et les valeurs d'angiotensine II retournent aux valeurs normales en trois jours.
Le losartan potassique mais aussi son principal métabolite actif ont une affinité plus grande pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2. En pondération, le métabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan.
Etudes sur l'hypertension
Lors d'études cliniques contrôlées, l'administration du losartan une fois par jour à des patients présentant une hypertension artérielle essentielle légère à modérée a induit des réductions statistiquement significatives des pressions artérielles systolique et diastolique. La mesure de la pression artérielle 24 heures après la dernière prise comparativement à 5 à 6 heures après la dernière prise a mis en évidence une réduction de la pression artérielle sur 24 heures. Le rythme naturel diurne a été maintenu. La réduction de la pression artérielle à la fin de l'intervalle de dosage représentait approximativement 70 à 80 % de l'effet observé dans les 5 à 6 heures après la dernière prise. L'arrêt du losartan chez les patients hypertendus n'a pas entraîné d'augmentation importante de la pression artérielle (rebond). Malgré la diminution significative de la pression artérielle, le losartan potassique n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le rythme cardiaque.
L'efficacité antihypertensive du losartan est identique chez les hommes et les femmes, les jeunes (<65 ans) et les patients hypertendus âgés.
Etude LIFE
L'étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) est une étude randomisée, en triple-aveugle, contrôlée, chez 9 193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans, ayant une hypertrophie ventriculaire gauche vérifiée à l'ECG. Les patients étaient randomisés pour recevoir, en une prise quotidienne, le losartan 50 mg ou l'aténolol 50 mg. Si l'objectif de pression artérielle (< 140/90 mmHg) n'était pas atteint, de l'hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier puis, si besoin, la dose de losartan ou d'aténolol était alors augmentée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d'autres antihypertenseurs à l'exclusion d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion, d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou d'un bêtabloquant ont été ajoutés au traitement pour atteindre l'objectif de pression artérielle. La durée moyenne de suivi a été de 4,8 ans.
Le critère principal d'évaluation était un critère combiné comprenant la morbidité et la mortalité cardiovasculaires constituées par la réduction de l'incidence des décès cardiovasculaires, des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde. La pression artérielle a été diminuée de façon significative à des niveaux similaires dans les deux groupes de traitement. Le traitement par losartan a entraîné une diminution du risque de 13,0 % (p = 0,021, intervalle de confiance 95 %: 0,77 - 0,98) par rapport à l'aténolol pour les patients atteignant le critère principal combiné. Cette diminution est due essentiellement à une réduction du risque d'accidents vasculaires cérébraux. Le traitement par losartan a entraîné une diminution du risque d'accidents vasculaires cérébraux de 25% par rapport à l'athénolol (p = 0,001, intervalle de confiance 95 %: 0,63 - 0,89). Les taux de morts par accident cardiovasculaires et par infarctus du myocarde ne présentaient pas de différence significative entre les groupes de traitements.
Origine ethnique:
Dans l'étude LIFE, les patients de couleur noire traités avec le losartan potassique ont eu un risque plus élevé de développer le critère principal d'évaluation, c'est-à-dire un événement cardiovasculaire (par ex.: infarctus du myocarde, décès d'origine cardiovasculaire) que ceux de couleur noire traités par aténolol. Sur la base de l'étude LIFE, les bénéfices du losartan sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires comparés à ceux de l'aténolol ne s'appliquent donc pas aux patients de couleur noire hypertendus et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'effet anti-hypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas totalement connu. Les diurétiques thiazidiques modifient les mécanismes tubulaires rénaux de réabsorption électrolytique, avec une action directe sur l'excrétion du sodium et des chlorures dans des proportions équivalentes.
L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l'activité rénine plasmatique, augmente la sécrétion d'aldostérone, avec des augmentations conséquentes de potassium urinaire et une perte de bicarbonate, et des diminutions de potassium sérique. La liaison rénine-aldostérone est régulée par l'angiotensine II et de ce fait la co-administration d'un antagoniste du récepteur d'angiotensine II tend à s'opposer à la perte de potassium associée aux diurétiques thiazidiques.
Le début de la diurèse survient en 1 à 2 heures. L'effet diurétique persiste pendant 10 à 12 heures selon la posologie, l'effet antihypertenseur persiste pendant 24 heures.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Losartan
Absorption
Après administration orale, le losartan potassique est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage, entraînant la formation d'un métabolite acide carboxylique actif et d'autres métabolites inactifs. Les concentrations plasmatiques maximales de losartan potassique et de son métabolite actif sont atteintes respectivement en 1 heure et en 3 à 4 heures,
La biodisponibilité systémique du losartan potassique est d'environ 33 %.
Distribution
Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres.
Biotransformation
Environ 14 % du losartan potassique administré par voie intraveineuse ou orale est transformé en son métabolite actif. Après administration orale et intraveineuse de losartan potassique marqué au C14, la radioactivité retrouvée dans le plasma est principalement due au losartan potassique et à son métabolite actif. Chez environ 1 % des individus étudiés, la transformation du losartan potassique en son métabolite actif était très faible.
Elimination
Les clairances plasmatiques du losartan potassique et de son métabolite actif avoisinent 600 ml/min et 50 ml/min, respectivement. Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan potassique et de son métabolite actif diminuent de façon polyexponentielle, avec des demi-vies terminales d'environ 2 heures et 6-9 heures, respectivement. Les clairances plasmatiques du losartan potassique et de son métabolite actif avoisinent 74 ml/min et 26 ml/min, respectivement. En cas d'administration orale du losartan potassique, environ 4 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et environ 6 % sont excrétés dans les urines sous la forme du métabolite actif. La voie biliaire et la voie urinaire contribuent à l'excrétion du losartan potassique et de ses métabolites. Chez l'homme, après une dose orale de losartan potassique marqué au C14, environ 35 % de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et 58 % dans les selles.
Après une administration intraveineuse de losartan marqué au C14, on retrouve environ 43% de la radioactivité dans les urines et 50% dans les selles.
Linéarité
Les profiles pharmacocinétiques du losartan et de son métabolite actif sont linéaires avec le losartan par voie orale, jusqu'à une dose de 200 mg.
Avec une seule prise quotidienne, ni le losartan ni ses métabolites actifs ne s'accumulent de façon significative dans le plasma.
Populations particulières
Chez les patients âgés hypertendus, les concentrations plasmatiques du losartan potassique et de son métabolite actif ne diffèrent pas particulièrement de celles retrouvées chez les jeunes patients hypertendus.
Chez les femmes hypertendues, les taux plasmatiques de losartan potassique étaient jusqu'à deux fois plus élevés que les hommes hypertendus, alors que les taux plasmatiques du métabolite actif ne différaient pas entre les hommes et les femmes.
Après administration orale chez des patients présentant une cirrhose hépatique d'origine alcoolique légère à modérée, les taux plasmatiques de losartan potassique et de son métabolite actif étaient respectivement 5 et 1,7 fois supérieurs à ceux chez les hommes jeunes volontaires (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Les concentrations plasmatiques du losartan potassique ne sont pas modifiées chez les patients avec une clairance de la créatinine au-dessus de 10ml/min. Comparativement à des patients ayant une fonction rénale normale, l'ASC pour le losartan potassique est approximativement deux fois plus grande chez les patients hémodialysés.
Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ne sont pas altérées chez les patients ayant une insuffisance rénale ou chez les patients hémodialysés.
Ni le losartan potassique ni le métabolite actif ne peuvent être épurés par hémodialyse.
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide traverse le placenta mais pas la barrière hémato-méningée et est excrété dans le lait maternel.
Absorption
Après administration orale, l'hydrochlorothiazide est absorbé à partir du tractus gastro-intestinal à environ 80%. La biodisponibilité systémique est d'environ 70%. Les concentrations plasmatiques maximales sont généralement mesurées après 2 à 5 heures.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques de l'hydrochlorothiazide est de 64%. Le volume relatif de distribution est de 0,5 à 1,1 l/kg.
Biotransformation
Chez les volontaires sains, l'hydrochlorothiazide est excrété par le rein sous forme inchangée pour plus de 95%.
Elimination
La demi-vie d'élimination est d'environ 6-8 heures dans le cadre d'une fonction rénale normale. Elle est augmentée dans le cas d'une insuffisance rénale et est de l'ordre de 20 heures en cas d'insuffisance rénale terminale.
Biodisponibilité
L'administration concomitante d'hydrochlorothiazide et de losartan ne semble pas affecter la pharmacocinétique de l'une ou l'autre des substances chez les sujets sains.
Les paramètres pharmacocinétiques AUCinf et Cmax pour le losartan et son métabolite actif E-3174 et AUCinf, Cmax et l'excrétion urinaire0-24 pour l'hydrochlorothiazide ont été montrés bioéquivalents qu'ils soient administrés séparément ou en combinaison fixe.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les données pré-cliniques ne révèlent pas de risque particulier pour l'homme, fondé sur les études conventionnelles de pharmacologie générale, de potentiel de génotoxicité et de carcinogénicité.
Le potentiel toxique de l'association losartan/hydrochlorothiazide administrée par voie orale a été évalué dans des études de toxicité chronique sur des durées allant jusqu'à six mois chez les rats et les chiens et des modifications observées dans ces études avec l'association étaient essentiellement liées au losartan. L'administration de l'association losartan/hydrochlorothiazide a entraîné une diminution des paramètres des globules rouges sanguins (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite), une augmentation de l'azote uréique sérique, une diminution du poids du cœur (sans corrélation histologique) et des modifications gastro-intestinales (lésions muqueuses de la membrane, ulcères, érosions, hémorragies). Aucune tératogénicité n'a été mise en évidence chez les rats ou les lapins traités par l'association losartan/hydrochlorothiazide. Une toxicité fœtale chez le rat, mise en évidence par une légère augmentation des côtes surnuméraires dans la génération F1, a été observée quand les femelles avaient été traitées avant et pendant la gestation. Comme observé dans les études menées avec le losartan seul, des effets indésirables fœtaux et néonataux, comprenant une toxicité rénale et la mort fœtale, sont survenus quand les rates gestantes avaient été traitées par l'association losartan/hydrochlorothiazide en phase tardive de gestation et/ou pendant la lactation.
Noyau: Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, stéarate de magnésium.
Pelliculage: Hydroxypropylcellulose, hypromellose, dioxyde de titane (E171), laque aluminique de jaune de quinoléïne (E104), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).
Sans objet.
Flacons (PEHD): 2 ans
Plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium): 18 mois
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîtes de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
Présentation hospitalière de 280 (10 x 28) comprimés
Flacons (PEHD) de 30, 50, 100 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Alfred E. Tiefenbacher GmbH and Co KG
Van-der-Smissen-Strasse 1
22767 Hamburg ALLEMAGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 387 870-8 ou 34009 387 870 8 5: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 387 871-4 ou 34009 387 871 4 6: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 387 872-0 ou 34009 387 872 0 7: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 387 873-7 ou 34009 387 873 7 5: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 387 874-3 ou 34009 387 874 3 6: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 387 876-6 ou 34009 387 876 6 5: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 387 877-2 ou 34009 387 877 2 6: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 387 878-9 ou 34009 387 878 9 4: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 387 879-5 ou 34009 387 879 5 5: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
· 387 880-3 ou 34009 387 880 3 7: Flacon (PEHD) de 30 comprimés.
· 387 882-6 ou 34009 387 882 6 6: Flacon (PEHD) de 50 comprimés.
· 387 883-2 ou 34009 387 883 2 7: Flacon (PEHD) de 100 comprimés.
· 573 474-1 ou 34009 573 474 1 3: 280 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.